NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 1. 2001 FORMACIÓN CONTINUADA Adrenomedulina: un nuevo péptido vasoactivo A. Cases y J. Mora-Macía Unidad de Hipertensión y Servicio de Nefrología. Hospital Clínic i Provincial. Universitat de Barcelona. IDIBAPS.* Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert. Barcelona. INTRODUCCIÓN La adrenomedulina (ADM) es un nuevo péptido vasoactivo aislado originalmente a partir de feocromocitoma humano por Kitamura y cols. en 19931. La ADM muestra una homología del 27% con el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), sugiriendo que este péptido pertenece a la superfamilia de CGRP. Fisiopatológicamente, la adrenomedulina tiene un potente y prolongado efecto vasodilatador. Además posee efectos diurético y natriurético que están mediados por un aumento del filtrado glomerular y disminución de la reabsorción tubular de sodio a nivel distal 2. La distribución tisular y expresión génica de este factor es ubicua, y está especialmente presente en el sistema cardiovascular, riñón, pulmón y glándula suprarrenal 3. Asimismo, la ADM se encuentra en plasma a concentraciones en el rango picomolar 3, y sus niveles plasmáticos se hallan aumentados en diversas enfermedades tales como la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca o la insuficiencia renal 4, 5. Todo ello sugiere que la ADM juega un papel en la regulación de la presión arterial y del equilibrio hidroeléctrico. ESTRUCTURA DE LA ADRENOMEDULINA Y SU GEN La adrenomedulina es un péptido de 52 aminoácidos con un puente disulfuro que forma un anillo de 6 residuos aminoácidos y una tirosina amidada en el extremo C-terminal 1. Su estructura es similar a la del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la amilina, y su composición de aminoácidos está altamente conservada entre especies. El precursor de la ADM humana (preproADM) tiene 185 aminoácidos 6 y es procesado al péptido de 164 aminoácidos proadrenomedulina mediante escisión del péptido señal. La proadrenomedulina tiene dos péptidos vasoactivos, la ADM y el péptido N-terminal de proadrenomedulina (PAMP) en su porción N-terminal 7. Recientemente se ha descrito que a partir de la proadrenomedulina se forma ADM-glicina, una forma intermedia de 53 aminoácidos, a partir del cual se forma la forma madura de ADM (péptido de 52 AA) mediante amidación enzimática 8. El gen de la ADM humana, localizado en un único locus en el cromosoma 11, está formado por 4 exones y 3 intrones; el cuarto exon es el que codifica la forma madura de ADM. Existen múltiples sitios de ligado para la proteína-2 activadora (AP-2) y el facilitador regulado por AMP cíclico. El factor nuclear para interleukina-6 (NF-IL-6) y AP-2 participan en la regulación de la transcripción del gen 9. Por ello, el aumento de ADM en situaciones de inflamación y daño tisular (como p.e. en el shock séptico) estaría mediada por NF-IL-6, mientras la elevación de los niveles plasmáticos en enfermedades cardiovasculares estaría mediada a través de la activación de la fosfolipasa C y proteinquinasa C, a través de la inducción de AP-2. DISTRIBUCIÓN Y SÍNTESIS DE ADM La inmunoreactividad y expresión génica de ADM está ampliamente distribuida en tejidos, incluyendo la médula, córtex suprarrenal, riñón, pulmón, corazón, hipófisis anterior, tálamo e hipotálamo 3, 10, 11. A nivel renal se ha demostrado la presencia de ADM Agradecimientos: Este trabajo ha sido subvencionado en parte gracias a las ayudas del Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social (FIS 98/0550 y 00/0551). Correspondencia: Dr. Aleix Cases Servicio de Nefrología Hospital Clínic 08036 Barcelona E-mail acases@medicina.ub.es 16 ADRENOMEDULINA en glomérulo, túbulo distal cortical y túbulo colector medular 12. Además, se ha detectado ADM en medios de cultivo de células endoteliales 13, fibra muscular lisa vascular 14, cardiomiocitos 15 y células mesangiales 16, sugiriendo que estas células del sistema cardiovascular y renal sintetizan y secretan este péptido. La ADM se sintetiza y secreta activamente por células endoteliales en cultivo, ya que se ha detectado ADM en medios de cultivo de células endoteliales procedentes de diversas especies animales y su secreción es casi comparable a la de endotelina-1 13. La expresión de RNAm de ADM en células endoteliales en cultivo es a concentraciones 20-40 veces superiores a las