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a pesar de un tratamiento basado en la aplicaci&#243;n de una serie de medidas diet&#233;ticas y cambios en el estilo de vida y la utilizaci&#243;n adecuada de al menos tres &#8211;uno de ellos diur&#233;tico&#8211; antihipertensivos&#44; no se consigue el control tensional&#41;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; Aunque no existen estudios espec&#237;ficamente dirigidos a tal fin&#44; su prevalencia se estima entre 10-15&#37; de la poblaci&#243;n hipertensa<span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span>&#44; siendo doblemente m&#225;s elevada en determinados subgrupos de hipertensos&#44; como obesos&#44; diab&#233;ticos&#44; personas con insuficiencia renal cr&#243;nica o con s&#237;ndrome de apnea del sue&#241;o<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; El manejo terap&#233;utico adecuado de estos pacientes permite reducir de forma significativa el porcentaje de hipertensos verdaderamente refractarios&#46; Aun as&#237;&#44; a pesar de un minucioso estudio anamn&#233;sico y diagn&#243;stico&#44; y una adecuada aproximaci&#243;n terap&#233;utica con aplicaci&#243;n de toda una serie de medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas y cambios cardiosaludables en el estilo de vida&#44; as&#237; como prescripci&#243;n de combinaciones m&#250;ltiples &#40;5 o m&#225;s&#41; de antihipertensivos con mecanismos de acci&#243;n complementaria y en las dosis adecuadas&#44; existe un n&#250;mero de hipertensos &#40;estimado entre 2 y 4&#37;&#41; que no se controlan manteniendo una presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; superior a 140 o m&#225;s mmHg y con muy alto riesgo de progresi&#243;n de sus lesiones en &#243;rganos diana y&#47;o desarrollo de complicaciones vasculares<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde hace unos a&#241;os&#44; en la b&#250;squeda de soluciones coste-efectivas que faciliten el control de estos pacientes&#44; se han empleado dos alternativas terap&#233;uticas no farmacol&#243;gicas&#58; una de ellas se basa en la ablaci&#243;n por radiofrecuencias de los nervios simp&#225;ticos aferentes y eferentes de las arterias renales &#40;denervaci&#243;n simp&#225;tica de las arterias renales &#91;DNSR&#93;&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; y otra&#44; en la activaci&#243;n parasimp&#225;tica&#44; mediante estimulaci&#243;n el&#233;ctrica&#44; de los barorreceptores carot&#237;deos &#40;sistema Rheos<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En conjunci&#243;n con la medicaci&#243;n antihipertensiva&#44; ambas t&#233;cnicas parecen ofrecer buenos resultados&#44; consigui&#233;ndose un significativo mejor control de la PA en estos hipertensos severos refractarios&#59; sin embargo&#44; por sus mayores facilidades de aplicaci&#243;n t&#233;cnica&#44; la medida terap&#233;utica m&#225;s utilizada y de la que se dispone de mayor evidencia cl&#237;nica es la DNSR<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#191;Cu&#225;les son las bases racionales para su uso como alternativa terap&#233;utica en hipertensos severos refractarios&#63; Destaca de manera primordial el papel central que la hiperactividad simp&#225;tica juega tanto en el desarrollo y mantenimiento de la HTA como su contribuci&#243;n al da&#241;o estructural vascular y en &#243;rganos diana&#44; as&#237; como en la alteraci&#243;n del metabolismo hidrocarbonado y lip&#237;dico<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por otro lado&#44; destaca tambi&#233;n la contribuci&#243;n de los nervios simp&#225;ticos aferentes y eferentes renales al aumento de la actividad simp&#225;tica&#46; El ri&#241;&#243;n&#44; a trav&#233;s de los nervios simp&#225;ticos&#44; participa activamente modulando la actividad simp&#225;tica&#44; tanto en el desarrollo de la HTA como de sus complicaciones cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Finalmente&#44; hay que mencionar la evidencia cl&#237;nica disponible &#40;ya que el uso de la DNSR como terapia coadyuvante a la medicaci&#243;n antihipertensiva en la HTA refractaria viene apoyada por los beneficios cl&#237;nicos en el mejor control de la PA derivados de la aplicaci&#243;n del procedimiento a m&#225;s de 5000 pacientes hasta el momento presente&#41; y los an&#225;lisis iniciales de coste-efectividad beneficiosos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos provenientes de los ensayos cl&#237;nicos Simplicity HTN-1<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span> y Simplicity HTN-2<span class="elsevierStyleSup">15</span> nos permiten evaluar a corto y largo plazo &#40;hasta 36 meses&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span> los efectos antihipertensivos y la seguridad de esta t&#233;cnica terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237;&#44; datos del estudio Simplicity HTN-1&#44; primer estudio no aleatorizado que inclu&#237;a inicialmente 45 hipertensos refractarios&#44; nos permiti&#243; observar un descenso promedio de PA sist&#243;lica y diast&#243;lica de &#8211;25 y &#8211;12 mmHg respectivamente a los 6 meses de la aplicaci&#243;n del procedimiento&#46; Una ampliaci&#243;n de este estudio hasta 153 pacientes<span class="elsevierStyleSup">14</span> mostr&#243; como resultados un descenso promedio de PA de &#8211;32 y &#8211;14 mmHg a los 2 a&#241;os de seguimiento y un control de PA &#40;&#60; 140&#47;90 mmHg&#41; del 39&#37; ya a los 12 meses&#44; que persist&#237;a sin cambios 2 a&#241;os despu&#233;s e incluso se acompa&#241;aba de un aumento del n&#250;mero inicial de no respondedores<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span>Todo ello&#44; acompa&#241;ado de un excelente perfil de seguridad&#44; ya que s&#243;lo el 3&#37; present&#243; alg&#250;n efecto secundario al procedimiento&#44; produci&#233;ndose s&#243;lo un caso de disecci&#243;n de la arteria renal y otro caso de progresi&#243;n de una estenosis renal previa<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Igualmente significativos son los datos del Simplicity HTN-2<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; estudio aleatorizado 1&#58;1&#44; frente a grupo control&#44; que incluy&#243; 106 hipertensos refractarios con 5 o m&#225;s antihipertensivos a dosis altas&#46; Frente al grupo control&#44; que no modific&#243; significativamente sus cifras tensionales&#44; los pacientes sometidos a DNSR redujeron progresivamente su PA hasta alcanzar un descenso promedio de PA sist&#243;lica y diast&#243;lica de &#8211;32 