La enfermedad de Castleman (EC), o hiperplasia linfonodular angiofolicular, es un trastorno linfoproliferativo de etiología no clara, descrita por primera ver por Benjamín Castleman en 19561.

Afecta con igual frecuencia a mujeres y hombres y suele ser más frecuente en adultos jóvenes.

Desde el punto de vista clínico, puede presentarse como una entidad localizada o unicéntrica (ECU), con aparición de uno o más ganglios linfáticos agrandados en una sola región del cuerpo y curso más indolente, o bien como una afectación múlticéntrica (ECM), con linfadenopatías generalizadas y un comportamiento más agresivo con afectación sistémica (fiebre, anemia, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia, aumento de la velocidad de eritrosedimentación e hipergammaglobulinemia). La ECM se subclasifica, además en ECM asociada al VHH8, generalmente en pacientes inmunocomprometidos, y la ECM idiopática (ECMi), que engloba a otras 4entidades diferentes: EMCi asociada a POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, trastorno monoclonal de células plasmáticas y cambios en la piel), síndrome EMCi-TAFRO (trombocitopenia, anasarca, mielofibrosis, disfunción renal y organomegalia), EMCi-LPI (linfadenopatía plasmocítica idiopática) y la EMCi-NOS o no específica2,3.

El diagnóstico de confirmación es histopatológico, con 3variantes posibles: la hialinovascular, la más frecuente (80-90%) que suele corresponder a las formas localizadas de la enfermedad; la variante plasmocelular (10%), asociada generalmente a la variante multicéntrica y con mayor frecuencia relacionada con procesos malignos, y la variante mixta (2%)4.

En relación con el tratamiento, parece haber consenso en cuanto al manejo quirúrgico de las variantes unicéntricas. No obstante, no existe hoy en día consenso en cuanto al tratamiento óptimo para la variedad multicéntrica5.

Presentamos a continuación una serie de 4casos estudiados en nuestro centro entre los años 2017 y 2023: 3 de ellos mostraron variedad hialinovascular, 2 eran multicéntricos idiopáticos, con adenopatías de predominio retroperitoneal y el otro era unicéntrico de localización cervical. El cuarto caso fue de tipo multicéntrico VHH8 positivo con histología plasmocelular. Todos ellos asociaron enfermedad renal de base, la mayoría de etiología autoinmune.

Estudiamos en nuestro servicio a 4pacientes diagnosticados de EC entre los años 2017 y 2024.

La enfermedad se presentó con igual frecuencia en hombres que en mujeres, a diferencia de lo que se reporta en la bibliografía médica1. La edad media de presentación fue de 48 años y la localización más frecuente para la presentación de las adenopatías fue la retroperitoneal. Solo en el caso de ECU se identificaron en la zona cervical. La tabla 1 recoge los datos epidemiológicos, características clínicas y resultados analíticos de todos los pacientes.

Aunque, según la bibliografía, la forma de presentación más habitual es la localizada2,5,6, en nuestro caso, 3de los 4pacientes fueron diagnosticados de ECM, 2idiopáticas y uno asociada al VHH8. La variante más frecuente fue la hialinovascular, en el 75% de los casos, y solo un caso, el multicéntrico asociado a VHH8, se correspondió a la variante plasmocelular. Según la bibliografía, la EC asociada a VHH8 se relaciona con infección por VIH en más del 40% de los casos7. En nuestro paciente, las serologías resultaron negativas. La figura 1 recoge la descripción anatomopatológica de los ganglios linfáticos.

Figura 1.

Descripción anatomopatológica de ganglios linfáticos. Caso 1: A) Panorámica de parte del ganglio linfático con medular central y cortical de patrón folicular con sinusoides dilatados. B) A mayor aumento, folículos linfoides hipoplásicos-atróficos, en los centros germinales vasos de pared hialinizada y rodeados por células linfoides del manto concéntricas («disposición en capas de cebolla»). C) En zonas interfoliculares se observa proliferación de células plasmocitoides de aspecto maduro. D) No hay imágenes de técnica IHQ, pero el resultado fue negatividad para HHV8 y EBV-EBER, así como expresión politípica de cadenas ligeras. Expresión positiva de CD30 limitada a blastos foliculares. Caso 2: A) Panorámica. Biopsia escisional de ganglio linfático con medular central y corteza ganglionar con borramiento de la arquitectura habitual del ganglio. B) Presencia de agrupaciones de blastos (recuadro). C) Marcada linfoplasmocitosis (plasmáticas marcadas con círculos). D) La IHQ muestra positividad en los blastos para HHV-8. Caso 3: A) Panorámica. Biopsia escisional de ganglio linfático con patrón folicular. B y C) A mayor aumento, folículos linfoides hipoplásico-atróficos, en los centros germinales vasos de pared hialinizada y rodeados por células linfoides del manto de forma concéntrica («disposición en capas de cebolla»). D) La IHQ muestra marcada expresión de CD23 y CD21 en centros germinales. Caso 4: Sin hay imágenes.

