NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 1. 2001 Enfermedad ósea adinámica e hipoparatiroidismo relativo en la uremia C. Mora y J. F. Navarro Servicio de Nefrología y Unidad de Investigación. Hospital Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife. INTRODUCCIÓN La pérdida de función renal se acompaña de forma universal de alteraciones que afectan a diferentes órganos de la economía, entre ellos el sistema óseo. El término osteodistrofia renal (ODR) es utilizado para describir el complejo de enfermedades metabólicas óseas que aparecen en el seno de la insuficiencia renal crónica (IRC), constituyendo una de las complicaciones más importantes de esta patología, siendo responsable además de una considerable morbilidad. La afectación ósea se inicia en etapas tempranas de la enfermedad renal. Así, cuando la tasa de filtrado glomerular ha descendido al 50%, al menos la mitad de los pacientes presentarán algún tipo de anomalía en la histología ósea 1, 2. El patrón histológico presenta, a medida que progresa la enfermedad renal, una gran variabilidad individual como consecuencia de la incidencia de diversos factores que modulan la severidad y el pronóstico de la enfermedad 3-5. La patología renal subyacente, la modalidad de tratamiento renal sustitutivo [hemodiálisis (HD) o diálisis peritoneal (DP)] o los diferentes esquemas terapéuticos empleados (tipo de quelante del fósforo (P), uso de metabolitos de la vitamina D, etcétera), son algunos de los factores responsables de dicha variabilidad. Para la adecuada valoración de la ODR, ésta debe ser considerada en el contexto del remodelado óseo, un proceso complejo que consiste, básicamente, en la reabsorción de hueso antiguo que es posteriormente reemplazado por hueso nuevo en localizaciones concretas del esqueleto. REMODELADO ÓSEO NORMAL El hueso es un tejido conectivo especializado constituido por dos componentes fundamentales: los Correspondencia: Dr. Juan F. Navarro Servicio de Nefrología Hospital Nuestra Señora de Candelaria 38010 Santa Cruz de Tenerife E-mail: jnavarro@hcan.rcanaria.es elementos celulares y la matriz extracelular, la cual está compuesta por fibras colágenas y proteínas no colágenas con capacidad de calcificación. El metabolismo o remodelado óseo normal se caracteriza por dos procesos opuestos aunque perfectamente acoplados: formación y reabsorción. El remodelado óseo comienza con la acción de diferentes mediadores como la hormona paratiroidea (PTH), la interleucina-1 (IL-1), diversas prostaglandinas o el factor de necrosis tumoral (FNT) sobre diferentes elementos celulares, incluyendo las células estromales y los osteoblastos 6. Más aún, recientes evidencias han mostrado que el objetivo primario de estas sustancias en la modulación de la actividad osteoclástica son los osteoblastos, células que actuarían como receptoras y procesadoras de las señales de reabsorción ósea 7. Al ser estimulados, estos elementos celulares liberan diversos factores solubles (factor estimulador de colonias de macrófagos y de granulocitos-macrófagos, IL-6, IL-11, factor activador del colágeno tisular, etc.) con múltiples acciones: inducen la proliferación y diferenciación de los precursores de los osteoclastos y la activación de estas células una vez diferenciadas, estimulan la degradación de colágeno e inhiben su síntesis, etc. 6-11. La interacción entre el colágeno tipo I, las proteínas de la matriz y el mineral óseo expuesto determina la liberación local de factores quimiotácticos para osteoclastos, cuya acción a través de ATPasas, catepsinas y otras enzimas lisosómicas concluye con la degradación de la matriz y la disolución mineral 12. Cuando una cantidad determinada de hueso ha sido reabsorbida, el aumento de la concentración local de calcio (Ca), producto del proceso de reabsorción, y la activación de mediadores como el factor transformante del crecimiento beta (TGF-), inhiben la función de los osteoclastos e inducen su apoptosis 12-14. Algunos de estos mediadores (TGF-, factores de crecimiento ligados a heparina) actúan a su vez como factores de crecimiento para los osteoblastos 15, los cuales alcanzan las zonas de reabsorción comenzando así el proceso de producción de hueso nuevo. La formación de hueso incluye la proliferación y dife- 26 ENFERMEDAD ÓSEA ADINÁMICA EN LA UREMIA renciación de los precursores de los osteoblastos, la síntesis de matriz osteoide y factores reguladores, la mineralización y la formación final de hueso maduro. La mayoría de las enfermedades metabólicas óseas se caracterizan por una alteración en el exquisito balance existente entre estos procesos de reabsorción y formación de hueso. CLASIFICACIÓN DE LA OSTEODISTROFIA RENAL En la literatura médica existen diversas clasificaciones de la ODR. Basándonos en la tasa de formación ósea, considerando ésta el resultado de las interacciones de los diversos factores expuestos previamente, la ODR se puede clasificar en dos grandes categorías. Por una parte, la enfermedad ósea de alto remodelado, con la osteitis fibrosa como su variante más representativa, que se asocia de forma primaria con el hiperparatiroidismo (hiperPTH) secundario clásico. Por otra parte, la enfermedad de bajo remodelado, que refleja una inadecuada capacidad de mineralización [osteomalacia (OM)] o de formación de hueso [enfermedad ósea adinámica (EOA)]. La primera descripción en la que se establece una relación entre el riñón y la enfermedad ósea fue realizada por Virchow en el año 1877 16. Desde entonces, multitud de estudios han demostrado el desarrollo de hiperPTH secundario en el seno de la IRC y su estrecha asociación con la patología ósea. Durante los años 60 y 70, la enfermedad de alto remodelado fue la más comúnmente diagnosticada, con la osteítis fibrosa como patrón histológico característico. Sin embargo, en esta época también cobró especial protagonismo la OM inducida por aluminio (Al) 17. Una mayor comprensión de los mecanismos patogénicos del hiperPTH secundario, así como la introducción de formas activas de la vitamina D y de quelantes del P conteniendo Al derivó hacia un incremento en la frecuencia de la