Introducción

La depuración de inulina es el método más ampliamente aceptado para estimar la tasa de filtración glomerular (TFG) 1,2, sin embargo, este es un método que por su complejidad no puede llevarse a cabo de manera rutinaria en la practica clínica. Esto ha llevado a la búsqueda de otros marcadores que permitan con mayor facilidad y de manera precisa calcular la TFG, sobre todo en la clínica.

Los niveles séricos de creatinina no se consideran adecuados como medida única para evaluar la función renal, especialmente para la detección de estadios tempranos de insuficiencia renal crónica y en casos de enfermedad renal avanzada, debido básicamente al componente de secreción tubular 3,4.

Algunos marcadores exógenos han sido propuestos como alternativas, dentro de los cuales se incluyen agentes de contraste radioactivos como el 51Cr- Etilendiaminotetracètico (EDTA), 125I-iothalamato y el Tecnecio99m- ácido dietileno triaminopentacètico (Tc99-DTPA) 5-7.

Las ventajas de medir la TFG usando estos marcadores radioisotópicos, incluyen el hecho de que la medición del compuesto, incluso en concentraciones muy bajas, es extremadamente precisa y que además, cantidades muy pequeñas y no tóxicas pueden ser utilizadas.

El Tc99m-DTPA decae por transición isomérica teniendo una vida media física de 6.02horas 8, lo que a veces ofrece dificultades prácticas para su utilización y medición. Sin embargo, esto también permite una menor exposición a radiación y una determinación rápida de la filtración glomerular. El DTPA además, tiene eliminación exclusivamente renal.

La depuración de creatinina en orina de 24 horas ha sido una herramienta ampliamente utilizada, sin embargo en algunos pacientes (niños, ancianos, personas con trastornos pélvicos) frecuentemente existen errores por recolecciones incompletas de las muestras de orina. La depuración bajo condiciones de “diuresis de agua” permite mantener un flujo urinario constante y la recolección adecuada de las muestras de orina en tiempos cortos y precisos.

Por otra parte, han sido desarrolladas diversas formulas para estimar la depuración renal. Una de las más ampliamente usada es la propuesta en 1976 por Cockcroft y Gault 9 y más recientemente la ecuación desarrollada por Levey como parte del estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) 10,11, sin embargo dichas fórmulas han mostrado resultados variables según la población estudiada.

La identificación y adecuada estratificación de los pacientes con enfermedad renal, forma una parte importante de la nefrología clínica. Esta identificación permite la instalación temprana del tratamiento correspondiente y la prevención de complicaciones o una progresión más lenta del daño renal.

Nuestro objetivo fue comparar 4 métodos de medición de la TFG (depuración de tecnecio, depuración de creatinina, fórmula de Cockroft y fórmula de Levey) con la depuración de inulina, desde el punto de vista de correlación y concordancia.

MATERIAL Y METODOS

De marzo del 2004 a marzo del 2005 un total de 51 pacientes se sometieron al procedimiento de depuración de inulina, creatinina y tecnecio en el departamento de nefrología del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Se incluyeron pacientes con edad igual o mayor a 15años, que tuvieran una función renal estable en al menos las tres últimas consultas. Se descartaron mujeres embarazadas, pacientes con alteraciones anatómicas que impidieran la adecuada recolección de orina (trastornos de la estática pélvica o enfermedad prostática), pacientes que se encontraran en terapia de sustitución de la función renal (diálisis peritoneal o hemodiálisis) y pacientes en quienes no se pudiera indicar la ingesta de agua por contraindicación médica.

A todos los pacientes se les indicó una ingesta diaria de agua de al menos 2 litros durante las 72 horas previas a la realización del estudio. Los estudios se iniciaron aproximadamente a las 8:00 a.m., con el paciente en ayuno, con un período de hidratación que consistía en la ingesta de agua a razón de 10-15 ml/Kg de peso por lo menos una hora previa al estudio, manteniendo un flujo urinario estable (>4ml/min.), el cual se mantenía durante el resto del estudio en valores de 2-10 ml/min.

