NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Núm. 6. 1998 EDITORIAL Estado actual de la amiloidosis asociada a diálisis M. Macía, A. Díaz González y J. C. Rodríguez Pérez* Servicio de Nefrología. Unidad de Investigación. Hospital Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife. *Servicio de Nefrología. Unidad de Investigación. Hospital Nuestra Señora del Pino. Las Palmas de Gran Canaria. INTRODUCCION La amiloidosis asociada a diálisis (AAD) es una de las complicaciones más frecuentes y que en mayor medida contribuyen a la morbilidad de los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada 1-4. Aunque en 1975 se describió en pacientes en hemodiálisis crónica el primer caso de síndrome de túnel carpiano (STC) 5, posteriormente se pudo establecer su relación con el depósito de un nuevo tipo de amiloide cuyo componente principal era la b2-microglobulina (b2M) 6. Es en los últimos cinco años donde los avances en el conocimiento de su patogenia han sido más importantes 7-9. Existen una serie de hechos que resultan determinantes en el concepto actual de AAD y la verdadera dimensión de esta entidad en la insuficiencia renal. En primer lugar, debemos admitir que la etiopatogenia de esta enfermedad es bastante más compleja que la simple acumulación tisular de una proteína cuya concentración plasmática se encuentra elevada 8-10. Tras analizar las características de la b2M que se encuentra presente en los depósitos de amiloide, se ha observado la participación tanto de formas intactas (monómeros, dímeros y polímeros) 11 como de formas modificadas de esta proteína, y que la acción sobre ella de diversos compuestos (productos finales de la glicosilación, radicales libres de oxígeno), le van a conferir su capacidad amiloidogénica 7-9, 12. En segundo lugar, la descripción desde hace unos años, y cada vez con mayor frecuencia, de manifestaciones y depósitos extra-articulares de la enfermedad 13,14, así como su aparición en pacientes que aún no habían iniciado tratamiento susCorrespondencia: Dr. José Carlos Rodríguez Pérez. Unidad de Investigación. Servicio de Nefrología. Hospital Nuestra Señora del Pino. 35005 Las Palmas de Gran Canaria. titutivo 15, 16, abre nuevas perspectivas en la relación diálisis-amiloidosis. En tercer lugar, el papel de la b2M como mediador de la enfermedad osteoarticular y su alta afinidad por estas estructuras 17, que hacen de la AAD una de las causas más frecuentes de artropatía en diálisis 18. Y en cuarto lugar, aquellos factores más directamente relacionados con la diálisis, como son: el aumento en el número y tiempo de seguimiento de pacientes en diálisis 19; y el interés creciente por la biocompatibilidad y la aplicación de nuevas modalidades de tratamiento, las cuales adquieren gran relevancia, ya que podrían actuar evitando el desarrollo de la AAD 20. ¿Qué nos aporta el conocimiento de las amiloidosis sistémicas? Los dos hechos más relevantes en el estudio de estas enfermedades han sido, por un lado la constatación de que las fibrillas de amiloide presentes en la forma primaria (AL) son fragmentos de cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, y por otro que en las amiloidosis secundarias (reactiva o AA) estas fibrillas estarían formadas por proteínas de diferente origen pero que adquieren la disposición b común en todas ellas 21, 22. Ambos hallazgos han permitido su clasificación actual (tabla I), así como el desarrollo de tratamientos que estarían dirigidos de manera específica contra sus precursores 21, 23. En los últimos años los avances en la biología molecular, inmunobiología y quimioterapia han permitido aumentar el conocimiento de las amiloidosis, aunque sus mecanismos etiopatogénicos exactos continúan siendo desconocidos 21. En general, se trata de una serie de procesos complejos y de origen multifactorial que permiten la producción, a partir de proteínas precursoras, de fibrillas que se depositan en la matriz extracelular con una configuración b 22. 