CRITERIOS DE REVISIÓN: Diuréticos y fracaso renal agudo, con especial atención a ensayos clínicos, metanálisis y revisiones en revistas del primer cuartil (nefrológicas, medicina crítica y medicina interna).

INTRODUCCIÓN

Los diuréticos son uno de los fármacos más utilizados en el mundo en el contexto de urgencias medicas y en los enfermos críticos por su papel en el manejo de volumen1-3.

Sus propiedades farmacológicas y los estudios experimentales despertaron grandes expectativas sobre su utilidad en el contexto del fracaso renal agudo (FRA); de hecho, encuestas recientes los identifican como fármacos muy utilizados en la práctica diaria3.

Sin embargo, los datos existentes no avalan su utilidad en prevenció ni en el FRA establecido4-10. Diversos estudios clínicos han contraindicado su uso en prevención4-7.

En cuanto al tratamiento del FRA establecido, los diuréticos pueden aumentar la diuresis, pero no se han podido demostrar efectos beneficiosos en la mortalidad, duración del fracaso renal o necesidad de diálisis4-10. Mención aparte merece su posible papel en el cada vez más frecuente síndrome cardiorrenal11.

Además de los diuréticos clásicos, en los últimos años han sido utilizados nuevos fármacos con acción sobre la diuresis12, como el péptido natriurético auricular13 y los antagonistas de los receptores de la vasopresina14, que podrían ser de utilidad, especialmente en el contexto del síndrome cardiorrenal.

DIURÉTICOS UTILIZADOS

Diuréticos de asa

Los diuréticos de asa actúan inhibiendo la reabsorción de sodio en la porción ascendente gruesa del asa de Henle, donde se reabsorbe entre el 25 y el 40% del filtrado15,16, interfiriendo con la proteína cotrasportadora Na-K-2Cl. Son efectivos incluso con función renal disminuida. Su potente efecto natriurético hace que sea el fármaco de elección en la insuficiencia cardíaca y en la sobrecarga de volumen, siendo la furosemida el más universalmente utilizado, aunque comentaremos también otros compuestos. Dado que el FRA espontáneamente poliúrico tiene mejor pronóstico que el oligúrico2,5, una de las expectativas del diurético es transformar el fracaso renal del paciente que llega oligúrico en poliúrico. Sin embargo, aunque el diurético puede ser capaz de aumentar el volumen de orina, no está tan claro que este aumento tenga una repercusión clínica favorable. 

Factores a favor del uso de diuréticos en el fracaso renal agudo

El aumento del flujo urinario ayuda a arrastrar los cilindros intratubulares disminuyendo la obstrucción y el feed-back retrógrado en el intersticio que perpetúan el FRA15,17.

Su efecto en la reducción del transporte activo de sodio y de consumo de oxígeno limitaría el daño isquémico en los segmentos más vulnerables de la médula renal. La furosemida ha demostrado causar una disminución del consumo renal de oxígeno en pacientes críticos18.

También es interesante su efecto sobre las resistencias periféricas, inhibiendo la deshidrogenasa de las prostaglandinas, lo que induce una disminución de la inactivacion de las prostaglandinas vasodilataroras que ayudaría al incremento del flujo renal15,16.

Factores que podrían explicar la poca utilidad del diurético en el fracaso renal agudo

1. Disminución del volumen circulante, bien a través de venodilatación excesiva por prostaglandinas16, o bien por aumento excesivo de diuresis con disminución de FSR y FGR15.

2. Disminución del volumen arterial efectivo (hipovolemia, insuficiencia cardíaca, cirrosis), con estímulo del sistema adrenérgico y el SRA16.

3. Interferencia de la furosemida con los mecanismos de autorregulación que protejen la médula, induciendo una disminución mayor en el flujo medular que en el cortical19. Estos estímulos conllevan una vasocontriccion de la corteza renal y una redistribución del flujo hacia la médula y las nefronas profundas retenedoras de sodio19.

4. Puede inducir un aumento de agregación de las proteínas Tamm-Horsfalll en la luz tubular15.

5. Dificultades para llegar al punto de actuación por existir obstrucción tubular. La secreción tubular puede verse alterada por la presencia de ácidos  orgánicos endógenos o exógenos que compiten con su secreción en el túbulo proximal16.

