NEFROLOGIA. Vol. XVI. Número 1. 1996 Estudio de la asociación verapamilo y captopril en la HTA moderada-severa. Valoración mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial J. Mora-Maciá, J. Ocón, J. Garrido*, J. Velasco* y P. Barceló Unidad de HTA. Servicio de Nefrología. Fundación Puigvert. Barcelona. *Departamento Médico. Laboratorios Knoll. Madrid. RESUMEN Introducción: Se valora mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) durante 24 horas la combinación verapamilo + captopril (V+C) en la HTA moderada-severa y se verifica si esta técnica puede mejorar las decisiones clínicas. Métodos: En 21 hipertensos que no respondieron previamente a monoterapia se realizó un ensayo lineal de determinación de rango de dosis con tres escalones consecutivos: V + C 240 + 50 mg (período A), V + C 360 + 50 mg (período B) y V + C 360 + 100 mg (período C). Se determinó sin medicación (período 0) y a las 4 semanas de cada escalón terapéutico la presión arterial casual (PAC) y la MAPA. Se incrementó la dosis si la PAC diastólica era igual o superior a 90 mmHg y se mantuvo la combinación previa si era inferior a 90 mmHg. Resultados: Al final del período A según la PAC estaba controlado un paciente y según la MAPA (media de la presión arterial diastólica diurna) 7 pacientes (p < 0,05); al final del período B, 3 y 11 sujetos, respectivamente (p < 0,05), y al final del período C,5 y 8 (NS). La PAC al final de los períodos 0 (sin medicación) y A, B y C fue: 172 ± 16/120 ± 11 mmHg, 149 ± 19/102 ± 9 mmHg, 144 ± 24/98 ± 11 mmHg y 142 ± 23/97 ± 9 mmHg (p < 0,01). Según la MAPA, la presión arterial diurna (intervalo entre las 8 y 22 horas) al final de cada período fue: 159 ± 19/107 ± 11 mmHg, 141 ± 23/94 ± 11 mmHg, 140 ± 21/89 ± 11 mmHg y 139 ± 20/89 ± 11 mmHg (p < 0,01); y la media nocturna (intervalo entre las 23 y 7 horas) fue: 142 ± 21/97 ± 14 mmHg, 127 ± 21/88 ± 12 mmHg, 130 ± 21/84 ± 14 mmHg y 130 ± 18/85 ± 12 mmHg (p < 0,01). Conclusiones: La disminución más importante de presión arterial en la HTA moderada-severa entre los diferentes períodos se observa con la combinación inicial V + C 240 + 50 mg. La MAPA, no obstante, nos permite discriminar un mejor control con la dosis 360 + 50 mg. Palabras clave: Verapamilo. Captopril. Hipertensión moderada-severa. Recibido: 11-VIII-1995. En versión definitiva: 17-X-1995. Aceptado: 17-X-1995. Correspondencia: Dr. J. Mora Maciá. Servicio de Nefrología. Fundación Puigvert. Cartagena, 340-350. 08025 Barcelona. 61 J. MORA-MACIA y cols. VERAPAMIL PLUS CAPTOPRIL IN MODERATE-SEVERE HYPERTENSIVE PATIENTS SUMMARY Objetive: We evaluated with 24 hour ambulatory blood pressure monitoring (ABMP) throughout 24 hours the combination of long acting verapamil once a day plus captopril twice a day (V+C) in moderately-severely hypertensive patients. We also compared choice of dosage between office blood pressure (OBP) and ABMP using this combination therapy. Design and methods: In 21 hypertensive patients who did not respond previously to monotherapy ­aged 37-67 y.o., 13 males and 8 females­ we meassured OBP and 24-hour-ABPM after a washout period (PO) and at 4 (PA), 8 (PB) and 12 weeks (PC) with a combination of V+C. The dossage was: V + C, 240 + 50 mg during PA, if diastolic OBP was > 89 mmHg it was increased to 360 + 50 mg at PB, and to V + C 360 + 100 mg at PC. Results: OBP at PO in mmHg were: 172 ± 16/120 ± 11; at PA 149 ± 19/102 ± 9 ; at PB 144 ± 2 4 / 9 8 ± 1 1 , and at PC 142 ± 2 3 / 9 7 ± 9 , (p < 0.01, ANOVA). Diurnal ABP in mmHg at PO were: 159 ± 19/107 ± 11 at PA 141 ± 23/94 ± 11, at PB 140 ± 21/89 ± 11, and at PC 139 ± 20/89 ± 11, (p < 0.01, ANOVA). The number of patients controlled according to OBP and ABP were at PA: 1/7, at PB: 3/11, and