De la Osteodistrofia Renal a las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral asociado a la Enfermedad Renal Crónica: Evolución de un concepto.

Autores

Victor Lorenzo Sellares.

Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Canarias. Tenerife

Mariano Rodríguez Portillo

Unidad de Investigación. Hospital Universitario Reina Sofia. Cordoba

Rafael Perez García

Servicio de Nefrología. Hospital Gregorio Marañon. Madrid

Jorge B. Cannata-Andía

Servicio Metabolismo Óseo y Mineral. Hospital Universitario Central de Asturias. Universidad de Oviedo. Oviedo

Correspondencia

Victor Lorenzo Sellares

Servicio de Nefrología

Hospital Universitario de canarias

Tenerife

e-mail: viclorenzo@terra.es

Teléfono: 658 834268

Palabras Clave: Osteodistrofia Renal, Metabolismo Mineral y Óseo, Calcificaciones Vasculares, Enfermedad Renal Crónica

En los últimos años, se ha puesto de manifiesto que las alteraciones del metabolismo mineral asociadas a la enfermedad renal crónica (ERC) tienen un efecto adverso sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular (CV)[1;2]Por ello, el enfoque actual del problema tiene dos dianas principales: el esqueleto y el sistema CV. Informaciones recientes sugieren que existe una conexión estrecha entre ambas  alteraciones [3;4]. De todo ello nos ocuparemos en  esta revisión.

Ante este nuevo reto, KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) coordinada por un grupo internacional de expertos [5] ha propuesto nuevas definiciones y un sistema de clasificación.

· Osteodistrofia Renal (ODR): Este término queda restringido a las alteraciones de la morfología y arquitectura ósea propias de la ERC. El diagnóstico de confirmación es la biopsia ósea.

· Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral asociado a la ERC : Hace referencia a todas las alteraciones bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extraesqueléticas que ocurren como consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC. Esta entidad clínica se denomina ¿chronic kidney disease-mineral and bone disorder¿ (CKD-MBD). Se manifiesta por una, o la combinación de las siguientes manifestaciones: 1) Anormalidades del calcio (Ca), fósforo (P), hormona paratiroidea (PTH) y Vitamina D; 2) Alteraciones en el remodelado, mineralización, volumen, crecimiento o fragilidad del esqueleto; y 3) Calcificaciones CV o de otros tejidos blandos.

Conviene puntualizar que otros procesos relacionados con la edad como el incremento de fragilidad ósea o la enfermedad arteriosclerótica, no puede considerarse asociados directamente a la ERC , pero coexisten con ella. Más aún, influyen sobre el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los efectos de la ERC sobre sus órganos diana.

Clásicamente, la ODR se ha clasificado en 2 tipos: Alto Remodelado (AR) y Bajo Remodelado (BR)[6-9]. Las formas de AR tienen un perfil histológico definido como Osteítis Fibrosa, incluidas también las Formas Leves. La única causa de ODR¿AR es el hiperparatiroidismo secundario. En el otro extremo del espectro, se identifican las formas de BR, que en función de la tasa de mineralización, se dividen en: 1) Osteomalacia: mineralización deficiente y 2) Enfermedad Ósea Adinámica (EOA): mineralización normal.

El AR y BR pueden estar asociados a masa ósea normal, aumentada (Osteosclerosis) o disminuida (Osteopenia u Osteoporosis, en función de la magnitud de perdida de masa ósea). Estas últimas se ven  fundamentalmente asociadas a la EOA. Conviene aclarar que las formas de AR y de BR representan alteraciones cualitativas de la morfología del hueso. En cambio, la osteosclerosis y la osteoporosis representan cambios cuantitativos, sin que ello implique alteraciones en la estructura íntima del hueso.

Para unificar criterios en la interpretación de las biopsias óseas, en la conferencia de consenso organizada por KDIGO, se acordó evaluar tres parámetros histológicos: remodelado (alto, normal o bajo), tasa de mineralización (normal o anormal) y volumen óseo (bajo, normal o alto)[5].

En la Figura 1A se representa la clasificación clásica de ODR en formas de alto y bajo remodelado; y en la Figura 1-B la nueva propuesta de clasificación KDIGO y un solapamiento de ambas.

En formato breve, describiremos los factores asociados a las formas de AR y de BR.