6. La hipoalbuminemia disminuye su excreción tubular y su acción. Sin embargo, la albuminuria puede aumentar el diurético unido a proteínas en orina y disminuir su acción15,16.

7. Se ha planteado un posible papel deletéreo del diurético por inducir ael umento y la toxicidad del ácido úrico20 y del fosfato21.

8. El aumento de la diuresis no va unido necesariamente a mejoría (hay que tratar el enfermo, no la diuresis)22.

9. El uso de diuréticos puede retrasar la consulta con el nefrólogo en detrimento del paciente23.

Tipos de diuréticos de asa

Existen, además de la furosemida, la torasemida, el ácido etacrínico y la bumetamida. Con la furosemida, por su disponibilidad oral e intravenosa, es con el fármaco con el que existe una mayor experiencia clínica3,15,16.

El ácido etacrínico es el único diurético de asa que no es un derivado de las sulfonamidas. Se usa muy poco, pues es más ototoxico; sin embargo, estaría indicado como primera eleccion en pacientes alérgicos a sulfonamidas, furosemida o tiazidas.

Los diuréticos se unen fuertemente a proteínas y acceden a la orina principalmente a través de la secreción tubular en el túbulo proximal, más que por filtración glomerular. En pacientes con importante hipoalbuminemia no respondedores se ha sugerido que la diuresis se puede potenciar infundiendo el diurético en una solución de albúmina, creado así complejos diurético-albúmina que podrían aumentar su secreción en la luz tubular e incrementar su eficacia. Sin embargo, un estudio controlado sobre los efectos de la furosemida sola o en combinación con albúmina no mostró diferencias en la farmococinética ni en la respuesta24.

El tiempo de acción de los diuréticos de asa es corto, menor de 6 horas, salvo en el caso de la torasemida, con duraciones de 12 h. Recientemente, una revisión sistemática de los diuréticos de asa en cuanto a perfiles, seguridad, eficacia y costes, que revisa los artículos publicados en inglés desde 1966 a 2009, destaca que la torasemida y la bumetamida pueden tener un perfil discretamente más favorable en mortalidad y mejoría del estadio funcional cardíaco en la insuficiencia cardíaca, pero en la insuficiencia renal aguda (IRA), la furosemida es más efectiva en inducir diuresis25.

Dosis

Su eficacia es dosis-dependiente y en el FRA se utilizan dosis muy altas y muy variables. Se recomiendan de inicio en la insuficiencia renal moderada 80 mg de furosemida, 2-3 mg de bumetanida, 20-50 mg de torasemida y en la insuficiencia renal grave, 200 mg de furosemida, 8-10 de bumetamida y 50-100 mg de torasemida15,16.

Forma de administración

El uso en infusión intravenosa continua parece más seguro que los bolos repetidos. Una revisión Cochrane reciente26 encuenta una discreta mejor respuesta diurética (superior en 272 ml en 24 h), con menos ototoxicidad para la infusión continua si se compara con los bolos.

Efectos indeseable de los diuréticos de asa

1. Depleción de volumen e inducción de una situación favorecedora del FRA15,16.

2. Trastornos electrolíticos: por pérdidas de calcio, de potasio, alcalosis metabólica15,16.

3. Reacciones alérgicas: son fármacos que pueden inducir con cierta frecuencia FRA mediante una nefropatía intersticial alérgica27.

4. Potencian la nefrotoxicidad de otros fármacos como los aminoglicósidos28.

5. La ototoxicidad es el efecto secundario más grave. Aumenta cuando se alcanza el gramo por día de furosemida y parece mayor cuando se utiliza en bolo que en infusión. Es muy importante con dosis de furosmida superiores a 240 mg/h. Existen casos descritos de sordera irreversible con infusión temporal de 80 a 160 mg/h. La ototoxicidad está en relación directa con el mecanismo de acción de los diuréticos. El cotransportador Na-K-2Cl inhibido en el asa de Henle tiene una isoforma en el oído interno fundamental para la composición de la endolinfa.

Aunque existen pocos estudios controlados, el análisis Cochrane reciente26 encuentra una menor pérdida auditiva cuando se administra en infusión continua, con un riesgo relativo de 0,06 (IC 95%: 0,01-0,44; p = 0,005) frenta al uso en bolo. 