PC: 5/8. Chi square test was significant only when comparing OBP and ABP at PA and PB (p < 0.05). Conclusion: We observed the most important decrease in blood pressure between periods with the initial dosage of the combination V + C (240 + 50 mg) at P A . However, ABPM showed the best efficacy of V + C at PB (360 + 50 mg). Increasing dosage did not achieved better control of blood pressure. On the contrary according to the office blood pressure we increased dossage in every period. Thus there is a difference between office blood pressure and diurnal blood pressure monitoring which makes selection of patients and decision of final results different with each method used. Key words: Verapamil. Captopril. Moderate-severe hypertension. INTRODUCCION La combinación de fármacos en el tratamiento de la HTA tiene como objetivo controlar a los hipertensos que con monoterapia no consiguen unas cifras ad ecuadas de presión arterial. Se basa en el efecto aditivo y/o sinérgico de los fármacos que la componen, esp ecialmente evidente cuando actúan por mecanismos diferentes 1. Además, las asociaciones reducen la hipertrofia ventricular izquierda de forma más evidente que fármacos en monoterapia 2. Se encuentra justificada especialmente la combinación de fármacos en la HTA moderada y/o severa, en donde se observa una gran dificultad para normalizar la presión arterial con un solo fármaco. De las posibles y racionales asoci aciones terapéuticas, la formada por un inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA) y un ca lcioantagonista tiene un atractivo soporte teórico y ha 62 demostrado un efecto aditivo 3-8. Concretamente, con verapamilo e inhibidores de la ECA se ha apreciado un efecto sinérgico en hipertensos 9, 10. Por otra parte, la MAPA (monitorización ambulatoria de la presión arterial) es una técnica de reciente introducción en el manejo clínico del paciente hipertenso 11, especialmente cuando no coinciden las pr esiones arteriales clínicas (tomadas en la consulta) con las presiones que tiene el paciente en su domicilio o entorno habitual. Esta circunstancia tiene particula r mente su trascendencia en la HTA de bata blanca 12, en la definición de hipertensión en la población infantil 13, 14, en las hipertensiones severas tratadas farmacológicamente y no controladas 15 y en los ensayos clínicos de fármacos antihipertensivos 16. El objetivo del presente trabajo es valorar mediante la MAPA la combinación verapamilo + captopril en la HTA esencial moderada-severa y verificar si esta VERAPAMILO Y CAPTOPRIL EN HTA ESENCIAL manas de tratamiento (período A) se realizó una s e gunda MAPA y se midió la PAC. Si la presión arterial diastólica casual era igual o inferior a 90 mmHg, los pacientes siguieron la misma dosis; en caso contrario s e incrementó la dosis de verapamilo a 360 mg y captopril a 50 mg (día). El tratamiento se continuó MATERIAL Y METODOS cuatro semanas (período B). Al final de este período se volvió a realizar una tercera MAPA y PAC. Si la En este estudio entraron 24 pacientes afectos de presión arterial diastólica casual era igual o inferior a HTA moderada o severa (presión arterial diastólica 90 mmHg se continuó la pauta anterior, y si era s u superior a 104 mmHg) que previamente no habían perior a 90 mmHg se incrementó la dosis a verap a respondido al tratamiento con monoterapia. Los pa- milo 360 mg y captopril 100 mg. Al final de este últic i e n t e s fueron diagnosticados de HTA esencial al mo período (período C) se practicó una nueva MAPA descartarse según protocolo de nuestro centro cua l - y PAC. En la figura 1 se esquematiza el protocolo. quier forma de HTA secundaria (se determinó la función renal, iones en sangre y orina, ácido vanililmandélico y