enfermedad ósea alumínica en detrimento del hiperPTH 18. Fueron necesarios más de 10 años hasta que a finales de los 70 la «enfermedad ósea de Newcastle» fuera claramente identificada como una osteopatía relacionada con el Al 19. De esta forma, la enfermedad de bajo remodelado inducida por Al emergió como causa común de ODR. En los años siguientes, la eliminación del Al de los líquidos de diálisis gracias a los progresos en los sistemas de tratamiento de agua, y más tarde la sustitución de los quelantes de P que contenían Al por sales de Ca, condujo a una progresiva y significativa reducción en la prevalencia de la enfermedad ósea alumínica 1, 5. Esto llevó a pensar que la enfermedad ósea de bajo remodelado tendería a desaparecer. Sin embargo, todavía hoy en día es posible diagnosticar casos de OM inducida por Al, especialmente en los países en vías de desarrollo y en pacientes con largo tiempo en programas de diálisis 20. Más aún, y paradójicamente, la frecuencia de enfermedad de bajo remodelado ha aumentado considerablemente como consecuencia de la aparición de una nueva variante de lesión no vinculada al Al: la EOA 21. Aunque probablemente los primeros casos de esta entidad puedan estar incluidos en series de principios de la década de los 80, fueron Moriniere y cols., en 1989 quienes realizaron la primera descripción rigurosa de esta entidad 22. Después de esta breve reseña histórica, es importante hacer hincapié en que el espectro actual de la ODR ha cambiado sustancialmente. Así, si hace varias décadas la lesión ósea predominante en estos pacientes era debida al hiperPTH secundario, trabajos recientes, realizados tanto en pacientes no seleccionados como en aquéllos a los que se realizó biopsia ósea por razones médicas específicas, revelan que las formas de bajo remodelado son muy frecuentes, constituyendo en algunas series la mitad de las lesiones observadas 4, 5, 23, 24. Este incremento en la incidencia de la enfermedad de bajo remodelado es consecuencia directa del aumento de la EOA, mientras que la OM relacionada con el Al es cada vez más infrecuente 5, 24. El notable aumento del número de pacientes diabéticos y de mayor edad en los programas de diálisis, la amplia utilización de la DP y, posiblemente, la mayor y/o más agresiva utilización de la vitamina D y sus derivados en el tratamiento del hiperPTH secundario, han hecho de la EOA la patología ósea más frecuentemente encontrada en los estudios histológicos 21. El concepto de lesión ósea de alto y bajo remodelado engloba dos aspectos fundamentales: una diferencia en el número de unidades activas en remodelación y una diferencia en el nivel de actividad de cada unidad de remodelado. La tasa de formación ósea es dependiente de estos dos factores, y los distintos patrones histológicos que componen el espectro de la ODR son el resultado de la misma (tabla I). Enfermedad ósea de alto remodelado La enfermedad de alto remodelado incluye dos entidades patológicas: la osteítis fibrosa y la osteopatía mixta. La osteítis fibrosa es la enfermedad «pura» resultante de la hipersecreción de PTH y, secundaria27 C. MORA y J. F. NAVARRO Tabla I. Clasificación de la osteodistrofia renal en subtipos histológicos Osteítis fibrosa Lesión mixta Osteomalacia EOA Tasa Formación ósea Área osteoide Fibrosis No N No N N N Tasa de formación ósea normal: 108 µ2/mm2/día. Área osteoide normal: 15%. Área de fibrosis normal: 0,5%. mente, de la liberación local de citoquinas y factores de crecimiento. Se caracteriza por una fibrosis medular determinada por la activación de las células mesenquimales medulares, que se diferencian a células similares a fibroblastos con producción de tejido fibroso que ocupa los espacios peritrabeculares. Otro hecho fundamental es el aumento de la tasa de remodelado óseo, con el consiguiente incremento en la reabsorción de hueso por parte de los osteoclastos, cuyo número y actividad están aumentados. Además, este aumento de la reabsorción no sólo tiene lugar en la superficie trabecular, sino también dentro de las propias trabéculas, con la aparición de fenómenos de tunelización. Por otra parte, también se evidencia un aumento de la actividad osteoblástica, resultando en la formación de un exceso de hueso no lamelar, de forma que el depósito de fosfato cálcico amorfo a este nivel puede contribuir a la osteosclerosis 25. Los parámetros dinámicos de histomorfometría ósea muestran una condición de remodelado óseo acelerado, con un incremento en la superficie marcada con tetraciclinas y en la tasa de formación de hueso. En la osteopatía mixta coexisten aspectos del patrón histológico de la osteítis fibrosa con defectos de la mineralización del hueso lamelar, con un ratio variable entre alto y bajo remodelado según los pacientes. Generalmente, el número de osteoclastos se encuentra elevado, pudiendo encontrar focos activos con numerosos osteoblastos, osteoide y fibrosis peritrabecular, junto a focos de baja celularidad 1, 26. Enfermedad ósea de bajo remodelado La enfermedad de bajo remodelado se caracteriza por una marcada reducción en el número de osteoblastos y osteoclastos, que se asocia con una disminución en la tasa de formación y mineralización ósea. Cuando el Al es el factor patogénico éste se deposita en la interfase hueso-osteoide. 