443 M. MACIA y cols. Tabla I. Clasificación de las amiloidosis 21, 23. Tipo AL (primaria AA (secundaria) ATTR (familiar) Otras formas familiares A Apo A-I A Gel A Fib A Lys Ab AIAPP AAD Composición y proteína percursora Cadena k y l monoclonales (relación 3:1). Componente sérico P-amiloide (SAP) Transtirretina anómala (> 50 identificada). Apolipoproteína A-I. Gelsolina. Fibrinógeno A a. Lisozyma. Proteína b (otras variantes genéticas). Polipéptido amiloide de los islotes de Langerhans. b-2 microglobulina. Papel de la b-2 microglobulina La presencia mayoritaria de la b2M como componente fundamental de las fibrillas de amiloide en los pacientes con diálisis 6 ha hecho de esta proteína el objetivo principal de los estudios sobre su patogenia 1, 4. En el momento actual podemos establecer que los niveles plasmáticos de b2M intacta no constituyen el factor más importante en la patogenia de la AAD 24, esta afirmación se ve apoyada por la presencia en los pacientes de HD que presentan amiloidosis con niveles de b2M similares a aquellos que no habían desarrollado esta complicación 11. La descripción de numerosos factores que modifican la estructura de la b2M le confieren una mayor capacidad «amiloidogénica» junto a la participación de estímulos inflamatorios (idiálisis) y fenómenos degenerativos (la edad), son los principales factores que favorecen el depósito de esta proteína y perpetúan el desarrollo de la AAD (fig. 1) 9, 24. La importancia actual de la b2M en la formación de las fibrillas de amiloide está basado en la presencia de formas modificadas de esta proteína 8. Dentro de los mecanismos que intervienen en el proceso de modificación, destacaremos: el clivaje específico por lisina, la deaminación que conduce a la formación de la llamada forma «novel» de b2M, los cambios producidos por los AGE (productos finales de la glicosilación) y la acción de los radicales libres 7, 9. Los tres tipos más frecuentes de enfermedad amiloide, la forma primaria (AL; cuyo precursor son cadenas k y l monoclonales), la forma secundaria (AA; cuyo precursor es el componente sérico P-amiloide) y la familia (ATTR; cuyo precursor es la transtirretina anómala), poseen mecanismos patogénicos específicos, y aunque existen hechos comunes entre ellos, van a ser algunas de sus características clínicas las que nos van a orientar sobre la presencia de una u otra forma 23. AMILOIDE ASOCIADA A DIALISIS Al igual que en otras amiloidosis la AAD está formada por diferentes sustancias, algunas de ellas mayoritarias de carácter fibrilar, como la b2M y otras en menor cantidad, pero con implicaciones etiopatogénicas cada vez más relevantes 1. En la tabla II se indican las sustancias que se encuentran formando partre de los depósitos de AAD 7, 9. Dentro de ellos las dos más importantes, y que han sido objeto de una mayor atención, han sido: la b2M y el componente P-amiloide. Tabla II. Compuestos presentes en los depósitos de amiloide asociada a diálisis 7, 9. b-2 microglobulina. Componente amiloide P. Proteinglicanos: heparan sulfato, ac. hialurónico, condroitín sulfato. Antiproteasas: a-2 macroglobulina, inhibidor tisular de metalloproteinasa, inhibidores de a1-proteinasas, antitrombina III. Ubiquitina. Apolipoproteína E. Cadenas ligeras k y l. Insuficiencia renal crónica sistémicas 21, Aumento de b2M sérica Biocompatibilidad b2M modificada C. inflamatorias IL-1 y a-TNF Osteoclastos Osteoblastos Osteodistrofia Reabsorción ósea Formación ósea Proteólisis AGE Edad avanzada Sinoviocitos Colagenasa Tejido osteoarticular Formación amiloide Amiloidosis asociada a diálisis Fig. 1.--Etiopatogenia y factores implicados en la génesis de la amiloidosis asociada a diálisis 1, 4, 7, 17, 24. 444 AMILOIDOSIS EN DIALISIS La b2M fue la sustancia identificada por Geyjo y cols. en los depósitos de amiloide de los pacientes en HD, al comprobar que reaccionaba frente a los anticuerpos anti-b2M y no lo hacía contra los antiAA y anti-transtirretina 6, 9. Se trata de un polipéptido no-glicosilado formado por una cadena sencilla de 100 aminoácidos con un peso molecular de 11.800 Daltons 1. Está presente en la superficie de todas las células nucleares formando parte de la cadena ligera de los complejos HLA de Clase I 1, 7, aunque también puede encontrarse en células linfoides tipo T sin relación a complejo HLA 17. La síntesis de b2M tiene lugar en los hepatocitos y oscila entre 2,4-3,7 mg/kg/día, posteriormente es liberada de la superficie celular y pasa a la circulación donde más del 90% se encuentra en forma monomérica, sin unir a proteínas, con unos niveles