Otros diuréticos

Aunque casi toda la bibliografía médica relacionada con el FRA está basada en diuréticos de asa, existen otros tipos que pueden tener un papel puntual en su tratamiento:

Diuréticos tiazídicos

Tienen escaso poder en pacientes con aclaramientos menores de 30 ml/min y escaso papel en el FRA16. No obstante, su asociación con diuréticos de asa en situaciones de retención cronica de sodio puede ser útil incluso en pacientes con insuficiencia renal, siendo la metolazona el de mayor efectividad en este contexto.

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

La acetazolamida se ha preconizado puntualmente para la profilaxis de la nefropatía por contraste por su capaciadad de alcalinizar la orina29. También se utiliza en ocasiones asociada con diuréticos de asa en el contexto del fallo cardíaco11.

Antialdosterónicos

Entre los ahorradores de potasio, los fármacos antialdosterónicos poseen un perfil interesante en el contexto del daño cardíaco y vascular, pero su uso con insuficiencia renal está contraindicado por el riesgo de hiperpotasemia30.

Diuréticos de herbolario

Con frecuencia el control de su composición no es muy adecuado; muchos tienen efectos potenciadores de la aldosterona y otros a veces introducidos por equivocación, como en el caso de la epidemia de insuficiencia renal por ácido aristocólico, son directamente nefrotóxicos31.

Manitol

Es un diurético osmótico que se filtra en el glomérulo; es farmacológicamente inerte, actúa fundamentalmente en el asa de Henle y en el túbulo proximal extrayendo agua del compartimento intracelular. Su efecto es expandir el volumen extracelular, disminuir la viscosidad e inhibir la producción de renina. Experimentalmente, puede proteger al riñón al prevenir el edema celular, aumentando el flujo y disminuyendo la obstrucción intratubular32. Sin embargo, los estudios clínicos no han podido demostrar ninguna eficacia del manitol ni en el fracaso renal por contraste4, ni en la cirugía cardiovascular33,41 ni en la hiperbilirrubinemia34. Se le ha atribuido un efecto beneficioso en la preservación del riñón ex vivo en la cirugía del trasplante renal35 y en el síndrome de aplastamiento con mioglobinuria; aunque faltan estudios controlados y no hay unanimidad, en los últimos casos de FRA por rabdomiólisis en catástrofes se ha querido atribuir una mejor evolución a su uso y una revisión reciente lo aconseja36.

El uso de manitol está contraindicado en la prevención y en el tratamiento del fracaso renal, con la posible excepción del FRA con rabdomiólisis. 

Prevención del fracaso renal agudo con diuréticos

Ya una primera revisión de Kellum4 de estudios y controlados en diferentes tipos de FRA no se demostró una disminución en su incidencia al utilizar diuréticos.

En la nefropatía de contraste, aunque un estudio experimental fue favorable a su uso, todos los estudios posteriores han demostrado que no sólo no protejen sino que, además, son contraproducentes37,38. Un metanálisis de Kelly realizado en 200839 revisa 41 estudios controlados y demuestra que tanto la furosemida como el manitol o su combinación aumentan el riesgo de la nefropatía por contraste.

El uso de diuréticos tampoco previene sino que aumenta el riesgo de FRA inducido en el seno de la insuficiencia cardíaca congestiva40 o la cirugía  cardíaca41,42.

Diuréticos y evolución clínica del fracaso renal agudo ya establecido: duración, número de diálisis, recuperación de la función