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En cuanto a la clínica, aunque según los estudios publicados la afectación multicéntrica suele presentar un comportamiento más agresivo con afectación sistémica8, en nuestra experiencia solo el tipo multicéntrico VHH8 positivo con variante plasmocelular se manifestó desde el inicio, con fiebre, anemia, astenia y pérdida de peso. Estas alteraciones parecen asociarse al aumento de secreción de IL-6 y, con frecuencia, puede complicarse con el desarrollo de amiloidosis, infecciones y enfermedades malignas, particularmente el sarcoma de Kaposi o el linfoma5,7. En el resto de los pacientes, el motivo de consulta fueron las adenopatías palpables o su hallazgo incidental en el estudio por otras causas. Podríamos plantearnos aquí que la agresividad del cuadro, más que por la clasificación anatómica, podría venir determinada por la presentación histológica y corresponder a los casos más graves, con la variante plasmocelular. Esta hipótesis ya se defiende en algunos trabajos5,7,10.

A pesar de que en ninguno de los casos de ECMi idiopáticos incluidos en el estudio se realizó subclasificación según las entidades presentes en la bibliografía (POEMS, TAFIRO, LPI, NOS), observamos que uno de nuestros pacientes, además de las manifestaciones sistémicas comentadas, presentó organomegalia, trombocitopenia y alteraciones endocrinas graves, lo que nos hizo sospechar a posteriori de la variante POEMS. Este fue el único caso de EC con afectación renal previa al diagnóstico y sin enfermedad autoinmune de base asociada. En todos los demás pacientes (casos 2, 3 y 4), encontramos un sustrato inmunológico, como el LES y GNM secundaria, diagnosticados mediante biopsia renal. La duda que nos planteamos en este punto es si nos encontramos ante manifestaciones autoinmunes de la EC o bien se trata de procesos autoinmunes cuya histología ganglionar se asemeja a la de la ECMi. Los 2casos con diagnóstico de LES (casos 3 y 4) son los que nos generan mayor incertidumbres, ya que, según el consenso de expertos para el diagnóstico integrado de la EC multicéntrica idiopática, entre el 15% y el 30% de los pacientes con lupus muestran una histopatología ganglionar similar a la de la ECMi9. No encontramos en la bibliografía trabajos que profundicen en este aspecto, aparte de la mención de enfermedades como el LES, la artritis reumatoide, el síndrome linfoproliferativo autoinmune y la enfermedad de Still como posibles criterios de exclusión para EC9,11. En nuestra serie de casos, el diagnóstico de EC fue previo al de LES, con una brecha temporal de meses incluso de años hasta el inicio de la enfermedad renal, por lo que se consideraron como entidades coexistentes, aunque con un sustrato inmunológico relacionado a efectos de tratamiento.

Del mismo modo, haciendo una revisión de la afectación renal de la EC, son muy pocos los artículos que realizan una descripción detallada en este sentido, de ahí lo interesante de nuestro trabajo. La mayoría de los estudios revisados describen de forma somera una manifestación clínica marcada por el fracaso renal agudo con aumento de la creatinina plasmática y síndrome nefrótico asociado, pero no aportan más datos en cuanto a valores analíticos y evolución cronológica2-4,9. En nuestra serie de casos, sí que hemos recogido estos aspectos. Como puede comprobarse en la tabla 1, solo el paciente del caso 1 presentó deterioro de la función renal previa al diagnóstico de la EC, aunque su etiología no se consideró relacionada con la enfermedad hematológica en sí. El resto de los casos, y a diferencia de lo que se contempla en la bibliografía, conservaron la función renal durante todo el proceso agudo. Sí que desarrollaron todos un síndrome nefrótico clínico y bioquímico, con una proteinuria marcada por encima de los 6 g, y se objetivaron alteraciones en el sedimento urinario en forma de microhematuria, algo no descrito hasta el momento. En cuanto a la autoinmunidad, los ANA estuvieron presentes en todos los pacientes, con diferente titulación, aunque su carácter inespecífico nos impide establecer conclusiones al respecto. En todos estos casos, hubo consumo del complemento, algo que ya se contempla en la EC sin afectación renal9,11. Sí que nos llamó la atención la presencia de ACA en la mayoría de los pacientes.