metanefrinas en orina de veinticuatro horas, actividad renina y aldosterona plasmáticas, ecografía renal y angiografía digital intravenosa ante la sosp e cha de patología vasculorrenal). Los pacientes fueron catalogados de hipertensos moderados o severos por presentar en el momento del diagnóstico una presión arterial diastólica igual o superior a 105 mmHg. La medición fue realizada según normas internacionales 17 sin medicación antihipertensiva, en tres o más ocasiones como mínimo en dos visitas diferentes. Se realizó un ensayo clínico de tipo lineal de determinac i ó n del rango de dosis con tres escalones consecutivos: 1) verapamilo 240 mg + captopril 50 2 4 4 4 m g ; 2) verapamilo 360 mg + captopril 50 mg, y 3) Semanas Semanas Semanas Semanas verapamilo 360 mg + captopril 100 mg. Los criterios de inclusión fueron: 1) HTA esencial Fig. 1.­Esquema del protocolo. PAD: presión arterial diastólica.V: moderada-severa; 2) tener más de 18 años, y 3) no verapamilo. C: captopril. MAPA: monitorización ambulatoria de haber respondido previamente con monoterapia. Los la presión arterial. PAC: presión arterial casual. criterios de exclusión fueron: 1) HTA secundaria; 2) insuficiencia cardíaca actual; 3) tratamiento antih i pertensivo concomitante; 4) enfermedad del nódulo Presión arterial casual (PAC) sinusal; 5) afectación renal o hepática, y 5) mujeres embarazadas o con posibilidad de embarazo durante S e consideró a la presión arterial medida en la el desarrollo del estudio. El protocolo fue aprobado c o n s u l t a del médico y se efectuó el mismo día en por el Comité de Ensayos de nuestro centro y los p a- que se colocó el aparato automático. La presión artecientes dieron su consentimiento en participar en él. rial se midió después de quince minutos de reposo en una habitación tranquila y silenciosa en posición de sentado. Se realizaron tres determinaciones como Protocolo m í n i m o y se consideró a la PAC a la media de las tres lecturas. Para la medición se utilizó un aparato Después de un período de washout (limpieza) de automático (Dinamap) validado y previamente cal idos semanas sin tratamiento antihipertensivo (perío- brado. do 0) se realizó una MAPA y se midió la presión arterial casual (PAC), como se describe más adelante. Si la presión arterial diastólica casual era superior a 104 MAPA mmHg y no existía ningún criterio de exclusión, se inició el tratamiento con una combinación de ver a Para la monitorización ambulatoria de la presión a rpamilo 240 mg en una sola toma al día (por la maña- terial (MAPA) se empleó un aparato automático port ána) y captopril 50 mg en dos tomas al día (mañana y til no invasivo de técnica de lectura auscultatoria, el noche, fuera de las comidas). Después de cuatro se- Novacor modelo DIASYS 200R. El aparato fue valida63 técnica de registro de la presión arterial puede mejorar las decisiones clínicas que se toman mediante la p r e s i ó n arterial casual (en la consulta) en el trat a miento combinado de la HTA moderada-severa. J. MORA-MACIA y cols. do previamente según los criterios de la AAMI 18. El monitor se programó para que realizase un registro de presión arterial cada 30 minutos durante las veinticu atro horas. Se alentó a los pacientes para que durante la monitorización realizasen su vida cotidiana habitual, a excepción de aquellas actividades físicas que pudieran interferir con la correcta toma de la presión art erial. Las características de este modelo del aparato y su validación ya han sido descritas anteriormente 18. El registro de las veinticuatro horas se subdividió arbitr ariamente en los subperíodos diurno, el formado entre las 8 y las 22 horas, y el nocturno, formado por el i ntervalo horario entre las 23 y las 7 horas Análisis