y &#8211;12 mmHg respectivamente a los 12 meses&#44; si bien a los 6 meses el 39&#37; ya presentaban una PA sist&#243;lica &#60; 140 mmHg y el 20&#37; requirieron disminuci&#243;n de la medicaci&#243;n antihipertensiva<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Frente a los beneficios tensionales&#44; el 10&#37; de los pacientes no se benefici&#243; de la DNSR&#44; siendo el descenso de la PA sist&#243;lica conseguido inferior a 10 mmHg<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; En esta l&#237;nea&#44; en el presente n&#250;mero de Nefrolog&#237;a se presenta un caso cl&#237;nico de HTA refractaria resistente a m&#250;ltiples f&#225;rmacos antihipertensivos que&#44; tras ser sometido a DNSR&#44; consigui&#243; una reducci&#243;n adicional de la PA sist&#243;lica y diast&#243;lica de &#8211;22 mmHg&#44; lo que sin duda deber&#237;a contribuir a medio y largo plazo de una disminuci&#243;n del riesgo vascular del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a la t&#233;cnica&#44; la aplicaci&#243;n del procedimiento endovascular no es complejo&#58; se accede&#44; v&#237;a femoral&#44; a ambas arterias renales&#44; y se procede cada 5 mm de distancia desde la zona distal a la ostial y en forma circunferencial a la ablaci&#243;n por radiofrecuencia de la inervaci&#243;n simp&#225;tica de dichas arterias&#46; No obstante su facilidad t&#233;cnica&#44; el procedimiento presenta sus limitaciones y contraindicaciones<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; exigi&#233;ndose como requisito la evaluaci&#243;n previa de la anatom&#237;a de las arterias renales principales&#59; el procedimiento estar&#237;a contraindicado en caso de m&#250;ltiples arterias renales&#44; arteria renal principal con di&#225;metro inferior a 4 mm o longitud menor de 20 mm&#44; as&#237; como presencia de estenosis o <span class="elsevierStyleItalic">stent</span> previo&#46; Adem&#225;s est&#225; igualmente contraindicado su uso en pacientes con diabetes tipo 1&#44; filtrado glomerular estimado menor de 45 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; angor inestable&#44; infarto agudo de miocardio o ictus en los 3 a 6 meses previos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero&#44; adem&#225;s de sus efectos antihipertensivos&#44; la DNSR&#44; seg&#250;n estudios preliminares&#44; parece comportar beneficios cardiovasculares y metab&#243;licos m&#225;s all&#225; de su efecto antihipertensivo en subgrupos de hipertensos con hiperactividad simp&#225;tica&#44; como aqu&#233;llos con alteraciones del metabolismo hidrocarbonado&#44; s&#237;ndrome de apnea del sue&#241;o&#44; insuficiencia card&#237;aca&#44; insuficiencia renal cr&#243;nica o incluso s&#237;ndrome hepatorrenal<span class="elsevierStyleSup">8&#44;16-18</span>&#46; &#201;ste es&#44; pues&#44; un campo abierto a la investigaci&#243;n&#44; necesit&#225;ndose sin duda estudios aleatorizados m&#225;s amplios que certifiquen a medio y largo plazo estos posibles beneficios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aparte de sus limitaciones y contraindicaciones&#44; existen una serie de criterios de eligibilidad&#44; no totalmente definidos&#44; para someter a pacientes hipertensos refractarios a DNSR&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a class="elsevierStyleCrossRefs"></a>Sin duda&#44; el primero es descartar la existencia de pseudorresistencia&#44; siendo&#44; por tanto&#44; precisa una adecuada evaluaci&#243;n del paciente&#44; desde la confirmaci&#243;n de resistencia al tratamiento mediante la realizaci&#243;n de la medida ambulatoria de la PA &#40;MAPA&#41; durante 24 horas y la correcci&#243;n de factores ex&#243;genos que puedan mantener elevada la PA hasta la comprobaci&#243;n de que se han agotado las posibilidades de control con la utilizaci&#243;n de combinaciones complementarias m&#250;ltiples de antihipertensivos a dosis plenas<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; y no contentarse s&#243;lo con objetivar una PA sist&#243;lica en consulta &#8805; 160 mmHg &#40;o &#8805; 150 mmHg en diab&#233;ticos&#41; y el uso de 3 o m&#225;s antihipertensivos&#44; como se ha propuesto en un planteamiento inicial por algunos autores<span class="elsevierStyleSup">4&#44;8</span>&#46; Asimismo creemos que en los candidatos a DNSR deben objetivarse indicadores de da&#241;o en &#243;rganos diana que corroboren la severidad de la HTA<span class="elsevierStyleSup">19</span> y&#44; por &#250;ltimo&#44; en cada paciente individualizado deber&#237;a valorarse la relaci&#243;n coste-eficacia y coste-efectividad del procedimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Huelga comentar que el procedimiento debe efectuarse en centros hospitalarios por personal con suficiente experiencia en el manejo de estos pacientes y de estas t&#233;cnicas endovasculares<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; aunque la t&#233;cnica de DNSR parece bastante prometedora&#44; no obstante a&#250;n quedan una serie de cuestiones abiertas referidas a aspectos tales como la identificaci&#243;n de predictores directos del &#233;xito terap&#233;utico&#44; la comprobaci&#243;n intraprocedimiento de la efectividad de la DNSR&#44; m&#233;todos para la evaluaci&#243;n de un posible proceso de reinervaci&#243;n&#44; valoraci&#243;n de efectos sobre &#243;rganos diana y asimismo de la eficacia de otros procedimientos con posibilidad de producir denervaci&#243;n &#40;ultrasonidos&#44; 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Información de la revista
Vol. 32. Núm. 5.septiembre 2012
Páginas 555-701
Vol. 32. Núm. 5.septiembre 2012
Páginas 555-701
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Denervación simpática de arterias renales: una nueva estrategia terapéutica en el manejo de la hipertensión arterial refractaria
Renal sympathetic denervation: a new treatment strategy in the management of refractory arterial hypertension
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Pedro Aranda-Laraa, M. Dolores Martínez-Estebana, José J. Muñozb, Domingo Hernández-Marreroa
a Unidad de HTA y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga,
b Servicio de Radiología Vascular Intervencionista, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga,
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Aunque el manejo terapéutico de la hipertensión arterial (HTA), problema de salud pública por su trascendencia sanitaria y socioeconómica, ha mejorado sensiblemente en nuestro país1,2, aún persisten lagunas importantes en cuanto a su grado de control.