plasmáticos en sujetos normales de 1-2 mg/l 9. Tanto su síntesis como liberalización se encuentran aumentadas en diversas situaciones 17, 25: acidosis metabólica, enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide), infecciosas (SIDA) y tumorales (fenómenos linfoproliferativos). Ambos procesos están mediados por el factor de necrosis tumoral (TNF), interleuquina-2 e interferón alfa y gamma 17. Más del 95% de la b2M circulante es eliminada mediante filtración glomerular, para posteriormente una parte importante ser reabsorbida y catabolizada (proteólisis intracelular) en el túbulo contorneado proximal 26, aunque se supone que una pequeña cantidad sufre metabolización extrarrenal 17. Por tanto, la disminución de la función renal es el factor que va a contribuir de manera más importante al aumento de los niveles de b2M 1, 26. De esta manera, en los pacientes con insuficiencia renal se producirá una elevación no sólo de sus niveles plasmáticos, sino también de su vida media (50 y 60 veces, respectivam e n t e ) 1, 7. LOS PRODUCTOS DE FINALES DE LA GLICOSILACION (AGE) Y LA AAD Los AGE son sustancias de carácter pigmentado y fluorescente cuyo proceso de formación se conoce desde hace años 12, 27. Su producción tiene lugar a partir de la interacción reversible entre proteínas con grupo amino y azúcares con grupo aldehído, lo que se conoce como reacción de Maillard, que permite la formación de estructuras más estables (productos de Amadori) y que después de varios meses dan lugar a los AGE 27. Inicialmente la capacidad patógena de esos compuestos fue relacionada con las complicaciones de la diabetes, donde su producción se encuentra aumentada, aunque su presencia también ha sido descrita en otras entidades donde existe una disminución en su tasa de eliminación, como es el caso de la insuficiencia renal crónica de cualquier otra etiología 7, 28. Miyata y cols. observaron que la isoforma ácida de la b2M poseía las características fisicoquímicas de los AGE: coloración marrón, fluorescente y tendencia a la polimerización, junto a que reaccionaba contra anticuerpos anti-AGE y anti-pentosidina (uno de los principales AGE) 29. A partir de estos datos la participación de los AGE en la amiloidogénesis y en los procesos de daño óseo en los pacientes en diálisis parece cada vez más evidente 7, 8, 17. Diálisis peritoneal y AGE En el momento actual existen 3 hechos relacionados con los AGE que podrían determinar su contribución a la aparición de amiloidosis en los pacientes en DP 7, 30. En primer lugar, los AGE se encuentran elevados tanto en pacientes diabéticos como en aquellos con insuficiencia renal crónica avanzada de otra etiología 30. En segundo lugar, los AGE participan en la aparición de la AAD 8, 12, 29. El mecanismo de acción de estos productos y sus compuestos intermedios es a través de la modificación de la b2M, ya sea mientras ésta se encuentra circulante, favoreciendo con ello su depósito en los tejidos, o bien transformando la que ya se encuentra a nivel osteoarticular 8, 9, 12. Y en tercer lugar, en la membrana peritoneal de los pacientes en DP existe una situación metabólica similar a la encontrada en la diabetes mellitus 28, 30. Por tanto, es posible que debido al empleo de altas concentraciones de glucosa en las soluciones de diálisis, las proteínas presentes en la membrana peritoneal sean glicosiladas dando lugar a la formación de AGE 30. Como conclusión podemos decir que la relación entre los AGE y la artropatía amiloide en DP constituyen un área de estudio de enorme interés donde además podrían exis445 Componente P-amiloide El precursor de la sustancia amiloide-P es el componente sérico P-amiloide (SAP) al que es idéntico 21, 23. Se trata de una proteína plasmática normal que se une de manera reversible a las fibrillas de todas las formas de amiloide mediante un mecanismo específico calcio-dependiente que le confiere su resistencia a la proteolisis 23. A diferencia de lo que ocurre con la b2M, su concentración en los pacientes en diálisis es similar a la de los controles, aunque éstos van disminuyendo con el tiempo en diálisis a medida que se acumula en los depósitos tisulares 7. M. MACIA y cols. tir posibilidades terapéuticas concretas, ya sea farmacológicas (aminoguanidina) 30 o dialíticas (soluciones de icodextrina) 31. BIOCOMPATIBILIDAD Y AAD Desde la descripción por Geyjo y cols. de la relación entre una nueva forma de amiloide-b2M y de la morbilidad osteoarticular de los pacientes de hemodiálisis 6, han sido múltiples los estudios, tanto experimentales como clínicos, que han establecido una asociación entre el uso de determinadas membranas con el desarrollo de este tipo de amiloide 1, 4, 8, 9. Aunque numerosos factores han sido relacionados con la biocompatibilidad de la hemodiálisis, es la interacción entre la membrana y la sangre el que la condiciona de manera más importante 10. En general, y como consecuencia de esta interacción, se ponen en marcha dos fenómenos: por un lado, la transformación de algunas proteínas plasmáticas (activación del sistema de complemento y de la cascada de la coagulación); y por otro, la activación de las células sanguíneas (leucocitos) 10. Existen numerosos parámetros que nos van a permitir analizar estos procesos y es posible que el empleo de uno de ellos de forma aislada nos pueda llevar a conclusiones erróneas sobre su verdadera participación en estos fenómenos 10. En este sentido, y aunque la AAD representa una de las situaciones más relacionadas con la morbilidad de la diálisis 1, 4, la utilidad de la b2M como índice de biocompatibilidad ha sido cuestionada 33, 34. Esta proteína es dializable por lo que la ventaja de algunos tipos de membranas vendrá determinado únicamente por su capacidad de aclaramiento 10, 32. Por el contrario, si establecemos como así parece, que algunas membranas pueden actuar sobre factores que intervienen en el metabolismo de la b2M, su utilidad como índice de biocompatibilidad estaría demostrada 33, 35. Así, las membranas celulósicas favorecen la síntesis y liberación de b2M por parte de las células mononucleadas, al mismo tiempo que aumentan su polimerización en amiloide 33, 35; mientras que membranas sintéticas (PAN, AN69, PMMA) más biocompatibles y de alta permeabilidad se han mostrado más eficaces para la extracción de b2M, permitiendo con ello unos niveles séricos menores 33-35. Los mecanismos que contribuyen a la eliminación de la b2M por estas membranas son dos: el transporte transmembrana (difusión-convección) y la absorción 10. La capacidad de los diferentes tipos de membrana para la absorción de b2M es muy variable, oscilando entre un 20 y un 90% 36. Aquellas con mayor capacidad de absorción frenaría la amiloidogénesis mediante la disminución tanto de la activación del complemento, de la pro446 ducción de citoquinas como de la liberalización de proteasas 1, 4, 8, 36. Sin embargo, podemos admitir que el papel del tipo de membrana no parece ser el único factor implicado en el desarrollo de este tipo de amiloidosis 37. Debemos añadir que otra de las ventajas de las membranas de mayor biocompatibilidad lo constituye su eficacia para mantener durante más tiempo la función renal residual (FRR) y colaborar con ello a reducir los niveles séricos de b2M 38. La consecuencia práctica de estos hallazgos es la recomendación del empleo de membranas biocompatibles que permitirán incrementar el aclaramiento de b2M, aunque en el momento actual existen escasos estudios prospectivos y a largo plazo que utilicen como control muestras histológicas o gammagráficas 10. Recientemente, Koda y cols. observaron una reducción en la prevalencia de STC y una mejoría en los síntomas articulares en un grupo de pacientes en quienes se sustituyeron los dializadores convencionales por otros de alta permeabilidad, además de una disminución de la morbilidad global de estos pacientes 39. En el caso de la DP, el elemento que en mayor medida contribuye a la biocompatibilidad de esta técnica es la solución de diálisis. DiPaolo y cols. definen biocompatibilidad como la capacidad de una solución para mantener intactas a lo largo del tiempo las características anatómicas y/o funcionales de las células y tejidos del peritoneo 40. Por tanto, para su completa evaluación se deberá analizar el efecto sobre las funciones leucocitarias y de las células mesoteliales peritoneales de las soluciones utilizadas 41. Se ha comprobado como la DP ejerce un efecto inflamatorio sistémico similar a la hemodiálisis, ya que favorece la liberación de citoquinas, interleuquinas y