28 En la osteomalacia, la disminución de la tasa de mineralización es más pronunciada que la de formación de hueso, resultando en un incremento del volumen, grosor y superficie del osteoide. Por su parte, la enfermedad adinámica se caracteriza por un defecto en la formación de matriz y en la mineralización óseas que, en contraste con la OM, no se asocia con un incremento del espesor del osteoide. Es importante reseñar que puede existir cierta confusión derivada del criterio empleado para caracterizar la EOA. Así, mientras Sherrard 5 considera que esta entidad se caracteriza por un volumen normal de osteoide, Parfitt 27 postula que el mejor criterio es la ausencia de un incremento en el grosor del osteoide. De hecho, es posible que en algunos casos de EOA exista un aumento en la superficie de osteoide que determine un ligero incremento de su volumen, mientras que su espesor nunca estará aumentado. Por otra parte, aún cuando se emplee el volumen de osteoide como el elemento discriminante entre OM y EOA, tampoco es uniforme el valor utilizado para definir el volumen de osteoide como alto o bajo. El límite superior de volumen osteoide en la población normal es aproximadamente un 5% del volumen óseo. Así, en los primeros estudios donde se usaba este valor como punto discriminante, la mayoría de los casos eran diagnosticados como OM, mientras que en publicaciones más recientes, donde el valor discriminante se sitúa en el 15% del volumen óseo, la mayoría de los pacientes son diagnosticados como EOA 4, 5, 23, 26, 28. Aunque este hecho pudiera ser considerado un elemento relevante en el incremento de la prevalencia de EOA, por sí mismo no parece justificar el cambio observado en la frecuencia relativa de OM y EOA 28. Finalmente, en algunos casos de EOA es posible observar una leve fibrosis peritrabecular, que puede ser reflejo de la acción previa o actual de la PTH 29. ENFERMEDAD ÓSEA ADINÁMICA E HIPOPARATIROIDISMO RELATIVO EN LA UREMIA En los últimos años la EOA se ha convertido en uno de los focos de atención en el estudio de la ODR, probablemente en relación con el aumento de su prevalencia en muchas series, así como por el incompleto conocimiento de sus mecanismos patogénicos. Prevalencia Según estudios recientes, la prevalencia de la EOA en los pacientes en diálisis varía entre un 15 y un ENFERMEDAD ÓSEA ADINÁMICA EN LA UREMIA 60% 4, 21, 22, 30. La explicación de esta amplia diferencia no siempre es reconocible, pero podrían estar involucradas condiciones tan heterogéneas como las diferencias demográficas y geográficas, que condicionarían variaciones en los factores nutricionales así como en la exposición solar, la diversidad terapéutica tanto en lo que se refiere a la modalidad de tratamiento sustitutivo y a las diferentes membranas de diálisis empleadas, como a la diferente utilización de quelantes del P y de los metabolitos de la vitamina D, la reentrada en los programas de diálisis de pacientes portadores de trasplante renal con su «propia» enfermedad ósea y, por último, el uso de distintos criterios diagnósticos, generalmente histomorfométricos, que hemos comentado anteriormente, entre otros. Aún con la consideración de estos factores, parece existir un consenso sobre la mayor prevalencia de EOA en pacientes de edad avanzada, en individuos diabéticos y en aquellos en que la modalidad de tratamiento es la DP. En cuanto a la situación prediálisis, diversos trabajos han mostrado también una emergencia de este tipo de enfermedad ósea de bajo remodelado no relacionada con el Al 31-33, llegando a alcanzar en algunas series una prevalencia de hasta el 40% 4. La presencia de EOA en este grupo de pacientes ha sido atribuida a la existencia de un hipoparatiroidismo (hipoPTH) relativo para el grado de función renal, posiblemente inducido por un excesivo tratamiento con vitamina D 31. La enfermedad ósea post-trasplante ha suscitado gran interés debido al incremento en el número de pacientes trasplantados, a su mayor tasa de supervivencia y, sobre todo, a las complicaciones óseas que presentan después del mismo. Por otra parte, el desarrollo de estrategias terapéuticas adecuadas se basa en el conocimiento preciso de las alteraciones óseas en este contexto. Hay que tener en cuenta que estos pacientes están sometidos a regímenes terapéuticos que incluyen fármacos con conocidos efectos sobre el hueso y el metabolismo mineral (glucocorticoides, inmunosupresores, diuréticos, etc.), y así mismo, es importante destacar que la evolución de las lesiones óseas después del trasplante renal está enormemente condicionada por el tipo de afectación presente en el momento del trasplante 34. Los resultados de algunos estudios muestran una gran heterogeneidad en cuanto a las lesiones óseas encontradas dentro de una misma serie, mientras que en otros trabajos predomina claramente una forma concreta de enfermedad ósea, que varía desde una lesión de bajo remodelado, con una frecuencia de hasta el 75% 35, 36, hasta la típica variedad de alto remodelado asociada a hiperPTH secundario 37, 38, pasando por situaciones con una formación ósea normal 39. Un reciente estudio por Monier-Faugere y cols., ha puesto de ma- nifiesto que tanto el volumen como el remodelado óseos disminuyen con el tiempo de trasplante, siendo esta disminución el resultado de la terapia con glucocorticoides 40. En este trabajo, los autores encontraron un elevado índice de pacientes con OM en presencia de niveles circulantes normales de calcitriol. Además, este hallazgo no se relacionaba con las causas usuales de defectos de la mineralización ósea, como la hipofosfatemia o el depósito de Al. Sobre esta base, los autores postulan que la aparente resistencia de las células óseas a la vitamina D puede ser debida a una respuesta alterada de su receptor (VDR) o a un defecto post-receptor. Patogenia El desarrollo en los últimos años de nuevas y más sensibles técnicas de medición de la PTHi, como el radioinmunoensayo, ha significado un importante avance en el conocimiento de la enfermedad ósea renal. Más aún, la biología celular y molecular nos ha ofrecido en la última década la oportunidad de profundizar en la patogenia de la ODR. A pesar de ello, los mecanismos patogénicos exactos que subyacen a la EOA no han sido todavía completamente elucidados. Sin embargo, los diversos datos epidemiológicos y experimentales disponibles en el momento actual sugieren que se trata de un proceso multifactorial en el que una situación de hipoPTH relativo juega un papel esencial. Así, una característica universal de esta patología es la presencia de unos niveles séricos de PTH significativamente menores que los observados en otros tipos de ODR, los cuales resultan inadecuadamente bajos para el mantenimiento de un normal recambio óseo 5, 29, 31, 33. En nuestros recientes trabajos en pacientes en diálisis hemos analizado la frecuencia de hipoPTH, entendiendo por tal aquella situación en la que los niveles de PTH son inferiores a 120 