La administración de furosemida en estudios controlados42-44 no ha demostrado su eficacia en cuanto a la duración del FRA, la necesidad de diálisis, ni el tiempo hasta la recuperación de la función renal. Las dosis y la vía de administración en los artículos han variado mucho (dosis máxima de 1 a 3 g/día en infusión según los estudios). Shilliday44 aleatoriza a 92 pacientes con creatininina mayor de 2 a recibir furosemida, torasemida o placebo; aunque los diuréticos de asa aumentaron la diuresis, no produjeron cambios significativos en la recuperacion renal, en la necesidad de diálisis o en la mortalidad. El trabajo de Leassing45, con 338 pacientes en los que se emplearon dosis elevadas de furosemida (25 mg/kg i.v., máximo de 2 g/día o 35 mg/kg por día p.o.), encontró, en pacientes tratados con diuréticos, una mayor diuresis, una discretamente peor función renal final y la ausencia de impacto en la supervivencia o en la recuperación del FRA. Cantarovich46, en un estudio controlado de 330 pacientes con Cr mayor de 4,5 a los que se administra furosemida i.v. a dosis de 25 mg/kg, no observa diferencias significativas en mortalidad, tiempo de diálisis, número de diálisis o tiempo necesario para la mejoría de la creatinina a 2,5 mg.

Existen varios metanálisis: el de Ho6 no encuentra reducción de la mortalidad ni de la necesidad de diálisis o del número de diálisis, y considera que la respuesta diurética a la furosemida es sólo un marcador del grado de función residual y de los fracasos renales menos graves. Bagshaw7 revisa 62 estudios y no asocia a los diuréticos con mortalidad ni con dependencia de tratamiento sustitutivo, pero sí los asocia con una menor duración de las técnicas y con un mayor y más rápido incremento de la diuresis. El metanálisis de Sampath8 no encuentra una mejoría de la supervivencia, pero sí una disminución del período de oliguria y una posible reducción del número de diálisis. Sin embargo, un estudio prospectivo aleatorizado reciente dirigido a evaluar el efecto de los diuréticos en la recuperación de la función renal posthemofiltración no encontró beneficios de su utilización47.

Diuréticos y mortalidad en el fracaso renal agudo

El estudio observacional y retrospectivo de Metha et al.48 creó una gran alarma al encontrar un aumento en la mortalidad en el FRA asociada al uso de diuréticos. Sin embargo, ninguno de los estudios prospectivos controlados que hemos reseñado41-46 encuentra un aumento de la mortalidad. Recientemente, Uchino et al.49 analizaban datos de unidades de críticos de 54 centros de 23 países de los que se seleccionaron 1.758 pacientes para el estudio. Recibieron diuréticos el 60,8%, siendo la furosemida el fármaco utilizado en el 98% de los casos y a una dosis diaria promedio de 240 mg (80-500 mg). Los criterios de FRA utilizados en este estudio fueron: requerimiento de tratamiento sustitutivo, anuria u oliguria (<200 ml/12 h), o uremia (BUN >86 mg/dl = urea >30 mmol/l) o hiperpotasemia (K >6,5 mEq/l). Se utilizaron tres metodologías estadísticas diferentes y se obtuvieron resultados muy congruentes en los tres métodos, concluyendo que los diuréticos no aumentan la mortalidad en el FRA.

En cuanto a los metanálisis antes comentados5,6,7,9, ninguno encuentra un aumento de la mortalidad en relación con el uso de diuréticos.

En general, el efecto de los diuréticos es poco convincente, pero siguen siendo de uso generalizado. Una situación similar se producía en el síndrome de distrés respiratorio agudo. El estudio prospectivo FACTT50 ha permitido establecer que en este contexto clínico los pacientes con restricción de volumen y utilización de diuréticos para mantener una PVC <4 mmHg evolucionan de forma más favorable que los que presentan PVC 10-12 y no son tratados con diuréticos. 

Síndrome cardiorrenal y nuevos tratamientos

El cada vez más frecuente síndrome cardiorrenal supone una disregulación renal y cardíaca mediante mecanismos hemodinámicos y neurohormonales. La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) es una de las causas más frecuentes de ingreso y uno de cada 4 pacientes va a experimentar un deterioro de la función renal con emperoramiento de su pronóstico. En su tratamiento, además de los diuréticos11, se ha utilizado la ultrafiltración51 y se están evaluando dos nuevos tipos de fármacos12-14.

El péptido natriurético auricular es un péptido de origen cardíaco; su lugar principal de secreción es la aurícula, pero también se ha detectado expresión génica en ventrículo, riñones, pulmones, cerebro, glándula suprarrenal e hígado. El principal factor que influye en su secreción es el estiramiento mecánico de la aurícula, aunque factores neurohumorales (glucocorticoides, endotelina, vasopresina y angiotensina) pueden modular su expresión y liberación. Presenta acciones hemodinámicas (antagoniza los efectos de la angiotensina II) y tubulares (aumenta la natriuresis), reduce la presión arterial (reduce la precarga, aumenta la capacitancia venosa y reduce el tono simpático), y presenta actividad antitrófica y antifibrótica sobre paredes cardíacas y vasculares.