de la glándula suprarrenal. La ADM también se sintetiza y secreta a partir de células musculares lisas vasculares en cultivo, aunque su secreción es menor a la de las células endoteliales 14. Estudios in vivo en humanos han demostrado recientemente mayores niveles circulantes de ADM en vena que en arteria femoral, así como en seno coronario vs arteria aorta, sugiriendo que la vasculatura y el corazón producen y liberan ADM 17. Estudios in vitro en células endoteliales y fibra muscular lisa vascular han demostrado que algunas citoquinas, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF)--, interleuquina 1-, - y lipopolisacárido estimulan la producción y liberación de ADM 18. La ADM podría jugar un papel en la vasodilatación e hipotensión asociados al shock endotóxico o la inflamación. Asimismo, hormonas circulantes, como los gluco- y mineralocorticoides, hormonas tiroideas, angiotensina II, noradrenalina, sustancia P, endotelina-1 y bradiquinina también estimulan la producción y secreción de ADM 19, 20. Finalmente, se ha descrito que el estrés de cizallamiento (shear stress) aumenta la expresión de RNAm de ADM de forma tiempo e intensidad-dependiente en cultivos de célula endotelial de cordón umbilical humano 21, aunque se han descrito resultados opuestos en otro estudio realizado en cultivos de células endoteliales de aorta humana 22. También el estrés oxidativo aumenta la producción y secreción de ADM en células musculares lisas vasculares y células endoteliales en cultivo 23, 24. Estudios en animales 25 y en el hombre 17, 26 indican que la circulación pulmonar es el lugar de aclaramiento de ADM. Aunque se conoce poco del metabolismo de ADM parece que las endopeptidasas plasmáticas jugarían un papel en la inactivación o degradación de ADM 27. La inhibición de la endopeptidasa neutra aumenta los niveles de ADM, sugiriendo que este péptido es un substrato adicional de esta enzima 28. Asimismo, y apoyando lo anterior, Lewis y cols. demostraron que la ADM era degradada por preparaciones de riñón, suprarrenal y pul- món ovinos y que este efecto se prevenía con inhibidores de las metaloproteasas 29. La ADM se detecta en plasma y en orina humana y los niveles urinarios de este péptido son seis veces superiores a los niveles plasmáticos 30. La ADM circulante en el plasma consiste tanto en la forma madura, como en la forma intermedia, aunque predomina esta última 8. Por consiguiente, actualmente se considera que la ADM es sintetizada principalmente en la pared vascular y participa en el control circulatorio y posiblemente renal y que su liberación está sujeta a una regulación compleja y que está influenciada por múltiples factores locales y circulantes. RECEPTORES DE ADM El receptor/receptores al cual se liga la ADM no está bien definido y parece depender de las especies y tejido estudiado. Se ha descrito que en algunos sistemas la ADM interacciona con el receptor de CGRP, ya que su efecto es inhibido por el antagonista específico de este receptor CGRP [8-37], mientras que en otros sistemas las respuestas a la ADM no son inhibidas por este antagonista. Ello sugiere que la ADM interacciona con receptores «ADM-like» en algunas células (células endoteliales, glomérulo, etc.) que tienen una elevada afinidad para ADM, pero baja para CGRP, mientras en otros (fibra muscular lisa vascular de rata, túbulo contorneado distal, zona glomerulosa del córtex suprarrenal, etc.) tienen receptores «CGRP-like», con alta afinidad para este último péptido y baja para la ADM. Recientemente se ha descrito que la ADM se une selectivamente a un receptor específico estructuralmente similar al receptor de CGRP, pero que no se liga a CGRP con alta afinidad 31. Este receptor contiene siete dominios transmembrana y tiene una analogía estructural con otros miembros de la superfamilia de receptores ligados a proteínas G. McLatchie y cols. describieron que el receptor similar al receptor de calcitonina (CRLR) funciona como receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o de ADM dependiendo de cambios moleculares accesorios debidos a la acción de las proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP) 1 ó 2. El CRLR es un receptor que tiene siete dominios transmembrana, característico de la superfamilia de receptores ligados a proteínas G; por su parte las RAMPs son proteínas con estructura característica de un único dominio