estadístico Para todas las variables cuantitativas se realizó un ajuste a una distribución de Gauss (test de KolmogorovSmirnov). Se realizó un análisis de la varianza de una vía para variables repetidas (estudio longitudinal de los parámetros de la MAPA y de la PAC en los diferentes p e r í o d o s ) . Se empleó el test del chi-cuadrado para comparar el grado de control de los pacientes según se tomase en consideración la PAC o la MAPA. RESULTADOS De los 24 pacientes, 3 no fueron evaluables, dado que 2 fueron excluidos por presentar cefaleas con el tratamiento y otro abandonó por propia iniciativa el estudio. De los 21 pacientes que completaron el e studio, la edad (media ± desviación típica) fue de 53 ± 10 años (límites entre 37 y 67 años), 13 eran var ones y 8 mujeres. Los fármacos que mayoritariamente habían tomado previamente estos pacientes y que no respondieron a monoterapia fueron el enalapril (10 Tabla I. Número de pacientes controlados (PA dia stólica < 90 mmHg) Período A Según la PA casual * Según la media diurna de la MAPA Verapamilo 240 + captopril 50 Verapamilo 360 + captopril 50 Verapamilo 360 + captopril 100 *p < 0,05 (chi-cuadrado). PA: presión arterial. MAPA: monitorización ambulatoria de PA Período B 3 * 11 1 20 0 Período C 5 8 1 3 17 1 7 21 0 0 sujetos), la hidroclorotiazida (10 sujetos) y el atenolol (4 sujetos). De estos 21 pacientes, al final del p eríodo A estaban controlados según la PAC (presión arterial diastólica casual inferior a 90 mmHg) un p aciente, y según la MAPA (media de la presión arterial diastólica del período diurno inferior a 90 mmHg) 7 pacientes (p < 0,05, chi-cuadrado). Al final del perí odo B, 3 y 11 pacientes, respectivamente (p < 0,05); y al final del período C, 5 y 8, respectivamente (NS). (Ver tabla I. La PAC (sistólica y diastólica) al final del período de limpieza (período 0) y al final de los períodos A, B y C fue respectivamente: 172 ± 16/120 + 11 mmHg, 149 + 19/102 + 9 mmHg, 144 + 24/98 + 11 mmHg y 142 ± 23/97 ± 9 mmHg (p < 0,01, ANOVA). La media diurna de la presión arterial según la MAPA (sist ólica y diastólica) al final de los mismos períodos fue d e : 159 ± 1 9 / 1 0 7 ± 1 1 mmHg, 141 ± 2 3 / 9 4 ± 1 1 mmHg, 140 ± 21/89 ± 11 mmHg y 139 ± 20/89 ± 11 mmHg (p < 0,01, ANOVA). Estos resultados así, como los correspondientes a la media nocturna y a la de 24 horas de la MAPA, se recogen en la tabla II. Tabla II. PA y FC casuales y MAPA al final de los períodos 0 (sin medicación) y A, B y C (verapamílo + captopril) Período 0 PAS casual PAD casual FC casual PAS 24 h PAD 24 h FC 24 h PAS diurna PAD diurna FC diurna PAS nocturna PAD nocturna FC nocturna 172 ± 16 120 ± 11 82 ± 13 153 ± 19 103 ± 12 78 ± 10 159 ± 19 107 ± 11 83 ± 11 142 ± 21 97 ± 14 70 ± 10 Período A 149 ± 19 102 ± 9 77 ± 11 136 ± 21 91 ± 11 73 ± 10 141 ± 23 94 ± 11 78 ± 12 127 ± 21 88 ± 12 65 ± 10 Período B 144 ± 24 98 ± 11 76 ± 11 136 ± 21 88 ± 12 71 ± 9 140 ± 21 89 ± 11 76 ± 11 130 ± 21 84 ± 14 64 ± 10 Período C 142 ± 23 97 ± 9 75 ± 11 136 ± 19 88 ± 11 70 ± 9 139 ± 20 89 ± 11 74 ± 10 130 ± 18 85 ± 12 64 ± 10 ANOVA p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 n = 21 PA: presión arterial, FC: frecuencia cardíaca; PAS: PA sistólica y PAD: PA diastólica. MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial. Diurno: media del período diurno (8-22 horas), y nocturno del período nocturno (23-7 horas). 