La administración de inulina inició al término del período de hidratación con una dosis de carga de 22.5 mg/Kg (Inutest® 25%, FreseniusÒ, Linz, Austria) e inmediatamente se continuó con una infusión intravenosa continua durante 210 minutos. Después de un período de equilibrio de 60 minutos, se inició la toma de muestras (orina y sangre) cada 30 min durante 5 períodos. Las muestras de orina se obtuvieron por vaciamiento espontáneo y las muestras sanguíneas por venopunciòn en el brazo contralateral a la infusión. Las concentraciones de inulina fueron medidas de acuerdo a un ensayo colorimétrico estándar (método de la Antrona) en un espectrofotómetro (Spectronic 21D® - Milton Roy). La depuración se calculó con la formula U × V/[P1+P2/2] y la TFG fue ajustada a 1.73m2SC.

La administración de Tc99m-DTPA se realizó simultánea a la de inulina. Se administraron por vía intravenosa 1.5 mCi en bolo y posteriormente 2 mCi en infusión para los 210 minutos restantes. El análisis se realizó con las mismas muestras de orina y sangre descritas en el protocolo de inulina. Las muestras se analizaron por duplicado en un contador de pozo (Gammacord®) registrando la actividad de un mililitro de cada tubo durante un minuto (cuentas/ml/minuto).

Las muestras urinarias y sanguíneas también fueron utilizadas para medir las concentraciones de creatinina correspondientes a cada período. La creatinina fue medida utilizando la técnica de Jaffé en un auto analizador TRACE 120®.

La estimación de la depuración de creatinina mediante la formula de Cockcroft – Gault se efectuó según la descripción original: [(140 – edad) x peso] ÷ [CrS x72] (mujeres X 0.85). Asimismo, se calculó la TFG según la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease): 170 × serum creatinine−0.999 × age−0.176

× 0.762 (if woman) × 1.180 (if patient is black) × blood urea nitrogen−0.170 × serum albumin concentration−0.318.

ANALISIS ESTADISTICO

Los resultados se expresan como promedio + desviación estándar. La prueba de asociación entre dos métodos se llevó a cabo mediante un análisis de regresión lineal simple, expresando como resultado el coeficiente de correlación de Pearson. El análisis de concordancia entre dos pruebas se realizó con el método de Bland y Altman 12. Para cada método de medición de la TFG se construyó una gráfica que muestra la diferencia entre la TFG estimada y la medida por inulina contra el promedio de ambas. El 95% de las diferencias caen entre dos límites que definen el intervalo de concordancia: el límite inferior, el cual es el promedio de la diferencia menos 2 desviaciones estándar y el límite superior, el cual es el promedio de la diferencia más 2 desviaciones estándar. Se muestran los límites de concordancia con su respectivo intervalo de confianza al 95% para cada método de medición de la TFG. Se consideró un valor de p significativo <0.05. Se empleó el paquete estadístico SPSS versión 15 para Windows.

RESULTADOS

Participaron en el estudio 51 pacientes, de los cuales 16 (31.4%) fueron sujetos sanos que se encontraban en estudio como donadores renales, 12(23.5%) pacientes tenían hipertensión arterial sistémica, 5(9.8%) nefropatía diabética, 4(7.8%) glomeruloesclerosis focal y segmentaria, 3(5.9%) pacientes con trasplante renal y 11 (21.6%) con enfermedades varias (Lupus eritematoso sistémico, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, artritis reumatoide, arteritis de Takayasu y enfermedad de membranas basales delgadas).

De los 51 pacientes incluidos 28 eran hombres (54.9%) y 23 mujeres (45.1%), la edad promedio de los pacientes fue de 39.75 + 14.89 (rango 15 - 76) años de edad, con un promedio de peso de 67.95 + 15.12 kg.

La cantidad de agua ingerida por los pacientes durante el procedimiento fue en promedio de 2360ml + 941 ml, manteniendo una diuresis total promedio de 1738 + 698 ml, lo cual representó un flujo urinario promedio de 6.37 + 2.62 ml/min.

