INTRODUCCIÓN
La infección por citomegalovirus (CMV) representa una de las más importantes infecciones oportunistas en el trasplante renal (TR), a pesar de los avances que se han producido en el campo del diagnóstico, la monitorización, la profilaxis y el tratamiento1. El CMV es un virus que pertenece al grupo de B-herpesvirus. Es un virus ubicuo, ADN de doble cadena, altamente prevalente, que infecta al hombre y permanece latente en las células mieloides y los órganos linfoides a lo largo de la vida1,2.
En la mayoría de los casos, la infección por CMV en la población general inmunocompetente es asintomática, aunque puede reactivarse en algunos casos. Sin embargo, en los pacientes inmunosuprimidos puede tener una gran importancia clínica por sus efectos directos (síndrome viral o enfermedad invasiva) o por sus efectos indirectos1-3.
DEFINICIONES
Es importante no confundir la terminología, a veces no demasiado clara, de la infección por CMV. Clásicamente, el espectro clínico del CMV en el TR ha diferenciado dos grupos: la infección por CMV y la enfermedad por CMV (ECMV). Con las técnicas más sensibles de biología molecular, se ha generalizado una nueva forma de matizar este término que es la infección inactiva por CMV, la infección activa por CMV y la ECMV1,4-6. Se distinguen:
- Infección inactiva de CMV: consiste en la detección de la infección previa por CMV (definida por el estado serológico IgG positivo) en ausencia de marcadores de replicación activa (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] negativa o antigenemia negativa) y en ausencia de clínica.
- Infección activa por CMV: consiste en la detección de replicación viral sin manifestaciones clínicas. La presencia de una carga viral de ADN-CMV positiva mediante PCR cuantitativa o la detección de una antigenemia positiva en ausencia de sintomatología define este término.
- ECMV: replicación viral asociada a sintomatología clínica (síndrome viral o enfermedad invasiva órgano específica). En el caso de la enfermedad invasiva, debería demostrarse el virus en el órgano afecto (inclusiones virales en la histología convencional o inmunohistoquímica en la biopsia, hibridación in situ o más raramente cultivo del virus).
HISTORIA NATURAL
En la población general que ha adquirido la infección por CMV en la infancia, el virus permanece latente a lo largo de la vida, aunque puede reactivarse en situaciones de inmunosupresión, inflamación o estimulación alogénica. En el TR, la infección por CMV puede aparecer en tres situaciones: (1) primoinfección o infección primaria: el receptor es seronegativo para CMV y es infectado con un injerto renal seropositivo (D+/R-); (2) reactivación: el CMV latente del receptor (procedente de una infección previa) se reactiva como consecuencia de la inmunosupresión; (3) reinfección: un receptor seropositivo se reinfecta con otro serotipo de CMV diferente a través del injerto renal o por una transfusión7,8.
En ausencia de una profilaxis antiviral, la replicación viral del CMV generalmente aparece entre el 1.er y el 6.º mes post-TR, coincidiendo con el período de máxima inmunosupresión. El espectro clínico es muy variable y puede ir desde una replicación viral sin clínica (infección activa por CMV) o aparecer clínica (ECMV). La clínica también puede variar desde una fiebre bien tolerada o la aparición de una enfermedad invasiva en diferentes órganos. En la actualidad, la mortalidad asociada a una ECMV en el TR es excepcional6-8.
La prevalencia de infección activa por CMV o de ECMV es muy variable, dependiendo de los factores de riesgo. Estudios clásicos observan que, sin estrategias de profilaxis, la frecuencia de infección activa en el TR puede ser del 60-80% y de la ECMV del 20-40%9.
FACTORES DE RIESGO
La aparición de manifestaciones clínicas del CMV en el TR depende del equilibrio entre la respuesta del huésped a la infección por CMV6,9,10 y la agresividad del virus.