64 VERAPAMILO Y CAPTOPRIL EN HTA ESENCIAL En la figura 2 se aprecia la PAC y la media diurna y n o c t u r n a en los diferentes períodos del estudio. Obsérvese cómo la presión arterial diurna es significativamente inferior a la casual en todos los períodos y aquélla, a su vez, a la presión arterial nocturna. En las figuras 3 y 4 se representan para la presión arterial sistólica y diastólica, respectivamente, los cambios horarios (ritmo nictemeral) al final de cada período de estudio según la MAPA practicada. Destaca que la disminución más importante tanto para la presión arterial sistólica como para la diastólica entre los dif erentes períodos se observa después del primer mes de tratamiento con la combinación inicial establecida ( v e r a p a m i l o 240 mg + captopril 50 mg). También puede observarse que se respeta el ritmo nictemeral (descenso nocturno e incremento matutino). La media de la presión arterial de las veinticuatro horas en los períodos B y C apenas si varía con respecto a las cifras conseguidas al final del período A (ver tabla II). ANOVA *P < 0,01 (Entre períodos) Fig. 2.­Presión arterial sin medicación (semana 0 del estudio) y a las cuatro, ocho, doce semanas del tratamiento combinado con verapamilo y captopril. PA casual: presión arterial registrada en la consulta. PA diurna: media de la presión arterial entre las 8 y 22 horas del día según la monitorización ambulatoria. PA nocturna: m e d i a de la presión arterial entre las 23 y 7 horas de la monitorización. DISCUSION El objetivo fundamental de la hipertensión arterial es conseguir un control adecuado de la presión art erial, considerándose como ideal obtener una cifra de 130/85 mmHg 17. En la hipertensión arterial moder ada-severa (presión arterial diastólica por encima de 104 mmHg) esta meta se consigue difícilmente con un solo fármaco. Se impone en muchos de estos c asos una asociación de fármacos y, dentro de lo posible, que sea lo más racional. La combinación de fármacos en la HTA ha demostrado ser más eficaz en reducir la hipertrofia ventricular izquierda que cualquiera de los antihipertensivos más modernos y p o tentes utilizados en monoterapia 2. Las asociaciones de fármacos antihipertensivos con un soporte teórico más lógico son aquellas con mecanismos de acción d i f e r e n t e 1, como es el caso de las siguientes asociaciones: diurético con betabloqueante, inhibidor de la ECA con diurético, betabloqueante con calci oantagonista tipo dihidropiridina y calcioantagonista con inhibidor de la ECA. Algunos de estos grupos farmacológicos pueden presentar efectos adversos sobre e l perfil lipídico, que se encuentra alterado fr e cuentemente en los hipertensos; y metabólico, como es el caso de los diuréticos y betabloqueantes 19. Además, pueden producir efectos secundarios relativamente frecuentes como la astenia e impotencia sexual 20, 21, que dificultan una buena adherencia al tratamiento. De ahí que una de las asociaciones con u n soporte teórico más válido sea la de un calcioantagonista con un inhibidor de la ECA. Se ha demostrado con la asociación de estos dos ú l t i m o s grupos de fármacos antihipertensivos un efecto sinérgico 3-8, 10, en el que intervienen la reducción de la producción de la angiotensina II 22, cuya acción está mediada por cambios en el calcio citosólico 23, y el bloqueo en la entrada del calcio intrac e lular 24. Además, los inhibidores de la ECA y los calc i o a n t a g o n i s t a s producen una vasodilatación y un aumento en la excreción de sodio por diversos mecanismos 25. En cuanto a la vasodilatación, los inhibidores de la ECA actúan más sobre la arteriola glomerul a r eferente, mientras que los calcioantagonistas sobre la aferente. Referente a la excreción renal de sodio, los calcioantagonistas probablemente actúan directamente sobre el túbulo renal, mientras que los inhibidores de la ECA inhiben la reabsorción tubular proximal de sodio al reducir la producción de aldo sterona. Previamente se ha observado un efecto adit i vo entre el verapamilo y el captopril en la hipertens i ó n arterial ligera y moderada mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial 8, y del verapamilo con el enalapril 10. En este estudio lo primero que llama la atención es que la reducción más importante de la presión art erial, tanto la casual como la registrada mediante la MAPA, entre los diferentes períodos, se observa in i c i a l m e n t e con la combinación establecida de 240 mg de verapamilo y 50 mg de captopril. Esta disminución es de 23/18 mmHg (para la presión arterial sistólica y diastólica respectivamente), según la pr esión arterial casual, y de 17/12 mmHg según la m edia de la presión arterial de las veinticuatro horas. Posteriormente, los descensos son menos cuantiosos a pesar de que la dosis se aumentó en los pacientes no controlados. Una primera observación que pod emos hacer, pues, es que con la primera dosificación 65 J. MORA-MACIA y cols. establecida es cuando ya se observa la mayor efic acia de la combinación, planteándose la posibilidad de considerar en esta fase la introducción de un nuevo fármaco en los pacientes no controlados. De esta forma, con combinaciones de fármacos a dosis menores se puede ya observar un efecto aditivo, obviándose los efectos secundarios dosis-dependiente. Esta respuesta inicial coincide con la curva dosis-respuesta de la mayoría de fármacos antihipertensivos, que es bastante plana 26. La MAPA, no obstante, nos permite matizar y mejorar la dosis más eficaz. Si bien los criterios de normalidad para definir una presión arterial normal a lo largo de las veinticuatro horas, o en los subperíodos diurno y nocturno, no están definidos, en la actualidad existen bastantes valores de referencia que nos pueden orientar 27. De hecho, la media diurna (en horas de actividad) de la presión arterial diastólica no parece que se diferencíe bastante de la presión arterial casual medida correctamente 28, por lo que la media de las presiones arteriales monitorizadas durante el día probablemente se sitúen en los 90 mmHg de diastólica. Así, con la MAPA, 7 pacientes están controlados según la presión diastólica diurna al final del período A con la combinación v er a p a m i l o 240 mg y captopril 50 mg, mientras que con la presión arterial casual sólo un paciente (p < 0,05). Al final del período B, con la combinación verapamilo 360 mg y captopril 50 mg también se o bserva una diferencia significativa entre el control seg ú n la MAPA o la presión arterial casual (11 y 3 pacientes, respectivamente, p < 0,05), mientras que con la última dosis establecida en el protocolo, 360 mg de verapamilo y 100 de captopril, no existe diferencia en los pacientes controlados (8 según la M APA y 5 según la presión arterial casual). Aun así, si se observan las figuras 3 y 4, destacan varios hechos. Primero, que la reducción más importante a lo largo de las 24 horas también se observa al inicio del estudio con las dosis más bajas de la combinación (240 mg de verapamilo y 50 mg de captopril). Y segundo, que se respeta el ritmo circadiano (disminución no cturna de la presión arterial) en cualquiera de las dosis establecidas. Otros dos hechos que se observan con la MAPA (fig. 2), y ya ampliamente documentados, son las cifras de presión arterial más bajas con respecto a la medición en la consulta, debido a la rea cción de alerta desencadenada por la presencia del médico 29; y la disminución de la presión arterial por la noche como consecuencia del reposo y descanso nocturno 30. La ventaja que aporta la MAPA en la dosificación de los fármacos es crucial. Así, con la presión arterial casual tradicional, se define a los hipertensos, según la respuesta de la presión arterial al tratamiento fa r macológico, en respondedores o no respondedores, 66 Fig. 3.