agentes pro-inflamatorios junto al aumento de b2M 7, 41. En concreto la solución de diálisis ejerce un efecto perjudicial sobre el peritoneo a tres niveles: daño químico por su pH ácido, daño físico producido por su elevada osmolaridad y daño citotósico debido a sus componentes y posibles contaminantes 42. La introducción de nuevas soluciones de diálisis que aportan diversas ventajas sobre las convencionales y que también parecen mejorar la biocompatibilidad de la DP 40, 42, junto al buen aclaramiento de b2M y al mantenimiento de la FRR 3, 43, son factores que podrían contribuir a una disminución en la aparición de amiloidosis en esta técnica. ¿POR QUE SE DAÑA EL TEJIDO OSTEOARTICULAR? La especial predilección de la b2M por las estructuras osteoarticulares podría explicarse por la alta afinidad que posee esta proteína por el coláge- AMILOIDOSIS EN DIALISIS no muy abundante en estos tejidos 17 y por la acción especial de los AGE que le confiere acciones específicas contra estas estructuras 12. En la figura 1 se representan los mecanismos que intervienen en este proceso. Como ya hemos indicado, el tejido osteoarticular, rico en colágeno, tiene una alta afinidad por el depósito de b2M 17. Una vez allí, esta proteína va a interferir con el proceso de remodelado, que se encuentra alterado por la propia enfermedad renal y que le confiere una elevada actividad enzimática 17, 24. Así, la b2M circulante, una vez modificada por los AGE7, estimula la síntesis de interleuquina-1 y TNF-a por los macrófagos, que van a producir un incremento de la reabsorción ósea y una disminución de su producción 8, 17, 24. Ambas citoquinas también favorecen la síntesis local de b2M, así como la producción de colagenasa por las células sinoviales, facilitando con ello la reabsorción ósea y la destrucción de tejidos blandos 8, 24. Como consecuencia de este proceso, tiene lugar un aumento local de células inflamatorias y citoquinas, que junto al elevado contenido en colágeno del tejido óseo reabsorbido van a perpetuar la formación y depósito de la b2M 17. Dos de los factores que determinan de manera más clara el desarrollo de artropatía amiloide lo constituyen la edad del paciente y el tiempo de diálisis 1, 3, 18, 19. Al igual que ha sido descrito de forma general para el desarrollo de otros tipos de amiloidosis 21, 23 y de manera concreta para la artropatía amiloide en HD, la edad del paciente constituye uno de los factores de riesgo más importante para su desarrollo 1, 18, 44. En el caso de la DP, desde los primeros casos descritos 45-47 hasta las series actuales 48 observamos que la edad media de los pacientes que desarrollaron esta artropatía supera los 60 años. La asociación entre el desarrollo de artropatía amiloide y el tiempo de diálisis fue descrito inicialmente en los pacientes en HD, ya que esta alteración se presentaba de manera más frecuente en aquellos pacientes que llevaban más de 5 años de tratamiento dialítico 1, 44. Este hallazgo se hace más evidente cuando se realizan estudios histológicos, así Jadoul y cols. observaron que la prevalencia de amiloidosis por b2M en HD era del 90% en pacientes con un tiempo de tratamiento entre 7 y 13 años, y que llegaba a ser del 100% en aquellos que permanecieron en HD más de 13 años 49. Sin embargo, la descripción de pacientes que desarrollaron depósitos de amiloide por b2M antes de iniciar tratamiento con HD 15, 16 y de algunas series donde los pacientes a pesar de llevar poco tiempo en DPCA presentaban esta enfermedad 48, ha permitido establecer para el tiempo en diálisis peritoneal una importancia menor que la referida en HD. Podríamos con- cluir que estas observaciones apoyan la importancia en el desarrollo de artropatía amiloide de factores etiopatogénicos que actuarían de forma independiente al tipo de diálisis utilizada. Agradecimientos Quisiéramos agradecer las ayudas prestadas por el Dr. J. M. Campistol, en la realización de los trabajos realizados sobre amiloidosis y diálisis. BIBLIOGRAFIA 1. Koch KM: Dialysis - related amyloidosis. Kidney Int 41: 14161429, 1992. 2. Gejyo F, Homma N, Arakawa M: Long-term complications of dialysis: pathologic factors with special reference to amyloidosis. Kidney Int 43: 578-582, 1993. 3. 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