transmembrana cerca de su extremo, del cual se han descrito tres subtipos, RAMP 1, 2 y 3 32. Las RAMPs tienen tres efectos biológicos: transportar el CRLR a la membrana 17 A. CASES y J. MORA-MACÍA celular, definir su farmacología y determinar su estado de glicosilación. La RAMP 1 presenta el CRLR como una glicoproteína madura en la superficie celular para formar el receptor para CGRP, mientras que los receptores transportados por las RAMP 2 y 3 son glicosilados en su centro y presentados como receptor de ADM 33. Recientemente, se ha demostrado que el complejo CRLR/RAMP 2 es el receptor de ADM en células endoteliales y fibra muscular lisa vascular humana 34. El aumento de AMP cíclico fue inicialmente considerado el principal segundo mensajero de este péptido 1. Se ha demostrado que la ADM induce un aumento dosis-dependiente de la producción intracelular de AMPc en diversas estirpes celulares, tales como célula endotelial, fibra muscular lisa vascular (FMLV), plaquetas 1, 34 o célula mesangial 35. Posteriormente se ha demostrado que los receptores de ADM están también relacionados con canales iónicos y otros sistemas de segundo mensajero mediados a través de enzimas ligados a proteínas G. El fenotipo de la célula diana determina la vía de segundo mensajero que se activa cuando el receptor es activado por la ADM. En células endoteliales de aorta bovina la ADM activa la adenilciclasa y la fosfolipasa C. Por este último mecanismo aumenta la concentración de Ca2+ citosólico, el cual a su vez activa la sintasa de óxido nítrico 36. Por lo tanto, la ADM ejerce su efecto hipotensor por al menos dos mecanismos, un efecto directo sobre la FMLV al aumentar los niveles de AMPc intracelulares y estimulando la producción de óxido nítrico por las células endoteliales. A nivel cardíaco el efecto inotrópico positivo de este factor parece estar mediado por un aumento del calcio citosólico, independiente de AMP cíclico, probablemente a través de la activación de la proteín kinasa C 37. Por el contrario, la ADM reduce la concentración de Ca2+ citosólico y la sensibilidad al Ca2+ en células musculares lisas de arterias coronarias de cerdo o arterial renal de rata 38. Asimismo, los efectos vasodilatadores de ADM en algunos territorios parecen estar mediados a través de canales de potasio 39. Finalmente, algunos efectos biológicos de este péptido parecen mediados por prostaglandinas 40, 41. EFECTOS BIOLÓGICOS DE ADM a) Cardiovasculares Tanto en animales de experimentación (rata, conejo, gato, perro u oveja), como en el hombre la administración intravenosa de ADM induce una marcada y prolongada hipotensión 1,42-47. La ADM rela18 Tabla I. Efectos biológicos de adrenomedulina Órgano o estirpe celular Efecto biológico Vasos Vasodilatación de la FMLV. Inhibición de la secreción de endotelina. Inhibición/activación proliferación de la FMLV. Aumento de la síntesis endotelial de óxido nítrico. Inhibición de la apoptosis de la célula endotelial. Efecto inotrópico positivo (?). Inhibe la hipertrofia del cardiomiocito. Vasodilatación renal. Aumento del filtrado glomerular. Reducción de la reabsorción tubular distal de sodio. Estimulación secreción de renina. Vasodilatación pulmonar. Elevación de AMPc. Inhibición secreción aldosterona. Inhibición ingesta de sal y agua. Inhibición secreción de ACTH. Corazón Riñón Pulmón Plaquetas Suprarrenal SNC Hipófisis FMLV: fibra muscular lisa vascular, SNC: sistema nervioso central. ja los vasos de resistencia a nivel renal, cerebral, pulmón, extremidades inferiores y mesenterio e induce relajación en preparaciones de anillos de aorta o arterias cerebrales 42. Estos resultados indican que la ADM aumenta los flujos sanguíneos predominantemente en órganos en los cuales el gen de ADM se expresa abundantemente, sugiriendo que la ADM podría actuar como un factor vasorrelajante local más que como una hormona circulante. La administración intravenosa de ADM en ovejas conscientes indujo un descenso dosis-dependiente de la presión arterial, acompañado de un aumento de la frecuencia y el gasto cardíacos y una reducción marcada de las resistencias vasculares periféricas. Además, aumentaba el flujo sanguíneo coronario, así como la contractilidad miocárdica 44. Los estudios realizados en el hombre arrojan resultados similares. En un estudio randomizado, controlado con placebo la infusión i.v. de ADM a sujetos normales a