Existen unos factores de riesgo dependientes del paciente: (1) inmunidad celular adaptativa CD4/CD8; (2) inmunidad innata: TLR-2, TLR-4, MBL, NK; (3) estado serológico donante/receptor (D/R), y (4) intensidad de la inmunosupresión. En relación con el estado serológico, se definen cuatro grupos: D-/R-, D+/R+, D+/R- y D-/R+. El grupo de mayor riesgo corresponde al D+/R-, y se consideran de riesgo intermedio los grupos D+/R+ y D-/R+. La intensidad de inmunosupresión también es un factor muy determinante en la expresión clínica del CMV. Los pacientes TR de mayor riesgo son los que han recibido anticuerpos antilinfocitarios policlonales, terapia con recambios plasmáticos o rituximab (por rechazo agudo humoral o terapia de desensibilización).
Los factores virales, aunque menos conocidos, también pueden influir en la clínica de la infección por CMV: (1) heterogeneidad viral; (2) dinámica de replicación y (3) evasión inmunológica.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El espectro clínico de la ECMV se debe a sus efectos directos (tabla 1) y a sus efectos indirectos (tabla 2).
Los efectos directos de la ECMV se deben a la destrucción directa de las células infectadas por el virus y a la eliminación de dichas células por el sistema inmune. Los efectos indirectos de la ECMV se deben a los mecanismos inmunomoduladores y a la alteración de los mecanismos inflamatorios ocasionados por el virus y que producen una alteración del funcionamiento celular normal. Se ha demostrado que el CMV produce alteraciones a diferentes niveles: (1) diferenciación celular; (2) reparación del ADN; (3) regulación del ciclo celular; (4) apoptosis; (5) migración celular; (6) metabolismo lipídico; (7) trombogénesis y angiogénesis; (8) evasión inmune. Recientemente se considera que algunos efectos indirectos (lesión renal) también pueden ser ocasionados por la infección persistente subclínica a nivel del propio injerto renal4,11.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS: EFECTOS DIRECTOS
Clínica
La ECMV tiene dos formas de expresión clínica: (1) el síndrome viral y (2) la enfermedad invasiva12,13.
El síndrome viral es el más frecuente y se caracteriza por la presencia de fiebre (> 38 ºC) durante al menos dos días en un período de cuatro días, acompañada de leucopenia, trombocitopenia, artromialgias y, en ocasiones, leve aumento de las transaminasas. Actualmente es la forma más frecuente de manifestación clínica. La confirmación diagnóstica clínica se realiza con la detección de marcadores de replicación positivos (carga viral PCR-ADN positiva o antigenemia positiva). En general, es un cuadro bien tolerado y responde de forma muy rápida al tratamiento antiviral1,3,4,11.
La enfermedad invasiva se caracteriza por las manifestaciones clínicas propias del órgano con infección por CMV y coexiste con el síndrome viral. La manifestación clínica más frecuente en el TR es la digestiva, especialmente en forma de gastritis con dolor epigástrico intenso y que no cede con el tratamiento antiulceroso habitual. Otras manifestaciones digestivas menos frecuentes son la esofagitis invasiva, la colitis leve o la colitis hemorrágica. La hepatitis leve con un aumento de las transaminasas (x1, 5-3 veces alanina transaminasa/aspartato transaminasa) también es relativamente frecuente. Otras formas más raras de enfermedad invasiva son: hepatitis grave, neumonitis (más frecuente en trasplante de médula ósea), pancreatitis, encefalitis, meningoencefalitis, nefritis aguda o miocarditis. La coriorretinitis por CMV es excepcional en TR (a diferencia de los pacientes con sida). En general, se acompañan de marcadores de replicación elevados. Hay que destacar que la antigenemia por CMV suele ser negativa en pacientes con gastritis. El diagnóstico de certeza se establece con la demostración de la infección directa de CMV en el órgano mediante biopsia (lesiones citopáticas o inmunohistoquímica directa) o mediante cultivo del tejido (muy poco utilizado). La detección de la PCR-ADN en una muestra de tejido no es diagnóstica en sentido estricto, pero puede ser de utilidad en órganos cuya biopsia conlleva riesgos en, por ejemplo, el pulmón o el sistema nervioso central. En la neumonía por CMV se acepta la detección de PCR-ADN en el lavado broncoalveolar. En el diagnóstico de meningoencefalitis por CMV se acepta la presencia de PCR-ADN en el líquido cefalorraquídeo1,2,11.