El incumplimiento y la inercia terapéutica, el tratamiento antihipertensivo insuficiente o inadecuado, así como las características propias de las distintas formas de HTA, son reconocidos factores contribuyentes a su inadecuado control y, por ende, al aumento de la morbimortalidad vascular.

Una de las formas de HTA que lleva aparejada mayor morbimortalidad, a la vez que mayores costes directos e indirectos derivados de su manejo diagnóstico-terapéutico, es la HTA resistente o refractaria (definida como aquella en la que, a pesar de un tratamiento basado en la aplicación de una serie de medidas dietéticas y cambios en el estilo de vida y la utilización adecuada de al menos tres –uno de ellos diurético– antihipertensivos, no se consigue el control tensional)3,4. Aunque no existen estudios específicamente dirigidos a tal fin, su prevalencia se estima entre 10-15% de la población hipertensa3,5, siendo doblemente más elevada en determinados subgrupos de hipertensos, como obesos, diabéticos, personas con insuficiencia renal crónica o con síndrome de apnea del sueño3,4. El manejo terapéutico adecuado de estos pacientes permite reducir de forma significativa el porcentaje de hipertensos verdaderamente refractarios. Aun así, a pesar de un minucioso estudio anamnésico y diagnóstico, y una adecuada aproximación terapéutica con aplicación de toda una serie de medidas higiénico-dietéticas y cambios cardiosaludables en el estilo de vida, así como prescripción de combinaciones múltiples (5 o más) de antihipertensivos con mecanismos de acción complementaria y en las dosis adecuadas, existe un número de hipertensos (estimado entre 2 y 4%) que no se controlan manteniendo una presión arterial (PA) superior a 140 o más mmHg y con muy alto riesgo de progresión de sus lesiones en órganos diana y/o desarrollo de complicaciones vasculares3,4.