Circunstancias Condicionantes de las Formas de Alto Remodelado

En general, las forma de AR son mas frecuentes en jóvenes en la raza negra y en pacientes con mayor tiempo en diálisis [9-13]. Las alteraciones de los parámetros bioquímicos que condicionan el AR ocurren progresivamente y en paralelo al deterioro de filtrado glomerular [14-16], tal como se describe sucintamente a continuación y en la Figura 2:

1) Deficiencia de Vitamina D y retención de P. El déficit de 25(OH)D y la disminución de la síntesis de calcitriol (1.25(OH)2D3) ocurren precozmente, y son detectables en el estadio 3 de la ERC. La hiperfosforemia ocurre en ERC 4 y 5, pero en estadios más tempranos de enfermedad renal existe aumento de la fracción de excreción de P y aumento de PTH, que constatan una sobrecarga corporal de P.

2) La retención de P y la deficiencia de vitamina D causan hipocalcemia por descenso de la absorción intestinal de Ca, resistencia esquelética a la PTH y formación de complejos Ca-P.

3) Asimismo, el descenso de vitamina D y la retención de P producen a través de mecanismos directos incremento de la síntesis y secreción de PTH, e hiperplasia paratiroidea. Las dianas sobre las que actúa la calcemia y la vitamina D son a través del receptor-sensor de Ca[17] y el receptor citosólico de la vitamina D [18]. Los mecanismos mediadores de los efectos del fósforo no son del todo conocidos, no existe evidencia de la existencia de un ¿sensor¿ de P y el co-transportador Na-P (PIT-1) no se ha confirmado como sensor de P pero se sabe que el P induce proliferación de células paratiroides y disminuyen la expresión de los receptores de Ca y vitamina D[18].

Circunstancias Condicionantes de las Formas de Bajo Remodelado

Las formas de BR se describieron más tardíamente que las de AR, de forma esporádica y en primer lugar asociadas a la intoxicación alumínica. Con el paso del tiempo, las formas de BR han pasado a ser la forma histológica más frecuente [13;19;20]. Esto  se ha debido a que, aunque haya  disminuido significativamente la exposición y sobrecarga alumínica, otros factores que favorecen el BR han aumentado: incremento de la edad, mayor presencia de diabetes y el uso inadecuado de calcitriol y captores de P que contienen calcio en el tratamiento del AR [11;13;20;21]. A nivel bioquímico es un hipoparatiroidismo relativo, es decir, con niveles supranormales de PTH, pero insuficientes para mantener un remodelado óseo adecuado en la ERC (por debajo de 150 pg/mL) [9;11]. Durante la última  década, el empleo inadecuado de calcitriol y de captores de fósforo con contenido cálcico, ha conducido a un exceso de supresión de la PTH y  a un incremento de las formas de hueso adinámico [7;15;22]. Se ha observado una mejoría del hueso adinámico al reducir la concentración de calcio en el dializado,  estimulando la producción de PTH [23]. La acidosis metabólica crónica también se ha asociado a esta forma histológica ósea[24].

Ambas  formas de ODR,  el AR[2] y el BR [25] pueden facilitar el depósito de Ca y P  en los tejidos blandos y favorecer de esta forma, las calcificaciones extraesqueléticas.

Calcificaciones Arteriales y de Tejidos Blandos

Las calcificaciones valvulares, arteriales y de tejidos blandos tienen mayor prevalencia en la ERC que en la población general, su aparición es más precoz, alcanzan una extensión mayor y progresan más rápidamente [4;26-30]. Los principales factores de riesgo son la edad, la diabetes, el tiempo en diálisis y el propio estado urémico; además de los descritos en la población general. Todo ello favorece de forma incuestionable la elevada mortalidad CV reconocida en esta población [31-35].

Dentro de las calcificaciones arteriales (Figura 3), se describen clásicamente dos tipos: 1) Calcificaciones de la media, en arterias de mediano calibre (arteriosclerosis o Esclerosis de Mönckeberg) y 2) Calcificaciones en la íntima y placas de ateroma de los grandes vasos (aterosclerosis)[34]. Si bien la primera es más característica de la ERC , ambas son frecuentes y aparecen asociadas.

Aunque con menos impacto sobre la supervivencia, las calcificaciones de otros tejidos blandos no son infrecuentes en la ERC. Estas calcificaciones anormales pueden ser metastásicas (en tejidos no dañados, frecuentemente asociadas a incremento fosfo-cálcico) o distróficas (en tejidos previamente dañados, sin necesidad de alteraciones fosfo-cálcicas).

Merece una mención especial la Arteriolopatía Urémica Calcificante (Calcifilaxis) por  su evolución tórpida. Se caracteriza por ulceraciones necróticas de la piel, con pequeños depósitos cálcicos, que eventualmente se gangrenan [36;37]

Relación entre  Enfermedad Ósea y Vascular

Numerosas evidencias indican que las calcificaciones vasculares no ocurren sólo de forma pasiva sino que además se trata de un proceso activo regulado a nivel celular por ciertos componentes del plasma, similar al proceso de calcificación del hueso [4;38-41].