La ECMV se considera que es tardía cuando aparece después del 3.er-6.º mes, generalmente tras finalizar la profilaxis14.
Fisiopatología
Las manifestaciones clínicas se deben al efecto citopático directo del virus sobre las células que infecta. La destrucción celular produce la sintomatología clínica.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS: EFECTOS INDIRECTOS
Clínica
En mayor o menor grado, la infección por CMV también se asocia con unas manifestaciones clínicas que no están directamente relacionadas con la destrucción de las células infectadas por el CMV, sino con un funcionamiento celular anómalo de las células infectadas. Son los llamados efectos indirectos. Se ha descrito: (1) un mayor riesgo de rechazo agudo y rechazo crónico; (2) riego incrementado de desarrollar nuevas infecciones oportunistas bacterianas, fúngicas o víricas (Nocardia, Listeria, Aspergillus, Pneumocystis jiroveci, HHV-6, HHV-7); (3) diabetes mellitus; (4) enfermedad cardiovascular; (5) síndrome linfoproliferativo postrasplante relacionado con la activación del virus Epstein-Barr. En las tablas 3, 4 y 5 se encuentra la evidencia acumulada de los efectos indirectos de la infección por CMV. El efecto inmunomodulador del CMV aumenta la vulnerabilidad frente a otras infecciones. La diabetes se ha relacionado con un efecto tóxico directo sobre la célula beta pancreática y con alteraciones del metabolismo hepático2,10,15-17.
Fisiopatología
Los efectos indirectos de la infección por CMV son debidos a la interacción entre el CMV con la respuesta inmune del paciente. Aunque se ha discutido mucho sobre ello, se consideran que pueden aparecer en pacientes con un nivel persistente de replicación viral de baja intensidad. En estos casos se producen disfunciones de los mecanismos inmunomoduladores e inflamatorios que producen una alteración del funcionamiento celular normal, sin llegar a tener un efecto citopático directo18-20.
Se ha demostrado que la respuesta inicial de células T se correlaciona con la duración y la gravedad de la reactivación de CMV21. El mantenimiento de la defensa del huésped inmunocompetente frente a CMV depende de la activación y la expansión de las células T citotóxicas CD8+ (CTL). Los péptidos virales pp65 y pp150 estimulan la producción de INF-gamma y promueven la proliferación de las CTL antígeno-específicas, de manera que se consigue un control efectivo de la replicación viral. También es importante el reconocimiento de los productos virales procedentes del gen IE-122,23. Estudios de transferencia adoptiva han demostrado que la transfusión de células T específicas para CMV son capaces de reconstituir la actividad de CTL anti-CMV en pacientes inmunosuprimidos24. Las células T CD4+ también influyen en la inmunidad frente a CMV. Existen datos que sugieren que el orden de producción de citocinas por las células T CD4+ influye en la actividad antiviral de las CTL21,22.
La capacidad del virus de escapar a los mecanismos de defensa inmunológicos es multifactorial y se debe a un efecto inmunomodulador del virus sobre el sistema inmunológico del huésped. Este efecto inmunomodulador se produce por tres mecanismos: (1) alteración en la replicación celular, (2) alteración en el mecanismo de señalización celular y (3) escape inmunológico. Las células infectadas por CMV se inmortalizan por la inhibición de la apoptosis inducida por Bcl18,19. El CMV produce alteración en la glucosilación y plegado de las proteínas intracelulares, con lo que se alteran los mecanismos de señalización intracelular que son claves en el reconocimiento antigénico18. Además, el CMV interrumpe el desarrollo del receptor de células T, del complejo mayor de histocompatibilidad y de otras proteínas intracelulares. También codifica proteínas unidas a la membrana, que estimulan la liberación de citocinas inductoras de la quimiotaxis de neutrófilos a áreas de infección, aumentando la virulencia patogénica del virus18,20.