Aunque los primeros ensayos clínicos en la prevención y tratamiento del FRA demostraron efectos nada favorables, recientemente se ha replanteado su utilidad en el contexto del síndrome cardiorrenal utilizándolo a dosis bajas. Un metanálisis52 detectó un aumento del riesgo de progresión del FRA y un aumento de la mortalidad a 30 días de su uso. Sin embargo, un subestudio de los datos del ADHERE (Descompensated Heart Failure Nacional Registry) no encontró diferencias de mortalidad entre los pacientes tratados con péptido natriurético frente a los tratados con diuréticos o nitroglicerina. Algunos autores han descrito un efecto favorable en la función renal en el postoperatorio de la cirugía cardíaca utilizándolo a dosis bajas12,13. Un metanálisis reciente encuentra que en algunos estudios se observa una menor necesidad de hemodiálisis en los pacientes tratados con péptido natriurético, con tendencia a la reducción de la mortalidad, aunque no significativa, a un aumento de la diuresis y a una menor estancia en UCI53.

Los antagonistas de la vasopresina14 tienen utilidad en el tratamiento de la hiponatremia y pueden aumentar la diuresis en la insuficiencia cardíaca y en el síndrome cardiorrenal; sin embargo, hasta el momento no han demostrado ningún efecto sobre la mortalidad.

CONCLUSIONES

Los diuréticos están contraindicados en la prevención del fracaso renal. En cuanto a su utilización en el FRA establecido no modifican el curso clínico, la necesidad de diálisis, ni la mortalidad. Sí son capaces de manejar el exceso de volumen y aumentar la diuresis. Dos metanálisis6,7 sugieren una posible reducción del período de oliguria y del tiempo de diálisis, aunque un estudio prospectivo reciente47 no ha podido confirmar estos datos. Existe una contradicción entre la poca fe de los médicos en los diuréticos y su uso generalizado. En una encuesta realizada en 16 países a médicos intensivistas y nefrólogos, la furosemida en infusión era ampliamente utilizada, pero un 74% creía que no influía en la mortalidad, un 50% que no tenía utilidad para disminuir la necesidad de diálisis o su duración y un 70% consideraban ético realizar un estudio frente a placebo. Así, se ha puesto en marcha el estudio SPARK54, aleatorizado y ciego, que compara furosemida y placebo en 260 pacientes con FRA estadio I RIFLE. El objetivo primario es evaluar la progresión hacia la IRA más severa y los objetivos secundarios son comprobar la seguridad, la necesidad de diálisis, la duración del FRA y el ritmo de recuperación.

PUNTOS CLAVE

1. Los diuréticos de asa y el manitol están contraindicados en la prevención del FRA.

2. El uso de diuréticos en el FRA no ha demostrado inducir cambios en la evolución, necesidad de diálisis o mortalidad.

3. Los diuréticos de asa pueden usarse en el tratamiento del FRA siempre que previamente se asegure un volumen circulante y una TA adecuados.

4. Inducen aumento de la diuresis y natriuresis facilitando el tratamiento de la sobrecarga de volumen.

5. Son necesarias dosis elevadas que tienen mejor eficacia y menos ototoxicidad administradas en infusión continua.

6. El manitol no está indicado en el tratamiento del FRA, con la excepción del fracaso renal por rabdomiólisis.

7. El péptido natriurético, a dosis bajas, podría tener efectos beneficiosos en el síndrome cardiorrenal, aunque no existen datos suficientes para recomendar su utilización.

8. Los fármacos antagonistas del receptor de la vasopresina son utiles en el manejo de volumen en el síndrome cardiorenal; pero no  han demostrado  efecto sobre la mortalidad

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Tabla 1. Objetivos del tratamiento con diuréticos en el fracaso renal agudo

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Tabla 2. Ventajas e inconvenientes de los diuréticos de asa en el fracaso renal agudo