Desde hace unos años, en la búsqueda de soluciones coste-efectivas que faciliten el control de estos pacientes, se han empleado dos alternativas terapéuticas no farmacológicas: una de ellas se basa en la ablación por radiofrecuencias de los nervios simpáticos aferentes y eferentes de las arterias renales (denervación simpática de las arterias renales [DNSR])6, y otra, en la activación parasimpática, mediante estimulación eléctrica, de los barorreceptores carotídeos (sistema Rheos®)7. En conjunción con la medicación antihipertensiva, ambas técnicas parecen ofrecer buenos resultados, consiguiéndose un significativo mejor control de la PA en estos hipertensos severos refractarios; sin embargo, por sus mayores facilidades de aplicación técnica, la medida terapéutica más utilizada y de la que se dispone de mayor evidencia clínica es la DNSR8.

¿Cuáles son las bases racionales para su uso como alternativa terapéutica en hipertensos severos refractarios? Destaca de manera primordial el papel central que la hiperactividad simpática juega tanto en el desarrollo y mantenimiento de la HTA como su contribución al daño estructural vascular y en órganos diana, así como en la alteración del metabolismo hidrocarbonado y lipídico9. Por otro lado, destaca también la contribución de los nervios simpáticos aferentes y eferentes renales al aumento de la actividad simpática. El riñón, a través de los nervios simpáticos, participa activamente modulando la actividad simpática, tanto en el desarrollo de la HTA como de sus complicaciones cardiovasculares10,11. Finalmente, hay que mencionar la evidencia clínica disponible (ya que el uso de la DNSR como terapia coadyuvante a la medicación antihipertensiva en la HTA refractaria viene apoyada por los beneficios clínicos en el mejor control de la PA derivados de la aplicación del procedimiento a más de 5000 pacientes hasta el momento presente) y los análisis iniciales de coste-efectividad beneficiosos12.

Datos provenientes de los ensayos clínicos Simplicity HTN-113,14 y Simplicity HTN-215 nos permiten evaluar a corto y largo plazo (hasta 36 meses)16 los efectos antihipertensivos y la seguridad de esta técnica terapéutica.

Así, datos del estudio Simplicity HTN-1, primer estudio no aleatorizado que incluía inicialmente 45 hipertensos refractarios, nos permitió observar un descenso promedio de PA sistólica y diastólica de –25 y –12 mmHg respectivamente a los 6 meses de la aplicación del procedimiento. Una ampliación de este estudio hasta 153 pacientes14 mostró como resultados un descenso promedio de PA de –32 y –14 mmHg a los 2 años de seguimiento y un control de PA (< 140/90 mmHg) del 39% ya a los 12 meses, que persistía sin cambios 2 años después e incluso se acompañaba de un aumento del número inicial de no respondedores14. Todo ello, acompañado de un excelente perfil de seguridad, ya que sólo el 3% presentó algún efecto secundario al procedimiento, produciéndose sólo un caso de disección de la arteria renal y otro caso de progresión de una estenosis renal previa13.