Finalmente, el CMV es capaz de escapar al funcionamiento normal del sistema inmunológico a través de la reducción en la expresión de moléculas HLA (antígenos leucocitarios humanos) clase I y II. Este fenómeno da lugar a una reducción en la vigilancia de los linfocitos CD8+, que es la primera línea celular responsable del reconocimiento de las células infectadas por CMV18,19.
Los factores de riesgo para la aparición de los efectos indirectos son: seropositividad para CMV, viremia positiva persistente de baja intensidad y ECMV11.
SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO
Dentro de los efectos indirectos, la infección por CMV también se ha asociado con una menor supervivencia del injerto y del paciente25,26. Los estudios se basan en series históricas cuando no estaba tan bien establecida la profilaxis. Con los modernos tratamientos actuales no existen estudios específicos. La asociación ocurre especialmente en los pacientes de alto riesgo (D+/R-). En las tablas 6 y 7 se resume la evidencia actual.
Hartmann et al. observaron que el RR de mortalidad a largo plazo en el TR era de 2,7 (intervalo de confianza [IC] 95% 1,55-5,01, p < 0,001) en pacientes con infección por CMV asintomática y de 2,48 (IC 95% 30-4,74, p = 0,006) en receptores con ECMV8.
Según Sagedal et al., la infección asintomática por CMV (odds ratio [OR] 2,7, IC 95% 1,5-4,9) y la ECMV (OR 2,58, IC 95% 1,3-4,9) fueron factores de riesgo independientes de mortalidad a largo plazo26.
Estos estudios sugieren que el impacto a largo plazo de la infección por CMV va más allá de las manifestaciones clínicas causadas por el efecto citopático directo de los primeros meses post-TR4.
MODULACIÓN DE LOS EFECTOS DIRECTOS E INDIRECTOS: PROFILAXIS ANTIVIRAL
Metaanálisis recientes han demostrado que la profilaxis antiviral en pacientes de alto riesgo (D+/R-) es eficaz en prevenir la ECMV y en reducir algunos de los efectos indirectos del CMV (rechazo agudo, infecciones oportunistas, supervivencia del injerto y mortalidad por todas las causas) (tabla 8).
Las dos estrategias principales para prevenir la ECMV son el tratamiento preventivo (preemptive therapy) en el caso de detectar replicación vírica de CMV (mediante PCR o antigenemia) y la profilaxis (ya sea universal o en grupos de riesgo determinados)27-44. Los grupos de riesgo para ECMVson los receptores seronegativos que reciben un riñón seropositivo (D+/R-) y los receptores seropositivos que reciben tratamiento inmunosupresor intenso con anticuerpos antilinfocitarios. Fishman et al. revisaron en un metaanálisis los datos disponibles sobre profilaxis y tratamiento preventivo frente al CMV3. Observaron un descenso en la mortalidad de los pacientes que recibieron profilaxis frente al CMV, así como un menor coste económico de la profilaxis en comparación a los costes por la monitorización rutinaria y la terapia preventiva3.
En otra revisión sistemática se analizaron los beneficios y riesgos de los fármacos antivirales, tanto en la prevención de la ECMV como en la supervivencia de los injertos y pacientes trasplantados, y se compararon los diferentes regímenes de profilaxis y tratamiento de la infección por CMV45. A partir de los datos de 32 estudios y más de 3500 pacientes, se concluyó que la profilaxis comparada con placebo o no tratamiento reducía el riesgo de infección por CMV (17 estudios; riesgo relativo [RR] 0,61, IC 95% 0,48-0,77), ECMV (19 estudios; RR 0,42, IC 95% 0,34-0,52) y mortalidad (17 estudios; RR 0,63, IC 95% 0,43-0,92), principalmente por la reducción de la mortalidad secundaria a infección por CMV. Además, la profilaxis reducía el riesgo de enfermedad por herpes simple, herpes zóster, Pneumocystis e infección bacteriana, rechazo agudo y pérdida del injerto. Este análisis no mostró diferencias en el riesgo de ECMV ni en la mortalidad por todas las causas en función del estatus serológico para el CMV45.