dosis de 0,3 y 1,3 pmol/kg/min durante 90 minutos indujo un descenso de la presión arterial sin aumentos compensatorios de la frecuencia cardíaca, o cambios en la actividad renina plasmática, o niveles plasmáticos de noradrenalina o adrenalina; o en la diuresis y natriuresis. Este efecto de la ADM sucedía a niveles plasmáticos del péptido (11,4 ± 2,1 pmol/L) similares a los ADRENOMEDULINA que alcanzan en determinadas patologías 45. En otro estudio abierto, no controlado la administración de ADM a voluntarios sanos a dosis entre 3,2 y 13,4 pmol/kg/min, que aumentaron los niveles plasmáticos del péptido a alrededor de 50 pmol/L, redujeron la presión arterial diastólica y produjeron taquicardia, aunque no se modificó la presión arterial sistólica 46. Finalmente, en un tercer estudio la administración de ADM (0,05 µg·kg­1·min­1) por vía e.v., en la que se alcanzaron niveles de 38 pmol/L de ADM, redujo la presión arterial media y aumentó la frecuencia e índice cardíacos, además aumentó la diuresis y natriuresis 47. En dos estudios se ha evaluado el efecto de la administración intraarterial de ADM en la arteria braquial en voluntarios sanos. Cockroft y cols. 48 demostraron que la administración de ADM a dosis entre 0,3 y 30 pmol/min aumentaba de forma marcada el flujo sanguíneo en arteria braquial (288%), asimismo estos autores demostraron que la ADM revertía la vasoconstricción inducida por norepinefrina en venas dorsales de la mano. Ello indica que la ADM es un potente vasodilatador in vivo tanto en vasos de resistencia, como de capacitancia. De forma similar, Nakamura y cols. 49 demostraron que la infusión intraarterial de este péptido aumentaba el flujo sanguíneo en el antebrazo, así como del flujo sanguíneo cutáneo a este nivel medido mediante láser doppler. Estos estudios en voluntarios sanos sugieren que la ADM es un potente agente vasodilatador con una bioactividad a niveles observados en diversas patologías cardiovasculares. Por otra parte, la ADM podría prevenir el remodelado vascular patológico. Se ha demostrado que este péptido inhibe la apoptosis de células endoteliales 50. Mientras algunos estudios han descrito que la ADM inhibe la proliferación de célula muscular lisa vascular estimulada por suero fetal bovino 51, la migración de células musculares lisas vasculares estimulado por angiotensina II, suero fetal bovino o PDGF 52, 53, la producción de endotelina-1 54, o la liberación de factores quimiotácticos por macrófagos 55, otro estudio ha demostrado que la ADM estimula la síntesis de DNA y la proliferación de células musculares lisas vasculares de rata quiescentes 56. Estos resultados discrepantes sobre los efectos anti o pro-proliferativos de ADM sobre la célula muscular lisa vascular podría depender del tipo celular o depender del ciclo celular en que se encuentre la célula expuesta a ADM en las diversas condiciones experimentales. Mas recientemente, se ha demostrado que los macrófagos expresan RNAm y secretan ADM y la expresión de este péptido mediante técnicas histoquímicas en macrófagos presentes en lesiones arterioescleróticas de aorta hu- mana obtenidas de autopsias, sugiriendo que la ADM liberada por los macrófagos en las lesiones arterioescleróticas podrían jugar un papel inhibitorio en la aterogénesis 57. Por el contrario, recientemente se ha descrito que la ADM endógena podría jugar un papel en la reestenosis tras lesión inducida por balón, ya que la expresión de este péptido en la media aumenta tras la lesión vascular y la administración de un inhibidor de ADM, el CGRP [8-37] inhibe la hiperplasia intimal 58. A nivel cardíaco la ADM aumenta el gasto cardíaco y la contractilidad del ventrículo izquierdo in vivo 44. Sin embargo, los estudios in vitro sobre el efecto inotrópico de ADM han arrojado resultados discrepantes; mientras Szokodi 59 y cols. describieron un efecto inotrópico positivo, Ikenouchi y cols. observaron un efecto inotrópico negativo de este péptido 60. Por otro lado, ADM inhibe la hipertrofia de los cardiomiocitos 61. b) Renales La infusión intrarrenal de ADM en perros aumenta el flujo sanguíneo renal, la diuresis y la excreción urinaria de sodio y potasio de forma dosis-dependiente sin cambios en la presión arterial sistémica. Estos efectos diuréticos y natriuréticos se asociaron con un aumento del filtrado glomerular y una disminución de la reabsorción tubular distal de