Los resultados promedio de los diferentes métodos de medición de la TFG son los siguientes: depuración de inulina 73 ± 40 ml/min/1.73 m2, depuración de tecnecio 70 ± 38 ml/min/1.73 m2, depuración de creatinina 73 ± 37 ml/min/1.73 m2, fórmula de Cockroft 75 ± 37 ml/min/1.73 m2 y fórmula de Levey 67 ± 37 ml/min/1.73 m2.

COMPARACION ENTRE DEPURACION DE INULINA Y DEPURACION DE Tc99m-DTPA

En el total de la población estudiada el promedio de la depuración de inulina fue de 73 ± 40 ml/min/1.73m2, mientras que el promedio de la depuración de tecnecio fue de 70 ± 38 ml/min/ 1.73m2, siendo el promedio de la diferencia entre ambos procedimientos de 2.62 ml/min/1.73m2.

La correlación entre la filtración glomerular medida con Inulina y la de tecnecio fue significativa y positiva (r= 0.97, r2=0.94, p<0.01).

El análisis de concordancia para la población total mostró un límite inferior de -15 ml/min/1.73m2 (IC 95%: –20; –11) y un límite superior de 21 ml/min/1.73m2 (IC 95%: 16; 25) (Figura 1). Al analizar únicamente al grupo de sujetos sanos (donadores) se identificó un límite inferior de concordancia de -19 ml/min/1.73m2 (IC 95%: -30; -8) y un límite superior de concordancia de 28 ml/min/1.73m2 (IC 95%: 17; 39).

COMPARACION ENTRE DEPURACION DE INULINA Y DEPURACION DE CREATININA

El promedio de la depuración de creatinina fue de 73 + 37 ml/min /1.73m2, siendo la diferencia promedio entre el método de inulina y creatinina de – 0.38 ml/min/1.73m2. La correlación fue significativa positiva entre la tasa de filtración glomerular medida con inulina y la depuración de creatinina (r= 0.96, r2=0.92, p<0.01).

El análisis de concordancia para la población total mostró un límite inferior de -22 ml/min/1.73m2 (IC 95%: –28; –17) y un límite superior de 22 ml/min/1.73m2 (IC 95%: 16; 27) (Figura 2). Al analizar únicamente al grupo de sujetos sanos (donadores) se identificó un límite inferior de concordancia de -29 ml/min/1.73m2 (IC 95%: -44; -15) y un límite superior de concordancia de 34 ml/min/1.73m2 (IC 95%: 19; 48).

COMPARACION ENTRE DEPURACION DE INULINA Y LA FORMULA DE COCKROFT

El promedio de la depuración con la fórmula de Cockcroft fue de 75 + 37 ml/min/1.73m2 y el promedio de la diferencia comparado con inulina de -2.42 ml/min/1.73m2. Se observó una correlación significativa positiva con la depuración de inulina (r= 0.86, r2=0.74, p<0.01).

El análisis de concordancia para la población total mostró un límite inferior de -44 ml/min/1.73m2 (IC 95%: –54; –32) y un límite superior de 39 ml/min/1.73m2 (IC 95%: 29; 49) (Figura 3). Al analizar únicamente al grupo de sujetos sanos (donadores) se identificó un límite inferior de concordancia de -52 ml/min/1.73m2 (IC 95%: -77; -27) y un límite superior de concordancia de 55 ml/min/1.73m2 (IC 95%: 30; 80).

COMPARACION ENTRE DEPURACION DE INULINA Y LA FORMULA DE LEVEY

El promedio de la depuración con la fórmula de Levey fue de 67 + 37 ml/min/1.73m2, siendo el promedio de la diferencia comparado con inulina de 7.31 ml/min/1.73m2, mostrando una correlación significativa positiva con la depuración de inulina (r= 0.88, r2=0.78, p<0.01).

El análisis de concordancia para la población total mostró un límite inferior de -42 ml/min/1.73m2 (IC 95%: –54; –30) y un límite superior de 57 ml/min/1.73m2 (IC 95%: 45; 69) (Figura 4). Al analizar únicamente al grupo de sujetos sanos (donadores) se identificó un límite inferior de concordancia de -41 ml/min/1.73m2 (IC 95%: -64; -18) y un límite superior de concordancia de 58 ml/min/1.73m2 (IC 95%: 35; 80).