El líquido extracelular esta sobresaturado de Ca y P, de hecho, con las concentraciones normales que existen en el suero se produce precipitación de fosfato cálcico in vitro. Sin embargo en condiciones normales esto no ocurre porque existen factores tanto en el suero como en los tejidos blandos que inhiben la calcificación de forma que en el sujeto sano solo se calcifica el hueso [39;40;42]. En el estado urémico, la calcificación vascular y de otros tejidos blandos esta aumentada y ocurre  antes que en la población general [42;43] . No obstante, esto no siempre es así y aproximadamente un 17% de los enfermos con ERC no se calcifican más que la población normal. En resumen, las calcificaciones vasculares y de otros tejidos blandos, resultarían del disbalance entre factores favorecedores e inhibidores de la calcificación en distintos entornos y circunstancias que facilitan este resultado.

El Proceso de  Calcificación

Las calcificaciones vasculares siguen un proceso de desarrollo similar al de la formación del hueso. Es un proceso en gran medida activo. En condiciones normales las células musculares lisas vasculares (CMLV) tienen mínima expresión de proteínas óseas (fosfatasa alcalina, FA, sialoproteína ósea, proteína matriz GLA). Cuando se pone en marcha el proceso de calcificación, las CMLV expresan Cbfa-1 (core-binding factor a-1) y BMP2 (¿bone matriz protein 2¿ ). El Cbfa es el factor de trascripción específico de gen osteoblástico, que dirige y regula la expresión de proteínas procalcificantes, sin Cbfa-1 esta facilitación de la calcificación no ocurre [44] [42]. Cbfa-1 y BMP-2  actúan como promotores. El siguiente paso, es la acumulación de pequeñas vesículas (¿matrix vesicles¿) con alta concentración de calcio y fósforo que son liberadas por las células de la pared vascular [38;39]. La nucleación, acumulación de apatita, se suele producir en células de estirpe osteoblástica (¿osteoblast-like¿) o en restos de la apoptosis de CMLV. Al acumularse calcio y fósforo, se comienza a conformar la hidroxiapatita, la misma base estructural de hueso calcificado [38;40;42;45-48]. 

Las proteínas procalcificantes más importantes son la fosfatasa alcalina, la osteonectina, la osteocalcina y el BMP2. Estas, se expresan en abundancia en la pared vascular calcificada y en cultivos de células de músculo liso de pared vascular en los que se inducen calcificaciones[45].

El papel de los inhibidores de la calcificación es objeto de intensa investigación. La calcificación ocurre más rápidamente en ausencia de suero, sugiriendo que hay proteínas que regulan la calcificación de tejidos blandos y que existen inhibidores endógenos. En condiciones normales, la CMLV produce inhibidores de la calcificación, pero parece que en estas células, que han adquirido fenotipo osteoblástico, la expresión de estos inhibidores se pierde y el proceso de calcificación avanza. Modelos con ratones deficientes de proteínas inhibidoras, como la proteína matriz GLA [49;50], osteoprotegerina [51], o fetuína [48;52], desarrollan calcificaciones espontáneas de la media.

En la Tabla 1 se incluye un listado abreviado de las proteínas que intervienen en la calcificación vascular ya sea favoreciendo o inhibiendo el proceso de calcificación.

Efecto de las  Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral

Todas las series coinciden en señalar, que las calcificaciones vasculares siempre se asocian a aumento de la edad (aterosclerosis y mediasclerosis) y al tiempo en diálisis (mediasclerosis) [4;34]. También, estudios realizados in vitro demuestran que el suero urémico es capaz de inducir calcificaciones independientemente de otros factores [44;53]. Junto a estos potentes  factores de riesgo, las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC han demostrado ser inductores independientes de calcificación. En relación con las lesiones morfológicas óseas, se ha observado que tanto las formas de AR como las de BR pueden favorecer las calcificaciones vasculares. En las formas de AR el hiperparatiroidismo facilita la salida de Ca y P del hueso, en tanto que el hueso adinámico puede favorecer calcificaciones arteriales posiblemente por no incorporar suficiente calcio y fósforo al tejido óseo, que se acaba depositando en otros tejidos blandos como las arterias [3] (Figura 4). Estos datos sugieren que normalizar el remodelado  sería una herramienta útil para prevenir las calcificaciones vasculares. En la Tabla 2 se muestran las alteraciones del metabolismo mineral que han mostrado mayor o menor relación con las calcificaciones vasculares [4].