La duración de la profilaxis ha sido también motivo de controversia. Clásicamente su duración ha sido de 1-3 meses, seguida de monitorización. En el estudio IMPACT, realizado recientemente en 326 pacientes trasplantados renales de alto riesgo D+/R-, se compara una profilaxis de 100 días con valganciclovir frente a una profilaxis de 200 días46. Los resultados indicaron que en el grupo que recibió la profilaxis de 200 días la tasa de enfermedad tardía fue de 16%, comparado con el 37% en aquellos que recibieron 100 días. En el brazo de 200 días hubo menos casos de infecciones CMV asintomáticas, infecciones oportunistas y menor tasa de rechazo agudo46. A raíz de este estudio se ha generado una controversia sobre la duración de la profilaxis. La profilaxis prolongada puede aumentar el riesgo de toxicidad por valganciclovir, favorecer la aparición de cepas de virus resistentes o la aparición de CMV tardíos.
En una revisión sistemática muy reciente del grupo de Cochrane en 2010 se evaluó el beneficio de la profilaxis antiviral en la prevención de la ECMV y en la mortalidad en los receptores de un trasplante de órgano sólido47. Se identificaron 34 estudios (3850 pacientes). La profilaxis con aciclovir, ganciclovir o valaciclovir comparado con placebo o no tratamiento redujo significativamente el riesgo de ECMV (19 estudios; RR 0,42, IC 95% 0,34-0,52), infección por CMV (17 estudios; RR 0,61, IC 95% 0,48-0,77) y todas las causas de mortalidad (17 estudios; RR 0,63, IC 95% 0,43-0,92), especialmente debido a una reducción en la mortalidad por ECMV (7 estudios; RR 0,26, IC 95% 0,08-0,78). La profilaxis redujo el riesgo de enfermedad por herpes simple y herpes zóster, infecciones bacterianas, Pneumocystis aunque no hongos, el rechazo agudo y la pérdida del injerto47. Curiosamente, valganciclovir oral y ganciclovir endovenoso fueron tan efectivos como ganciclovir oral. En la actualidad todavía no está claramente establecida la duración óptima de la profilaxis antiviral.
En el tratamiento anticipado (pre-emptive therapy), la revisión sistemática de Cochrane concluyó que dicho tratamiento anticipado frente a placebo redujo significativamente el riesgo de ECMV (6 estudios, 288 pacientes; RR 0,29, IC 95% 0,11-0,80), pero no de rechazo agudo (3 estudios, 185 pacientes; RR 1,06, IC 95% 0,64-1,76) o mortalidad global (2 estudios, 176 pacientes; RR 1,23, IC 95% 0,35-4,30)48. Finalmente, el tratamiento con inmunoglobulinas no tiene un efecto favorable en la profilaxis de la ECMV de los receptores de un trasplante de órgano sólido49.
CONCLUSIONES
Metaanálisis recientes han demostrado, con un nivel de evidencia alto, que la profilaxis antiviral en pacientes de alto riesgo (D+/R-) es eficaz en la prevención de la ECMV (50-80%) y en la reducción de algunos de los efectos indirectos del CMV (rechazo agudo, infecciones oportunistas, supervivencia del injerto y mortalidad). Es decir, la profilaxis antiviral es beneficiosa en la prevención de los efectos directos e indirectos de la infección por CMV. Este efecto beneficioso es más importante en los TR de alto riesgo D+/R-. Las conclusiones del grupo de revisiones sistemáticas de Cochrane concluyen que la profilaxis antiviral frente a CMV debería ser utilizada de rutina en R+ y D+/R-.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
Tabla 1. Efectos directos de la enfermedad por citomegalovirus
Tabla 2. Efectos indirectos de la enfermedad por citomegalovirus
Tabla 3. Efectos indirectos: infecciones oportunistas
Tabla 4. Efectos indirectos: rechazo agudo y rechazo crónico
Tabla 5. Efectos indirectos: enfermedad cardiovascular, diabetes y PTLD
Tabla 6. Efectos indirectos: supervivencia del injerto
Tabla 7. Efectos indirectos: supervivencia del paciente
Tabla 8. Efectos indirectos: consecuencias de la profilaxis