sodio, sugiriendo que ADM tiene efectos renovasculares y tubulares directos 62, 63. Las acciones renales de ADM no se bloquean por el antagonista CGRP [8-37]64, pero son atenuadas en presencia de inhibidores de la síntesis de óxido nítrico, sugiriendo que los efectos vasodilatador renal, diurético y natriurético de ADM están mediados por la liberación endógena de NO 65, 66. El efecto natriurético de la infusión intrarrenal de ADM era completamente bloqueado tras la inhibición de la síntesis de prostaglandinas 40. Asimismo la infusión intrarrenal de ADM producía un aumento de la presión arterial media que estaba mediado por nervios renales 40. Finalmente, Blakely y cols. han descrito que la ADM aumenta discretamente la densidad del receptor renal de tiazida, pero no modifica la excreción urinaria de calcio 67. Sin embargo, es improbable que los niveles circulantes de ADM regulen fisiológicamente la función renal, ya que el umbral para los efectos renales de ADM en la rata y el hombre es superior a los efectos vasculares, por lo que se postula que la ADM tiene un efecto autocrino/paracrino a este nivel. En este sentido, el hecho que los niveles urinarios de ADM sean muy superiores a los ni19 A. CASES y J. MORA-MACÍA veles plasmáticos, sugiere que el riñón es uno de los lugares principales de producción de este pépt i d o 30. Además la ADM inhibe la proliferación mesangial y reduce la activación de la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK) inducida por el factor de crecimiento derivado de las plaquetas o endotelina 68, 69, sugiriendo que este péptido inhibe la mitogenesis de las células mesangiales. Esta inhibición de la proliferación de células mesangiales por ADM es dosis-dependiente 70. c) Efectos neuroendocrinos En sujetos sanos, tras la infusión endovenosa de ADM se han descrito tanto aumentos 47, como ausencia de cambios 45 en los niveles circulantes de noradrenalina en sujetos sanos. Las discrepancias entre los estudios podrían ser debidas a las mayores dosis empleadas en el primer estudio, lo que podría indicar que la ADM estimula el sistema nervioso simpático sólo a dosis elevadas en el hombre. Estudios con animales de experimentación sugieren que la administración e.v. de ADM se asocia con una activación simpática refleja atenuada 43. La infusión de ADM no parece aumentar los niveles plasmáticos de adrenalina in vivo 45, 47. En estudios en animales la administración de ADM aumenta los niveles circulantes de renina 43, 71, postulándose que ello era debido al aumento del efecto hipotensor del péptido; sin embargo, cuando se utilizaron riñones de rata aislados y cultivos de células yuxtaglomerulares murinas se ha demostrado que la ADM estimula directamente la secreción de renina por un mecanismo dependiente de AMP cíclico 72. Por otra parte, la infusión de ADM in vivo no parece aumentar la actividad renina plasmática en voluntarios sanos 45, 47. La ADM inhibe la secreción de aldosterona estimulada por angiotensina II o potasio, aunque no modifica la secreción basal o estimulada por ACTH, en células de la capa glomerulosa de la glándula suprarrenal de rata y humanas in vitro 73-77. In vivo la administración de ADM reduce los niveles circulantes y la concentración suprarrenal de aldosterona estimulada mediante una dieta baja en sodio o nefrectomía bilateral en ratas 78. La secreción basal de aldosterona, por el contrario, no se ve inhibida por ADM en animales replecionados de sodio 78, ni en el hombre 47. Finalmente, se ha descrito recientemente que la ADM inhibe la secreción de aldosterona inducida por angiotensina II, pero no por ACTH, en el hombre 79, así como en la insuficiencia cardíaca (estado caracterizado por una marcada activación del sistema renina-angiotensina) 47. 