Igualmente significativos son los datos del Simplicity HTN-214, estudio aleatorizado 1:1, frente a grupo control, que incluyó 106 hipertensos refractarios con 5 o más antihipertensivos a dosis altas. Frente al grupo control, que no modificó significativamente sus cifras tensionales, los pacientes sometidos a DNSR redujeron progresivamente su PA hasta alcanzar un descenso promedio de PA sistólica y diastólica de –32 y –12 mmHg respectivamente a los 12 meses, si bien a los 6 meses el 39% ya presentaban una PA sistólica < 140 mmHg y el 20% requirieron disminución de la medicación antihipertensiva15. Frente a los beneficios tensionales, el 10% de los pacientes no se benefició de la DNSR, siendo el descenso de la PA sistólica conseguido inferior a 10 mmHg15. En esta línea, en el presente número de Nefrología se presenta un caso clínico de HTA refractaria resistente a múltiples fármacos antihipertensivos que, tras ser sometido a DNSR, consiguió una reducción adicional de la PA sistólica y diastólica de –22 mmHg, lo que sin duda debería contribuir a medio y largo plazo de una disminución del riesgo vascular del paciente.

Con respecto a la técnica, la aplicación del procedimiento endovascular no es complejo: se accede, vía femoral, a ambas arterias renales, y se procede cada 5 mm de distancia desde la zona distal a la ostial y en forma circunferencial a la ablación por radiofrecuencia de la inervación simpática de dichas arterias. No obstante su facilidad técnica, el procedimiento presenta sus limitaciones y contraindicaciones8, exigiéndose como requisito la evaluación previa de la anatomía de las arterias renales principales; el procedimiento estaría contraindicado en caso de múltiples arterias renales, arteria renal principal con diámetro inferior a 4 mm o longitud menor de 20 mm, así como presencia de estenosis o stent previo. Además está igualmente contraindicado su uso en pacientes con diabetes tipo 1, filtrado glomerular estimado menor de 45 ml/min/1,73 m2, angor inestable, infarto agudo de miocardio o ictus en los 3 a 6 meses previos8.

Pero, además de sus efectos antihipertensivos, la DNSR, según estudios preliminares, parece comportar beneficios cardiovasculares y metabólicos más allá de su efecto antihipertensivo en subgrupos de hipertensos con hiperactividad simpática, como aquéllos con alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, síndrome de apnea del sueño, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal crónica o incluso síndrome hepatorrenal8,16-18. Éste es, pues, un campo abierto a la investigación, necesitándose sin duda estudios aleatorizados más amplios que certifiquen a medio y largo plazo estos posibles beneficios.

Aparte de sus limitaciones y contraindicaciones, existen una serie de criterios de eligibilidad, no totalmente definidos, para someter a pacientes hipertensos refractarios a DNSR.

Sin duda, el primero es descartar la existencia de pseudorresistencia, siendo, por tanto, precisa una adecuada evaluación del paciente, desde la confirmación de resistencia al tratamiento mediante la realización de la medida ambulatoria de la PA (MAPA) durante 24 horas y la corrección de factores exógenos que puedan mantener elevada la PA hasta la comprobación de que se han agotado las posibilidades de control con la utilización de combinaciones complementarias múltiples de antihipertensivos a dosis plenas8, y no contentarse sólo con objetivar una PA sistólica en consulta ≥ 160 mmHg (o ≥ 150 mmHg en diabéticos) y el uso de 3 o más antihipertensivos, como se ha propuesto en un planteamiento inicial por algunos autores4,8. Asimismo creemos que en los candidatos a DNSR deben objetivarse indicadores de daño en órganos diana que corroboren la severidad de la HTA19 y, por último, en cada paciente individualizado debería valorarse la relación coste-eficacia y coste-efectividad del procedimiento.

Huelga comentar que el procedimiento debe efectuarse en centros hospitalarios por personal con suficiente experiencia en el manejo de estos pacientes y de estas técnicas endovasculares8.

Finalmente, aunque la técnica de DNSR parece bastante prometedora, no obstante aún quedan una serie de cuestiones abiertas referidas a aspectos tales como la identificación de predictores directos del éxito terapéutico, la comprobación intraprocedimiento de la efectividad de la DNSR, métodos para la evaluación de un posible proceso de reinervación, valoración de efectos sobre órganos diana y asimismo de la eficacia de otros procedimientos con posibilidad de producir denervación (ultrasonidos, microondas, láser, crioterapia, etc.).

 

Conflictos de interés

 

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

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