­Presión arterial sistólica durante las veinticuatro horas antes de iniciar medicación, período 0 del estudio (Pe 0); y a las cuatro, ocho y doce semanas del tratamiento combinado con verapamilo y captopril, períodos A, B y C (Pe A, Pe B y Pe C). Fig. 4.­Presión arterial diastólica durante las veinticuatro horas antes de iniciar medicación, período 0 del estudio (Pe 0), y a las cuatro, ocho y doce semanas del tratamiento combinado con verapamilo y captopril, períodos A, B y C (Pe A, Pe B y Pe C). una clasificación que es errónea dado que en parte la respuesta se debe a la gran variabilidad que presenta la presión arterial 31. Dado lo poco reproducible que es la presión arterial medida en la consulta, se comprende que la media global (ya sea de las veinticuatro horas o del período diurno) que se obtiene con la MAPA sea mucho más fiable, por lo que con un número menor de pacientes se obtiene ya un resultado que con la presión arterial casual requeriría un gran número de pacientes. Esta técnica, pues, en el m omento de realizar un ensayo clínico es mucho más ventajosa y económica que la valoración tradicional que se hace con las presiones clínicas (de la consu l - VERAPAMILO Y CAPTOPRIL EN HTA ESENCIAL ta). Conviene, no obstante, recordar que hasta que n o se disponga de unos valores de normalidad de presión arterial según la MAPA, las decisiones se han de tomar con cierta cautela y en base a los valores de refencia disponibles en la actualidad. En suma, la combinación de verapamilo y captopril en el tratamiento de la HTA esencial moderadasevera de los pacientes que no responden a monoterapia es segura, eficaz y aditiva. La disminución más importante de presión arterial se observa con la combinación inicial de verapamilo 240 mg y captopril 50 mg. La MAPA, no obstante, nos permite discriminar un mejor control con la dosis de verapamilo a 360 mg y manteniendo la de captopril en 50 mg. Bibliografía 1. B e v a n EG, Pringle SD, Waller PC, Herrick AL, Findlay JG, Murray GD, Carmichael HA, Lorimer AR, Reid JL, Weir RJ y McInnes GT: Effects of atenolol withdrawal in patients on triple antihypertensive therapy. J Hum Hypertens 7:89-93, 1993. 2. Cruickshank JM, Lewis J, More V y Dodd C: Reversibility of left ventricular hypertrophy by different types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens 6:85-90, 1992. 3. S t o r n e l l o M, Di Rao G, Lachello M, Pisani R, Scapellato L, Pedrinelli R y Salvetti A: Haemodynamic and humoral interactions between captopril and nifedipine. Hypertension 5 (Supl 3):154-156, 1983. 4. Guazzi MD, De Cesare N, Galli Tramontana T, Tamborini G y Bartorelli A: Calcium-channel blockade with nifedipine and angiotensin converting-enzime inhibition with captopril in the t h e r a p y of patients with severe primary hypertension. Circulation 70:279-284, 1984. 5. Brouwer RML, Bolli P, Erné P, Conen D, Kiowsi W y Buhler FR: Antihypertensive treatment using calcium antagonists in combination with captopril rather than diuretics. J Cardiovasc Pharmacol 7 (Supl 1):88-91, 1985. 6. S i n g e r DRJ, Markandu ND, Shore AC y MacGregor GA: Captopril and nifedipine in combination for moderate to severe essential hypertension. Hypertension 9:629-633, 1987. 7. Anderson A y Morgan TO: Response of patients to enalapril, felodipine and their combination. J Hypertens 9 (Supl 6):380381, 1991. 8. Morgan TO, Anderson A y Jones E: Comparison and interaction of low dose felodipine and enalapril in the treatment of e s s e n t i a l hypertension in elderly subjects. Am J Hypertens 5:238-243, 1992. 9. Mora-Maciá J, Ocón Pujadas J, Fernández Vidal P, Garrido García J, Velasco Quintana J y Del Río Pérez G: Estudio clínico de la asociación verapamil y captopril en pacientes hipertensos no controlados con monoterapia. Valoración mediante el registro de presión arterial ambulatoria durante 24 horas. Med Clin (Barc) 100:526-530, 1993. 