pg/ml. Concentraciones de PTH inferiores a este nivel presentan un alto valor predictivo para el diagnóstico de enfermedad ósea de bajo remodelado en esta población 4. Hemos encontrado que la frecuencia de hipoPTH se sitúa alrededor del 59% en DP 41 y en torno al 47% en HD 42, similar al porcentaje encontrado en un estudio previo por Fernández y cols. 43. En este contexto es de destacar el estudio cooperativo japonés, que incluye 8.188 pacientes en HD y 1.207 en DP. En este trabajo el valor límite de PTH considerado adecuado fue de 160 pg/ml, de forma que un 64% de los pacientes, tanto en HD como en DP, presentaban una concentración de PTH inferior a este valor y fueron diagnosticados de hipoPTH44. Dentro de los diferentes factores que han sido relacionados con el desarrollo de este tipo de lesión 29 C. MORA y J. F. NAVARRO ósea, existen una serie de condiciones de riesgo cuyo papel parece especialmente relevante. Modalidad de diálisis La elevada incidencia de EOA en DP probablemente ha sido el resultado de una continua exposición a niveles suprafisiológicos de Ca en el líquido de diálisis, que han sido considerados durante años, hasta la reciente introducción de soluciones bajas en Ca, como la concentración estándar de este ión. Esto, junto al uso cada vez más frecuente de suplementos orales de Ca, supone un riesgo evidente para el desarrollo de hipercalcemia debido a la transferencia neta positiva de Ca, siendo el resultado final la supresión de la síntesis y secreción de PTH. Este hecho es consistente con el hallazgo de una mayor incidencia de hipercalcemia en DP que en HD, donde la exposición a niveles elevados de Ca ocurre de forma intermitente. Por otra parte, la eliminación de cierta cantidad de PTH durante el proceso dialítico reduce aún más sus niveles séricos en los pacientes en DP. De forma similar, el alto aclaramiento de P y de 25OHD3 con esta modalidad de tratamiento contribuirían a la mayor incidencia de EOA en esta población 22, 45. Diabetes mellitus La asociación entre diabetes mellitus (DM) y EOA se fundamenta en la presencia de niveles inadecuadamente disminuidos de PTH, posiblemente en relación con una alteración en el funcionalismo paratiroideo en el contexto de la enfermedad vascular generalizada que presentan estos pacientes. Por otra parte, la insulina y la hiperglucemia modulan de forma negativa la liberación de PTH 46. Sin embargo, y con independencia de los niveles de esta hormona, se ha evidenciado una disminución de la superficie osteoblástica y de la tasa de formación ósea en modelos de experimentación animal 47. Más aún, la alteración metabólica propia de la diabetes ejerce efectos significativos sobre el metabolismo óseo. Así, estudios in vitro han demostrado que el suero procedente de pacientes con DM pobremente controlada es capaz de ejercer un efecto inhibidor sobre el crecimiento de osteoblastos en cultivo 48. Edad y raza La capacidad de la glándula paratiroidea para responder a los estímulos hipertróficos o hiperplásicos, 30 así como el remodelado óseo, disminuyen con la edad 21, considerándose que la edad avanzada es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EOA 23, 24. En un estudio realizado en una población de 612 pacientes en HD, el análisis mediante regresión múltiple mostró que, después de ajustar para la concentración de Ca y P, así como para otras variables con conocida influencia sobre el funcionalismo paratiroideo, la edad presentaba una correlación negativa e independiente con los niveles séricos de PTH 49. También la raza parece ser un determinante independiente del hiperPTH secundario en la IRC avanzada. La glándula paratiroidea de los pacientes de raza negra tiene mayor masa que la observada en los pacientes de raza blanca. Asimismo, los niveles circulantes de PTH son también superiores. Todo ello determina que los individuos de raza negra puedan tener un mayor riesgo para el desarrollo de osteítis fibrosa. De forma inversa, en un reciente trabajo donde se incluyeron 1.270 pacientes en diálisis (776 de raza negra y 494 de raza blanca), se observó que los sujetos de raza blanca tenían 3,8 veces más probabilidad de presentar un hipoPTH relativo que los pacientes de raza negra 50, con un mayor riesgo para el desarrollo de EOA. Calcio, fósforo y calcitriol Diversos estudios han encontrado que los pacientes con EOA presentan niveles elevados de Ca sérico 5, 22-24. El medio extracelular mantiene su concentración de Ca dentro del rango normal a través de la acción concertada de las hormonas calciotróficas: PTH, calcitonina y el metabolito biológicamente activo de la vitamina D, el 1,25(OH)2D3 o calcitriol. La PTH está íntimamente involucrada en la homeostasis del Ca, de tal manera que la disminución de los niveles séricos de este ión es el estímulo principal para la secreción de dicha hormona con el fin de reestablecer la calcemia. La PTH moviliza el Ca del hueso, favorece la reabsorción de Ca en el riñón y la absorción de Ca en el intestino. El efecto más tardío inducido por la PTH es el incremento de la producción de calcitriol en el túbulo contorneado proximal 51. Por su parte, el calcitriol actúa en el intestino incrementando la absorción del Ca, y de forma conjunta con la PTH, ejerce acciones similares sobre el hueso y el riñón. De esta forma, la concentración de Ca extracelular aumenta y se establece un feedback negativo sobre la secreción de PTH. La producción de PTH por la glándula paratiroidea incluye dos procesos principales: síntesis y secreción, siendo el Ca, el P y el calcitriol los ele- ENFERMEDAD ÓSEA ADINÁMICA EN LA UREMIA mentos más importantes en la regulación de estos procesos. La calcemia es el principal factor que controla la secreción de PTH. Niveles elevados de Ca sérico disminuyen la secreción, mientras que la hipocalcemia la estimula. Los cambios en la concentración de Ca extracelular son detectados por el receptor de Ca de la glándula paratiroidea que, a través de una señal de transducción acoplada a una proteína G, permite la movilización del Ca intracelular que media los cambios en la secreción de la hormona 52. En cuanto al proceso de