20 Aunque la producción basal de endotelina no se modifica por ADM, este péptido inhibe la producción de endotelina-1 inducida por trombina o PDGF en células musculares lisas vasculares de rata en cultivo 54. La ADM inhibe la expresión del gen y la secreción de péptido natriurético atrial (ANP) en cardiomiocitos neonatales en cultivo 80. Por su parte la infusión de ANP (0,1 µg/kg/min) durante 1 hora en humanos redujo la presión arterial, y aumentó la diuresis y los niveles circulantes de ADM 81, sugiriendo que los efectos diurético e hipotensor de ANP estén mediados en parte también por el aumento de ADM. La ADM inhibe la secreción de ACTH por la hipófisis anterior a través de la inhibición de la liberación de CRF por el hipotálamo, aunque no inhibe la secreción de glucocorticoides 82. Además, la administración endovenosa de ADM reduce los niveles circulantes de ACTH en ovejas conscientes 71. Finalmente, se ha demostrado que la ADM está en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo de la rata, sugiriendo que esta hormona tiene un papel en la regulación de la homeostasis hidroelectrolítica 83, 84. La administración intracerebral de ADM produce hipertensión, taquicardia y aumento de la actividad simpática renal 85. La microinyección de ADM en el área postrema aumentaba la frecuencia cardíaca y la presión arterial 86. Ello sugiere que el área postrema y los núcleos supraóptico y paraventricular son lugares potenciales de los efectos cardiovasculares y renales de ADM como neurotransmisor u hormona neurohipofisaria. ADRENOMEDULINA: IMPLICACIONES CLÍNICAS Los niveles plasmáticos de ADM están elevados en diversas patologías cardiovasculares, tales como la hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva; en la insuficiencia renal, diabetes complicada, así como en enfermedades graves como el shock séptico o procesos neoplásicos 87, 88. A continuación se revisan las evidencias sobre los niveles circulantes de este péptido en diversas patologías cardiovasculares y renales. A) Hipertensión arterial En la hipertensión arterial esencial se ha descrito que los niveles de ADM están elevados respecto a los controles sanos 4,5,8,89-92, y el grado de elevación se corresponde con la gravedad de la hipertensión 4,89, así como el grado de hipertrofia ventricular izquierda y de disminución de la distensibilidad carotídea 93. Los niveles circulantes de ADM no se mo- ADRENOMEDULINA difican tras una sobrecarga salina aguda o crónica ni en pacientes normotensos ni en pacientes con hipertensión esencial 92. Por otro lado, el control de la presión arterial con tratamiento antihipertensivo durante 4 semanas no modifica los niveles de ADM en pacientes hipertensos 90. Asimismo, se han descrito niveles elevados de adrenomedulina en formas secundarias de hipertensión arterial, como en el hiperaldosteronismo primario 94. Los niveles de ADM están elevados en la hipertensión maligna, siendo superiores incluso a los que presentan los pacientes hipertensos esenciales, y reduciéndose con el tratamiento antihipertensivo 89. Se especula que el aumento de los niveles de ADM en pacientes hipertensos sería un mecanismo para contrarrestar el aumento de presión arterial en pacientes hipertensos 89. B) Patología cardíaca: insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio En la insuficiencia cardíaca los niveles plasmáticos de ADM están aumentados y los niveles de ADM aumentan con la severidad de la insuficiencia cardíaca 5, 47, 91, 95-98. Los niveles plasmáticos de ADM se correlacionan con la presión arterial pulmonar y presión capilar pulmonar enclavada e inversamente con la infracción de eyección del ventrículo izquierdo 96, 98, 99. También existe una correlación entre niveles plasmáticos de ADM y norepinefrina, ANF, BNP, y actividad renina plasmática 96, 97. Se ha demostrado también que la producción y secreción de este péptido está aumentada en la insuficiencia cardíaca 99. Los niveles plasmáticos de ADM disminuyen significativamente tras el tratamiento de la insuficiencia cardíaca 96. Asimismo, los niveles tisulares del péptido y la expresión de su mRNA están aumentados en corazón, riñón y pulmón de modelos experimentales de insuficiencia cardíaca 100. Estos hallazgos sugieren que la ADM jugaría un papel en la regulación de la circulación y la volemia en la insuficiencia cardíaca congestiva. Se ha demostrado que la vasodilatación inducida por la administración intraarterial de ADM en la arteria braquial está reducido en pacientes con insuficiencia cardíaca respecto a sujetos sanos, atribuido a una liberación disminuida de óxido nítrico en estos pacientes 49. Recientemente, Rademaker y cols. han demostrado los efectos hemodinámicos y renales beneficiosos de la infusión de ADM en un modelo ovino de insuficiencia cardíaca 101. Finalmente, en pacientes con insuficiencia cardíaca se ha demostrado que la infusión intravenosa de ADM (0,05 µg·kg­1·min­1) durante 30 minutos tenía efectos beneficiosos hemodinámicos, renales y hormonales, ya que