Revisando la bibliografía, no encontramos hoy en día ninguna mención que relacione estos autoanticuerpos con la EC, por lo que quizás sería interesante tenerlo en cuenta para futuros estudios.

Finalmente, cabe destacar los hallazgos anatomopatológicos confirmados mediante biopsia de riñón realizada a cada uno de nuestros pacientes. Dado que la afectación renal en la mayoría de los casos es muy poco frecuente, tampoco encontramos grandes estudios con un patrón claro establecido. Revisando publicaciones de casos clínicos aislados y pequeñas series de casos, parece que las 2lesiones más frecuentemente encontradas desde el punto de vista histopatológico en pacientes con EC y afectación renal fueron de microangiopatía similar a la trombótica (MAT-like) y amiloidosis secundaria12-14. Sin embargo, como puede observarse en la figura 2, la descripción anatomopatológica en nuestra muestra difiere de lo publicado hasta la fecha. En la mayoría de los casos, se describe un engrosamiento de la membrana basal, con imágenes de «apolillado» y una expansión mesangial, con proliferación endocapilar a expensas de células mononucleares y algunos neutrófilos. En el compartimento intersticial, se describe una leve fibrosis, con mínima necrosis tubular y sin infiltrado inflamatorio, o con mínima presencia de mononucleares. Tampoco se objetivó en la mayoría de los casos daño vascular alguno. El caso 1 sí presentó daño vascular, con hiperplasia intimal asociada a HTA maligna, pero en ningún momento se planteó la relación con la EC. En todos ellos, la tinción con rojo Congo fue negativa y la inmunofluorescencia directa estuvo en consonancia con el diagnóstico renal emitido, como puede verse en las imágenes.

Por último, en cuanto al tratamiento de la forma localizada, existe en la bibliografía el criterio uniforme de que debe ser tratada quirúrgicamente4,10,15. Sin embargo, en nuestro caso, en el único paciente catalogado como variante unicéntrica (caso 3), se optó por el manejo médico y el seguimiento.

Respecto al tratamiento de las variantes multicéntricas, no parece haber consenso. Se han obtenido resultados variables con quimioterapia sola, en combinación con esteroides y también con radioterapia16,14,17. En nuestro caso, el paciente número 1 fue tratado con siltuximab, quizá porque la afectación renal se atribuyó a una etiología no autoinmune desde el principio. En los otros 2pacientes con variantes multicéntricas, se prefirió el uso de rituximab para abordaje conjunto de ambos procesos. La mayoría de ellos recibieron además tratamiento con corticoides desde el inicio.

Hasta la fecha, los 3 pacientes que continúan vivos se encuentran asintomáticos, incluido el de la variante plasmocelular, y sin actividad renal de la enfermedad autoinmune. Debido a la naturaleza potencialmente maligna de la forma multicéntrica o plasmocelular, los pacientes deben ser vigilados y evaluados de forma periódica, sin que se haya descrito hasta la fecha el tiempo de seguimiento necesario para considerar la curación. No puede descartarse la aparición a largo plazo de complicaciones como el sarcoma de Kaposi o el linfoma no hodgkiniano.

La EC es un trastorno linfoproliferativo benigno poco común, que se presenta, en los ganglios, como una hiperplasia folicular linfoide.

Entre sus manifestaciones clínicas, la afectación renal es muy poco frecuente; aparece en la mayoría de los casos como síndrome nefrótico clínico y bioquímico con o sin deterioro de la función renal.

No se conoce una autoinmunidad específica asociada a esta entidad. Nuestros resultados indican que los anticuerpos anticardiolipinas podrían estar presentes cuando hay procesos autoinmunes asociados, aunque se necesitarían estudios más amplios para establecer una relación directa. Tampoco encontramos un patrón histológico constante en la biopsia renal. El engrosamiento de la membrana basal, con expansión mesangial y proliferación endocapilar, son los hallazgos más repetidos en nuestro estudio. No objetivamos daño vascular ni positividad para rojo Congo.

Se hace evidente la necesidad de más estudios, así como compartir y analizar cada uno de los casos diagnosticados en cada centro, para entender mejor la patogenia, la fisiopatología y la evolución natural de esta enfermedad, ya que solo así mejorarán sus opciones diagnósticas y terapéuticas.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.