síntesis, también las variaciones de la calcemia juegan un papel trascendente. Descensos de la concentración de Ca tan pequeños como 0,5 mmol/l inducen aumentos de hasta tres veces en los niveles del ARNm de PTH 53. Moallem y cols. 54, han demostrado que la región 3' no traducida del ARNm de PTH liga específicamente proteínas citosólicas que pueden estar involucradas en el incremento de la expresión génica postranscripcional de la PTH inducida por la hipocalcemia. Por su parte, la hipercalcemia determina la reducción de la síntesis, aunque de forma no tan marcada como el efecto estimulante producido por la hipocalcemia 55. La retención de P es una consecuencia precoz de la pérdida de función renal, clásicamente involucrada de manera indirecta en la génesis del hiperPTH secundario a través de la reducción de los niveles de Ca y la supresión de la producción de calcitriol 56, 57. Sin embargo, estudios en modelos animales demostraron que la hiperfosforemia, aún en ausencia de hipocalcemia, se asociaba con niveles elevados de PTH, lo cual sugería que el efecto de la retención de P sobre la glándula paratiroidea no estaba mediado de forma exclusiva por la variación en los niveles séricos de Ca 58. Recientes investigaciones han demostrado que el P tiene un efecto directo sobre la expresión del gen de la PTH y la proliferación celular, que es independiente del Ca y del calcitriol 59-61. Por el contrario, la hipofosforemia se ha relacionado con una situación de hipoPTH debido tanto a una reducción en la secreción de la hormona como a un marcado descenso en la expresión de ARNm de PTH a través de un efecto postranscripcional 62. El calcitriol actúa indirectamente sobre la glándula paratiroidea al producir un aumento en la concentración sérica de Ca. Pero sin duda, la acción más importante de la vitamina D a este nivel deriva de un efecto directo al disminuir la transcripción del gen de la PTH y, subsecuentemente, su síntesis y secreción 63, 64. El calcitriol ha sido implicado en el desarrollo de EOA a través de dos mecanismos: su efecto supresor sobre la síntesis y secreción de PTH y la inducción de una resistencia del hueso a los efectos de esta hormona, al parecer mediada por una infrarregulación del receptor de la PTH y del péptido relacionado con la PTH en las células osteoblásticas 65, 66. Las acciones de la vitamina D sobre sus órganos diana se realizan mediante la unión de esta molécula a su receptor específico (VDR). Naveh-Many y cols. 67 demostraron la localización de este receptor en las células paratiroideas, cuya expresión estaba disminuida en sujetos con hiperPTH secundario, mientras aumentaba con la administración de vitamina D 67-69. En los últimos años se ha evidenciado que las diferencias alélicas de este receptor condicionan el funcionalismo de las células paratiroideas. Así, el alelo B se ha relacionado con un aumento de la actividad transcripcional o de la estabilidad del ARNm, lo que permite una mejor expresión del VDR maximizando el efecto del calcitriol. Se ha constatado asimismo, tanto en pacientes en diálisis como en situación prediálisis, que el genotipo BB se asocia a menores concentraciones de PTH 70, 71. Estos resultados sugieren la existencia de una base genética para el desarrollo de hipoPTH relativo y de EOA en relación con el polimorfismo del VDR. Magnesio Estudios iniciales in vitro y en modelos animales demostraron que la infusión de magnesio (Mg) con la producción de hipermagnesemia de forma aguda inducía una reducción de los niveles séricos de PTH 72, 73. Similares resultados han sido encontrados en estudios clínicos en individuos con función renal normal 74-76. Todo ello sugiere que el aumento de la concentración extracelular de Mg ejerce sobre la función paratiroidea unos efectos similares a los derivados de un incremento en los niveles de Ca 77, aunque en términos de concentración molar el Mg es de 2 a 3 veces menos potente que el Ca en regular la secreción de PTH 72, 75. De esta forma, el efecto de la hipermagnesemia sobre la glándula paratiroidea sería completamente anulado por el estímulo derivado de una reducción en los niveles de Ca. Sin embargo, cuando las concentraciones de estos iones se encuentran dentro del rango fisiológico y el nivel de Ca permanece estable, los efectos de la variación en la concentración de Mg sobre el funcionalismo paratiroideo son relativamente equipotentes a los producidos por el Ca 78. En pacientes urémicos se ha sugerido que el Mg podría tener algún efecto regulador sobre la función paratiroidea 79, 80. Se ha comprobado que las modificaciones en el contenido de Mg del líquido de diálisis se relacionan con cambios en los niveles de 31 C. MORA y J. F. NAVARRO PTH. Así, una reducción del Mg en la solución de diálisis produce un marcado incremento de los niveles de PTH 81-83, mientras que un aumento en el contenido de este ión conlleva una descenso en la concentración sérica de esta hormona 79. Por otra parte, el empleo de sales de Mg se ha demostrado eficaz en el control del hiperPTH en estos pacientes, con un significativo descenso en los niveles de PTH tras el tratamiento con hidróxido o carbonato de Mg 84, 85, o bien permitiendo una reducción de las dosis de carbonato cálcico sin apreciarse incrementos en la concentración de esta hormona 86. Recientes investigaciones realizadas por nuestro grupo han demostrado la elevada frecuencia de hipermagnesemia en pacientes tanto en HD como en DP 41, 42, 87-90. En los trabajos preliminares observamos una relación inversa entre la concentración sérica de Mg y los niveles de PTH 87, 89, aunque dado el limitado número de pacientes en estos estudios no se pudo descartar la posible colinearidad entre el Mg y otros factores. En trabajos posteriores con un mayor número de sujetos 41, 42, al controlar el efecto de otras variables mediante análisis de correlación parcial, observamos una asociación positiva entre P y PTH, mientras que el Mg se relacionaba de forma inversa con los niveles de esta hormona. Finalmente, el estudio de regresión múltiple demostró que únicamente las concentraciones de P y Mg predecían de forma significativa