reducía la presión arterial, la presión pulmonar media y la presión capilar pulmonar enclavada; y aumentaba la frecuencia y el gasto cardíacos. Asimismo, aumentaba la diuresis y natriuresis y se reducian los niveles de aldosterona 47. En pacientes con infarto agudo de miocardio los niveles de ADM están elevados inmediatamente tras el inicio del proceso y se mantienen elevados durante aproximadamente tres semanas, para después disminuir 102. En la fase precoz de la enfermedad, existe una correlación positiva entre niveles plasmáticos de ADM y presión capilar pulmonar enclavada, presión arterial pulmonar, presión de aurícula derecha o frecuencia cardíaca. C) Diabetes mellitus En estudios in vitro se ha demostrado que concentraciones elevadas de glucosa aumentan la expresión de mRNA de ADM en fibra muscular lisa vascular y que la expresión de mRNA de este péptido está aumentada en aorta de ratas diabéticas respecto a las ratas control 103. Sin embargo, existe controversia sobre si los niveles de ADM están aumentados 104-106 o no 107, 108 en pacientes diabéticos. Algunos estudios han observado que los niveles plasmáticos de ADM se correlacionan con la severidad de las complicaciones microangiopáticas (nefropatía, neuropatía y retinopatía) 105, 107, aunque tampoco hay unanimidad al respecto 106. Ello podría explicarse, en parte a que los niveles de ADM se correlacionan estrechamente con los niveles de creatinina tanto en pacientes diabéticos 105, 107, como en pacientes con IRC, como se discute posteriormente, por lo que el aumento de los niveles de ADM en pacientes diabéticos podrían deberse en parte a la presencia de insuficiencia renal. Sí parece existir coincidencia en que los niveles de ADM no guardan relación con el control glicémico en estos pacientes 105-107. D) Insuficiencia renal crónica Finalmente, en la insuficiencia renal los niveles plasmáticos de ADM están elevados 4, 5, 30, 109, 110 y existe una correlación positiva entre niveles circulantes de ADM y niveles plasmáticos de creatinina 4, 110. Los niveles de ADM están elevados en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en programa de hemodiálisis 111-113. Se ha observado también que los niveles de ADM están más elevados en pacientes hipertensos en hemodiálisis que en sujetos normotensos 114,116, sugiriendo un efecto protector de este péptido frente a los aumentos tensionales en estos pacientes, aunque existen discrepan21 A. CASES y J. MORA-MACÍA cias al respecto 115. Asimismo, la hipervolemia parece jugar un papel importante en el aumento de niveles de ADM en pacientes hemodializados, ya que la ultrafiltración aislada reduce los niveles de ADM 113, aunque existen discrepancias sobre si los niveles plasmáticos del péptido disminuyen 114, 115 o no 111 tras una sesión de hemodiálisis. Finalmente, nuestro grupo ha descrito que los niveles de ADM están aumentados en pacientes hemodializados con hipotensión crónica y, que existe una correlación inversa entre niveles de ADM y presión arterial, sugiriendo que este péptido podría estar implicado en la patogenia de esta complicación 117. En conclusión, la ADM es un péptido vasoactivo recientemente caracterizado que actúa localmente como hormona autocrina y paracrina y que tiene efectos vasodilatadores y natriuréticos. La ADM también se encuentra como hormona circulante y su concentración plasmática está aumentada en diversas patologías cardiovasculares y en la insuficiencia renal. Aunque su papel fisiopatológico en estas patologías no está esclarecido sus efectos biológicos sugieren que podría jugar un papel protector contra el aumento de la presión arterial y la expansión de volumen en estas patologías. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. BIBLIOGRAFÍA 1. Kitamura K, Kangawa K, Kawamoto M, Ichiki Y, Nakamura S, Matsuo H, Eto T: Adrenomedullin, a novel hypotensive peptide isolated from human phaeochromocytoma. Biochem Biophys Res Comm 192: 553-560, 1993. 2. Ishiyama Y, Kitamura K, Ichiki Y, Nakamura S, Kida O, Kangawa K, Eto T: Haemodynamic effects of a novel hypotensive peptide, human adrenomedullin, in rats. Eur J Pharmacol 241: 271-273, 1993. 3. Ichiki Y, Kitamura K, Kangawa K, Kawamoto M, Matsuo H, Eto T: Distribution and characterization of immunoreactive adrenomedullin in human tissue and plasma. FEBS Lett 338: 6-10, 1994. 4. 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