Papel del Fósforo y del Calcio

Experimentos recientes han demostrado que el incremento de P en medios de cultivo, favorece la transformación de la célula muscular lisa en células de estirpe osteogénica, produciendo matriz colágena que posteriormente se mineraliza [46;54]. El primer paso es la presencia del co-transportador Na-P (Pit-1) que incremente la concentración de fósforo intracelular [46]. El aumento de P intracelular sirve de señal para inducir el Cbfa-1, resultando en un aumento de la expresión de proteínas procalcificantes [54]. Finalmente, como ya se ha comentado, por la  acción de estas proteínas, se produce la acumulación de calcio y fósforo en vesículas que resultan de la apoptosis de  células musculares lisas (cuerpos apoptóticos), o que son liberadas por dichas células que han adquirido un perfil osteogénico [38;55](Figura 5).

También se ha demostrado que un aumento de la concentración el calcio ejerce un efecto directo estimulador sobre las calcificaciones [38;55] (Figura 5). En cultivos de CMLV el alto contenido cálcico induce calcificaciones incluso cuando el fósforo no está aumentado [38;56]. Al igual que el fósforo, la alta concentración de calcio también estimula la expresión del transportador Na-P (Pit-1) y del Cbfa 1 [48;56]. Ambos, el fósforo y calcio elevados inducen de forma independiente calcificaciones, pero conjuntamente ejercen un efecto sinérgico. Es importante señalar que en presencia de fósforo elevado, un pequeño aumento de calcio induce un aumento muy importante de las calcificaciones. Recientes estudios demuestran, que el empleo de  captores de fósforo sin calcio, como el sevelamer, tienen un efecto favorable sobre las calcificaciones y refuerzan la importancia que tiene el control del producto calcio fósforo en la prevención de las calcificaciones [57]. Se han obtenido datos similares en animales  administrando carbonato de lantano (Hruska KA et al, Poster. 39th Annual Meeting American Society of Nephrology, San Diego, 2006).

Respecto a la PTH , solo ha demostrado tener algún efecto in vitro acelerando o favoreciendo la calcificación de la célula muscular lisa, pero no se ha observado ninguna asociación directa o independiente a nivel clínico[4].

Papel  de la Vitamina D

En general, los análogos de la vitamina D, y en especial el calcitriol, son eficaces para descender la PTH ; pero aumentan la absorción intestinal de calcio y fósforo, favoreciendo  de este modo la calcificación vascular. El peligro de calcificación por vitamina D es mayor cuando la reciben pacientes con hiperfosfatemia que se están tratando simultáneamente con captores de fósforo que contienen calcio. Además, algunos autores han encontrado que el calcitriol a dosis elevada estimula la calcificación vascular por acción directa sobre la pared vascular [58]. Este tema controvertido merece un análisis específico.

Estudios clínicos recientes han demostrado que el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario con análogos de la vitamina D mejora la supervivencia del paciente [59] tanto si se administra por vía intravenosa como por vía oral [60]. Asimismo, en un estudio retrospectivo, efectuado en una amplia serie de pacientes, se ha demostrado que el paricalcitol, con menos efecto sobre la absorción intestinal de calcio y fósforo, ofrece ventajas en términos de supervivencia cuando se compara con el calcitriol [61]. Asimismo, en el terreno experimental, dos recientes estudios españoles han demostrado que la calcificación vascular es mayor con calcitriol que con paracalcitol [62;63]. El análisis conjunto de estos datos, sugiere que en un terreno clínico donde el calcio y el fósforo estén bien controlados, los análogos de la vitamina D, especialmente aquellos con menos efecto hipercalcemiante e hiperfosforemiante pueden tener un efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular [55].

                En resumen, tal como anunciamos en el título de esta revisión, el clásico concepto de osteodistrofia renal ha cobrado una nueva dimensión. Como adaptación a este nuevo escenario, se ha acuñado una denominación más amplia:  Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral asociado a la ERC. En este concepto caben, no sólo la enfermedad ósea, sino también las calcificaciones extraesqueléticas. La conexión entre ambas alteraciones esta bien documentada, siendo actualmente objeto de intensa investigación 

                Considerando que la alteración del metabolismo  óseo y mineral, y muy especialmente la hiperfosfatemia, han demostrado ser predictores independientes de calcificaciones y de mortalidad cardiovascular, su prevención y tratamiento se ha convertido en un objetivo prioritario. Recientemente han entrado en el mercado farmacéutico  nuevos fármacos: captores del fósforo sin calcio, nuevos análogos de la vitamina D y calcimiméticos. Se espera que todos ellos aporten beneficios en la prevención y desarrollo de las calcificaciones de tejidos blandos, y como consecuencia de ello, una reducción de la morbi-mortalidad cardiovascular. Sin duda, es un difícil reto en una población progresivamente más añosa y  con mayor comorbilidad.

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