los niveles de PTH en estos pacientes. Estos resultados demuestran la existencia de una asociación inversa y significativa entre las concentraciones de Mg y los niveles de PTH, tanto en pacientes en HD como en DP, la cual es independiente de otros factores que regulan el funcionalismo paratiroideo, como Ca, P y calcitriol. Asimismo, nuestros datos sugieren que la hipermagnesemia puede ejercer un efecto supresor sobre la síntesis y/o secreción de PTH y, de esta forma, pudiera ser un importante factor en la patogénesis de la EOA. Malnutrición La malnutrición es una complicación con una alta prevalencia en la población en diálisis, la cual ha sido asociada con una mayor morbi-mortalidad 91. Tanto en HD como en DP se ha descrito una correlación positiva entre la concentración sérica de diversos marcadores nutricionales (albúmina, creatinina, prealbúmina, colesterol) y los niveles de PTH 92, 93. Más aún, según datos del estudio cooperativo japonés, que incluye a más de 15.000 pacientes, las bajas concentraciones de albúmina y nitrógeno uréico se relacionan con un incremento del 32 riesgo de desarrollar hipoPTH. Estos datos sugieren que el estado nutricional del paciente puede ser uno de los factores implicados en el desarrollo de hipoPTH, sugiriéndose por algunos autores que la EOA pudiera ser una enfermedad derivada de una situación de malnutrición 94. Consecuencias clínicas En los últimos años venimos asistiendo a un interesante debate acerca de la trascendencia clínica de la EOA. Inicialmente se sostenía la opinión de la benignidad de esta forma de osteodistrofia 95, 96, aunque datos más recientes no apoyan esta consideración 97. La enfermedad ósea de bajo remodelado implica un fracaso de la respuesta homeostática ante situaciones de estrés biomecánico. Así, debería ser asumido que en los pacientes con EOA existe una alteración en los mecanismos responsables de la reparación de microfracturas y de la renovación de áreas óseas inestables 98, 99. En el estudio multicéntrico de Toronto, casi la mitad de los 259 pacientes incluidos fueron clasificados como portadores de una enfermedad ósea de bajo remodelado. Setenta y nueve de ellos no presentaban criterios de intoxicación alumínica y fueron objeto de un seguimiento posterior. La evaluación realizada al cabo de 5 años reveló una mayor incidencia de dolor y fracturas óseas, y un incremento de la tasa de mortalidad en este grupo respecto a los pacientes con otras formas de osteodistrofia 100. Atsumi y cols. 101 analizaron la relación entre la tasa de fracturas óseas y los niveles de PTH. Estos autores observaron que el grupo de pacientes con las concentraciones más bajas de PTH tenía un riesgo 2,4 veces mayor de presentar una fractura vertebral. Resultados similares han sido encontrados por Kurihara y cols. 102 en un estudio con un seguimiento de 12 años, donde se apreciaba una mayor tasa de fracturas no traumáticas en pacientes con EOA y/o hipoPTH. Otra consecuencia clínica relacionada con la EOA es el mayor riesgo de hiperfosforemia e hipercalcemia. Kurz y cols.103 demostraron la existencia de una homeostasis del Ca anormal en pacientes con EOA. La reducción en el número de unidades de remodelado en esta situación es equivalente al descenso en el pool de Ca intercambiable y a la capacidad del hueso para la captación de este ión. Todo ello determina una mayor incidencia de hipercalcemia 21 y un mayor riesgo para el depósito extraóseo de Ca y el desarrollo de calcificaciones en vasos sanguíneos y tejidos blandos 5, 21, 104, 105. En este contexto es de destacar el ENFERMEDAD ÓSEA ADINÁMICA EN LA UREMIA compromiso del funcionalismo cardíaco por depósitos cálcicos, fundamentalmente a nivel de las estructuras valvulares. Ureña y cols. 106 analizaron la incidencia de estenosis aórtica en un grupo de 110 pacientes en HD, observando que el 62% de los casos con esta valvulopatía presentaban hiperfosforemia asociada a signos de hipoPTH o EOA. La importancia de esta situación es aún mayor si tenemos en cuenta que la presencia de calcificaciones en la válvula aórtica se asocia a una mayor frecuencia y severidad de calcificaciones coronarias 107. De forma similar, Tsuchihashi y cols. 108 han presentado 4 casos de calcinosis cardíaca que desarrollaron complicaciones tromboembólicas con un desenlace fatal, destacando que en 3 de estos pacientes existía una situación de hipoPTH relativo. Finalmente, estos mismos autores han publicado recientemente un estudio donde encuentran que el hipoPTH es un factor de riesgo independiente, junto a la hipercalcemia y la administración de análogos de la vitamina D, para el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en esta población debido a alteraciones en el metabolismo cálcico 109. Aunque no existen evidencias firmes en cuanto a su posible interrelación, de forma concomitante al aumento en la incidencia de EOA en los últimos años se ha observado un aparente incremento en la frecuencia de calcifilaxis 97, lesión que podría estar relacionada con la alteración en la homeostasis del Ca que se ha descrito en esta forma de lesión ósea 103. También se ha destacado el potencial problema de la EOA en relación con el trasplante renal. En un estudio preliminar se observó que los pacientes con esta variedad de lesión ósea presentaban un incremento en la incidencia de fracturas durante los dos primeros años después del trasplante 110. Trabajos posteriores han demostrado una alta prevalencia de EOA tras el trasplante renal, así como una importante pérdida de masa ósea con consiguiente incremento del riesgo de fracturas 111, 112. Diagnóstico Hoy en día, la biopsia ósea y el estudio histomorfométrico permanecen como el estándar de oro para el diagnóstico exacto de las diferentes formas de ODR, incluyendo la EOA (tabla II) 113, 114. Sin embargo, en los últimos años hemos venido asistiendo a la aparición de nuevos elementos que permiten una aproximación diagnóstica no invasiva cada vez más exacta a la enfermedad renal en la uremia. Entre ellos se encuentran los niveles séricos de PTH y los marcadores de metabolismo óseo. Tabla II. Criterios diagnósticos