10. L e v i n e JH, Ferdinand KC, Cargo P, Laine H y Lefkowitz M: Additive effects of Verapamil and Enalapril in the treatment of mild to moderate hypertension. Am J Hypertens 8:494-499, 1995. 11. Mora J: Registro continuo de presión arterial ambulatoria (editorial). Nefrología 9:123-125, 1989. 12. Ocón-Pujadas J y Mora-Maciá J: White coat Hypertension and r e l a t e d phenomena. A clinical approach. Drugs 4 6 (Supl 2):95-102, 1993. 13. Lurbe E, Simón J y Alvarez V: Monitorizacion ambulatoria de la presión arterial en niños. Nefrología 11:144-149, 1991. 14. J a b a r y NS, Bretaña M, Ardura J, Sánchez G, Dapena F y Bustamante J: Hipertensión arterial en adolescentes, toma casual vs. registro continuo ambulatorio de la presión arterial. Nefrología 14:297-301, 1994. 15. Mora J y Ocón J: Evaluación del tratamiento antihipertensivo con el registro de presión arterial ambulatoria. Hipertensión 9:1-4, 1992. 16. Conway J, Johnston J, Coats A, Somers V y Sleight P: The use of blood pressure monitoring to improve the accuracy and reduce the numbers of subjects in clinical trials of antihypertensive agents. J Hypertens 6:111-116, 1988. 17. The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Tratment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 153:154-183, 1993. 18. Mora-Maciá J, Ocón Pujadas J, Doñate Cubells T y Del Río Pérez G: Validación de un monitor no invasivo de registro de presión arterial ambulatoria: El DIASYS 200 Novacor. Med Clin (Barc) 101:450-454, 1993. 19. G r i m m RH y Flack JM: Management of hypertension. P o t e n t i a l trade-offs on coronary risk. A m J Med 8 7 (Supl 2A):62S-65S, 1989. 20. Frohlich ED: Diuretics in hypertension. J Hypertens 5 (Supl 3):S43-S49, 1987. 21. M o r a Maciá J: Betabloqueantes. Hipertensión 8 : 1 3 7 - 1 4 9 , 1991. 22. Brunner HR, Gavras WB, Kershaw GR, Tusini GA, Vokovich R A , Mckinstry DN y Gavras I: Oral angiotensin-converting enzyme inhibitor in long-term treatment of hypertensive patients. Ann Intern Med 90:19-29, 1979. 23. A l e x a n d e r RW, Brock TA, Gimbrone MA y Rittenhouse SE: A n g i o t e n s i n increases inositol trisphospate and calclum in vascular smooth muscle. Hypertension 7:417-451, 1985. 24. Fleckenstein A: Specific inhibitors and promotors of calcium action in the excitation-contraction coupling of heart muscle a n d the role in prevention or production of myocardial les i o n s . En Harris P, Opie LH, eds. Calcium and the heart. London: Academic Press:135-188. 1971. 25. Pickering TG: The use of angiotensin converting enzyme inhibitors in combination antihypertensive agents. Am J Hypertens 4 (Supl):73S-78S, 1991. 26. Tratamiento de la hipertensión: Farmacoterapia. En Norman M Kaplan. Hipertensión Clínica. B u e n o s Aires: Editorial Medica Hispanoamericana, pág. 279, 1991. 27. Pickering TG: The ninth Sir George Pickering memorial lecture Ambulatory monitoring and the definition of hypertension. J Hypertens 10:401-409, 1992. 28. Mora-Maciá J y Ocón-Pujadas J: Valores normales de presión arterial ambulatoria. Hipertensión 9:311-314, 1994. 29. Ocón J, Mora J y Del Río G: Registro continuo ambulatorio de l a tensión arterial con un aparato automático no invasivo. Diferenciación entre hipertensión arterial leve y normotensos lábiles. Med Clin (Barc) 90:56-61, 1988. 30. Mora Maciá J y Ocón Pujadas J: Variabilidad de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca en la hipertensión arterial esencial. Med Clin (Barc) 97:292-296, 1991. 31. Casadei B: Use of ambulatory blood pressure monitoring in p h a r m a c o l o g i c a l trials. J Hum Hypertens 5 (Supl 2):31-34, 1991. 67