histomorfométricos de la enfermedad ósea adinámica Valores normales1 Volumen óseo Área osteoide Superficie osteoide Grosor osteoide Superficie osteoblástica Superficie erosionada Superficie osteoclástica Número de osteoclastos Fibrosis medular Tasa de aposición mineral Superficie con doble marcaje Tasa de formación ósea Depósito de aluminio 1 Enfermedad adinámica 21 ± 5% Normal 1,8 ± 0,4% Normal 11 ± 3% Normal, o 6,3 ± 1,5 µm Normal 3,6 ± 1,2% 3,5 ± 1,5% Normal 0,5 ± 0,2% Normal o 0,2 ± 0,1/mm2 < 0,5% Normal 0,62 ± 0,22 µm/día 5,2 ± 1% 0,077 ± 0,026 µm3/µm2/día 0 0 Valores tomados de la referencia 115. disminuido. aumentado. Niveles séricos de PTH La mayoría de las determinaciones actuales de PTH se basan en la medición de la molécula intacta mediante radioinmunoensayo. Esta técnica ha sustituido a aquéllas que medían la región C terminal o la molécula media, permitiendo una mejor discriminación de los diferentes patrones histológicos de enfermedad ósea 116. Hoy en día, el test de laboratorio de mayor utilidad para el diagnóstico de la ODR es la determinación de la concentración sérica de PTH 98, 99, dada la buena correlación existente entre sus niveles y la tasa de formación ósea 5, 117-119. Es conocido que el estado urémico resulta en una resistencia esquelética a la acción de la PTH, es decir, mientras que en sujetos con función renal normal los valores séricos de PTH oscilan entre 10 y 65 pg/ml, el paciente con insuficiencia renal necesita mayores niveles de esta hormona para mantener un adecuado metabolismo óseo. En base a ello, diferentes estudios han analizado la relación entre la concentración sérica de PTH y la histología ósea. En nuestra área geográfica, Torres y cols. 4 han observado que en pacientes con IRC avanzada prediálisis se requieren niveles de PTH entre 300 y 375 pg/ml para mantener una adecuada tasa de formación ósea y de superficie osteoblástica. Por su parte, dada la parcial corrección de la resistencia esquelética a la acción de la PTH con el tratamiento dialítico, el rango óptimo de PTH en los pacientes en diálisis oscila entre 125 y 250 pg/ml. Niveles de esta hormona por debajo de 120 pg/ml presentan un valor predictivo positivo para el diagnóstico de lesión de bajo remodelado de un 83% y un 90% en 33 C. MORA y J. F. NAVARRO situación prediálisis y en pacientes en diálisis, respectivamente. Algunos autores han sugerido que la valoración conjunta de los niveles séricos de PTH y las concentraciones de Ca podría mejorar el valor predictivo para el diagnóstico de las diferentes formas histológicas. Así, Salusky y cols. 120 proponen tomar un valor de PTH superior a 200 pg/ml y un nivel de calcemia menor de 10 mg/dl como predictor de osteítis fibrosa (85% sensibilidad, 100% especificidad, 100% valor predictivo positivo). Por el contrario, un nivel de PTH menor de 150 pg/ml y una calcemia superior a 10 mg/dl serían unos excelentes predictores de EOA (100% sensibilidad, 92% especificidad, valor predictivo positivo 85%). Marcadores bioquímicos de metabolismo óseo A pesar de la valiosa información aportada por la determinación de los niveles de PTH, quedan algunos puntos oscuros en cuanto a la exactitud en el diagnóstico de las distintas variedades de ODR. Así, en los niveles medios de PTH puede existir cualquier tipo de lesión ósea, además del hecho de que diferentes grados de insuficiencia renal se asocian con diferentes grados de resistencia esquelética a la PTH. Por ello, muchos autores han sugerido la necesidad de valorar otros parámetros con el objetivo de lograr la mayor exactitud posible en el diagnóstico de la EOA. Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo pueden clasificarse en dos grupos: marcadores de formación y marcadores de resorción ósea (tabla III). De los diferentes marcadores de remodelado, la fosfatasa alcalina ósea (FAO) es la que parece aportar resultados más prometedores 121, 122. Es una enzima asociada a la membrana celular de osteoblastos y preosteoblastos que juega un importante papel en los procesos de formación y mineralización óseas. Para su determinación se han desarrollado métodos basados en el empleo de anticuerpos monoclonales, lo que ha resultado en una información más espe- cífica sobre la actividad de formación ósea que la aportada por otros marcadores 122-125. En pacientes en HD existe una buena correlación entre la concentración de FAO, los niveles séricos de PTH y los parámetros histomorfométricos 121, 122, 126-128. Unos valores de FAO superiores a 20 ng/ml se asocian de forma prácticamente constante con signos biológicos o histológicos de hiperPTH secundario o enfermedad ósea de alto remodelado 129. Cuando este límite para la concentración de FAO se asocia con un nivel de PTH superior a 200 pg/ml, el valor predictivo positivo para el diagnóstico de enfermedad de alto remodelado aumenta de un 84 a un 94% 122. Por todo ello, y dada la alta especificidad de los resultados obtenidos, un valor de FAO superior a 20 ng/ml prácticamente excluye la existencia de un remodelado óseo normal o bajo 122, 129. Por el contrario, resulta más difícil establecer un valor de FAO por debajo del cual podamos asegurar una alta probabilidad de presentar una enfermedad de bajo remodelado. Un reciente estudio en 41 pacientes mostró que una concentración de FAO menor de 12,9 ng/ml tenía una sensibilidad del 100%, una especificidad del 94% y un valor predictivo positivo del 72% para la existencia de una enfermedad de bajo remodelado 127. Otras investigaciones han propuesto que el diagnóstico de EOA debe ser sospechado cuando los niveles plasmáticos de PTH son menores de 150 pg/ml y la concentración de FAO es inferior a 7 ng/ml (determinada por métodos inmunológicos) o 27 U/l (cuando la medición se realiza mediante técnicas de separación) 121, 122. En general, estos marcadores de metabolismo óseo son de especial interés en pacientes tratados con pulsos de calcitriol. En este contexto, los pulsos de vitamina D reducen el remodelado óseo sin que ello se asocie necesariamente a una disminución en los niveles de PTH 65, 130. Su mayor utilidad reside en la diferenciación de las formas de alto y bajo remodelado, pero no permiten reconocer los diferentes tipos y grados de la lesión ósea de bajo remodelado 28. Indicaciones actuales de la biopsia ósea Tabla III. Marcadores bioquímicos de metabolismo óseo Formación ósea Fosfatasa alcalina total Fosfatasa alcalina ósea Osteocalcina Propéptido C-terminal del procolágeno tipo I Resorción ósea Fosfatasa ácida tartrato resistente Telopéptido colágeno tipo I Piridinolina Deoxipiridinolina Debido a la aparición y desarrollo de nuevos elementos y pruebas no invasivas, la aproximación al diagnóstico de las diferentes formas de ODR sin necesidad de recurrir a la realización de la biopsia ósea es cada vez más exacta. Aún con ello, existen situaciones donde la biopsia continúa siendo una opción importante, aunque las indicaciones exactas de esta técnica son motivo de controversia. Dos son los criterios más importantes que han de tenerse en cuenta a la hora de valorar la realización 34 ENFERMEDAD ÓSEA ADINÁMICA EN LA UREMIA de una biopsia ósea: la existencia de manifestaciones clínicas y la posibilidad de intoxicación alumínica114. En el paciente sintomático (fracturas, miopatía, calcificaciones extraóseas, etc.) el diagnóstico diferencial se plantea entre la existencia de un hiperPTH severo o la presencia de una enfermedad ósea por Al. En este contexto, si los niveles de PTH no están marcadamente elevados y no existen otros datos sugestivos de osteítis fibrosa (elevación de fosfatasa alcalina, lesiones radiológicas), una biopsia parece claramente indicada. Por el contrario, en el paciente asintomático la decisión es mucho más difícil. Sin embargo, si existe hipercalcemia o se evidencian calcificaciones metastásicas, y dado que es posible encontrar tanto una enfermedad de alto como de bajo remodelado, una biopsia puede ser necesaria para llegar al diagnóstico de certeza. Otra situación ante la que puede plantearse la realización de una biopsia ósea es la valoración de la extensión del acúmulo de Al antes de iniciar la terapia quelante o antes de realizar una paratiroidectomía, dado que si existe una significativa sobrecarga de Al, la extirpación de las paratiroides puede resultar en un depósito masivo de éste a nivel óseo 131. Prevención y tratamiento Idealmente, la prevención y tratamiento de la EOA deben ir dirigidos hacia la adecuada regulación de los factores responsables de la supresión del remodelado óseo y a la estimulación de los factores involucrados en los procesos de formación ósea. En este sentido, un objetivo central es evitar una excesiva supresión paratiroidea, es decir, debemos conseguir unos niveles de PTH adecuados para mantener un remodelado óseo normal 98, 99. Es necesario ser juiciosos en el empleo de derivados de la vitamina D y sales cálcicas, a la vez que debemos optimizar la concentración de Ca en las soluciones de diálisis. Se sugiere el empleo de vitamina D cuando los niveles séricos de PTH son superiores a 240-300 pg/ml 98, 99, debiendo evitar absolutamente su uso en aquellos pacientes con una concentración de PTH inferior a 2 veces el límite alto del rango de la normalidad (aproximadamente 120 pg/ml) 132. En aquellos casos donde se evidencian unos niveles de PTH excesivamente suprimidos, el tratamiento con vitamina D debe ser suspendido, lo que ha resultado en un estímulo para la secreción de la hormona 133. Asimismo, se ha propuesto el empleo de análogos con menor actividad calcémica, como el 22-oxacalcitriol. Diversos estudios sugieren que este análogo de la vitamina D es capaz de controlar adecuadamen- te el hiperPTH secundario a la vez que presenta mejores efectos sobre el metabolismo óseo que el calcitriol, induciendo una menor liberación de IL-6 por parte de las células osteoblásticas y una menor respuesta calcémica y fosfatémica sin asociarse, aún en estudios a largo plazo, al desarrollo de EOA 134-136. De la misma forma, también es necesario ser cuidadosos con el empleo de sales cálcicas. En los últimos años, las sales de Ca han tenido un gran auge sustituyendo a los compuestos alumínicos como quelantes del P, demostrando su utilidad para el control del hiperPTH secundario, aún sin necesidad de tratamiento con vitamina D 137, 138. El uso de estos compuestos, fundamentalmente cuando se emplean altas dosis, puede determinar el desarrollo de hipercalcemia y ser causa de una excesiva supresión de la actividad paratiroidea, a pesar incluso de reducir la concentración de Ca en la solución de diálisis 139. En este escenario, el desarrollo de nuevos quelantes del P que no contienen Al ni Ca ha creado grandes expectativas para el control de la hiperfosforemia. Recientes trabajos con el nuevo compuesto Renagel®, un hidrogel no absorbible y resistente a la degradación digestiva, han demostrado su utilidad al reducir los niveles de P con un paralelo descenso de las concentraciones de PTH 140, 141. Otra medida que ha demostrado eficaces resultados sobre el hipoPTH en pacientes urémicos es la reducción de la concentración del Ca en la solución de diálisis. Por una parte, esta maniobra es prácticamente obligada si se emplean quelantes del P que contengan Ca para evitar el desarrollo de hipercalcemia y una excesiva supresión paratiroidea 21, 142. Por otro lado, la reducción del nivel de Ca en el líquido de diálisis se ha asociado a un favorable incremento de la PTH en pacientes con una concentración inadecuadamente suprimida de esta hormona, tanto en HD 143-145 como en DP 146. Sin embargo, algunos autores han llamado la atención sobre la necesidad de un estrecho control de estos pacientes, dado que la reducción en el nivel de Ca del líquido de diálisis puede determinar un balance negativo de este elemento, con el empeoramiento subsiguiente del hiperPTH secundario 147, 148, e incluso una significativa pérdida de masa ósea 145. Perspectivas de futuro En base a los resultados de recientes estudios que demuestran una asociación inversa entre los niveles séricos de Mg y PTH 41, 42, 87, 89, sugiriendo que una elevada concentración de Mg puede ejercer un efecto supresor sobre la función paratiroidea, evitar la hipermagnesemia puede plantearse como un objeti35