La tabla 1 muestra los límites de concordancia de las 4 pruebas de función renal comparadas con la depuración de inulina.

Discusión

La insuficiencia renal crónica es un problema de salud pública mundial; la incidencia y prevalencia de la enfermedad renal se ha incrementado en los últimos años. Dicho aumento puede ser resultado de la mayor progresión a la insuficiencia renal crónica, al aumento en la disponibilidad de tratamiento y la disminución de la mortalidad.

En Estados Unidos se estima que para el 2010 el número de personas con enfermedad renal que serán tratados con diálisis o trasplante renal aumentará de 340 000 a 651 000 13. Este incremento en la prevalencia de insuficiencia renal también ocasionará complicaciones relacionadas a la misma, principalmente de tipo cardiovascular. Aunado a esto, actualmente la prevalencia en Estados Unidos de estadios tempranos de insuficiencia renal, es mayor que la prevalencia de enfermedad renal avanzada [10.8% vs. 0.1%] 14.

Por lo anteriormente mencionado, es de gran importancia detectar de manera oportuna el deterioro de la función renal para tratar de instituir medidas de tratamiento que puedan retardar la progresión del daño renal.

La inulina ha sido, desde su introducción, la substancia ideal para medir la filtración glomerular, ya que éste es un compuesto que satisface todos los requisitos para ser el marcador ideal, sin embargo su aplicación clínica es poco práctica.

Por otra parte, durante mucho tiempo se ha utilizado la creatinina sérica con este fin, sin embargo, se conoce que sus valores pueden ser modificados por la masa muscular, la edad, el sexo y por su variable absorción y secreción tubular. Además, su determinación puede verse alterada por la interferencia con cromógenos durante su cuantificación 15. Asimismo se ha demostrado que no es un método confiable ya que una reducción aproximada del 50% de la TFG puede ser necesaria para ocasionar un incremento de sus niveles séricos, lo cual impide una detección temprana de insuficiencia renal, por lo que se ha recomendado no utilizar a la creatinina sèrica en forma aislada para estimar la TFG.

La TFG puede ser estimada a partir de ecuaciones de predicción como la de Cockcroft- Gault y la ecuación abreviada del estudio MDRD, sin embargo, cualquier fórmula que utilice el nivel de creatinina sèrica, será dependiente de la calibración y variabilidad del método utilizado para la medición de la misma 16.

La formula derivada del estudio MDRD ha sido evaluada en diversos estudios y ha mostrado resultados contradictorios en los diferentes grupos estudiados. Además, ha resultado ser menos precisa en pacientes sanos, pacientes diabéticos sin proteinuria y en pacientes con insuficiencia renal pero con niveles de creatinina sérica normales 17-19.

Se han utilizado otros marcadores, dentro de los cuales destaca el I125-Iothalamato, el cual ha demostrado ser un marcador confiable de la función renal comparado con inulina y utilizado principalmente en estudios de investigación, sin embargo este marcador actualmente no se encuentra disponible en nuestro medio 20.

La utilización de 99mTc unido a DTPA se inició aproximadamente en 1970, cuando Hauser 21 publicó su uso en la evaluación de la función cerebral y renal, apareciendo posteriormente más estudios apoyando su utilidad al respecto. Además, se han comparado los resultados de la depuración con tecnecio con la depuración de iothalamato, mostrando una adecuada correlación 22. Cabe comentar que el tecnecio se elimina exclusivamente vía renal y se une a proteínas plasmáticas en un rango de 5 – 10%, lo que explica la subestimación de la TFG en comparación con inulina, la cual se filtra libremente 23, 24.

Nosotros utilizamos recolecciones de orina y sangre durante períodos cortos, así como una ingesta continua de agua para mantener una diuresis constante. Las muestras (sangre y orina) tomadas durante el procedimiento permitieron la determinación simultánea de las concentraciones de inulina, creatinina y tecnecio para su posterior comparación.

En este estudio se observó una correlación significativa para las depuraciones de tecnecio y creatinina con la depuración de inulina, sin embargo, el análisis de concordancia permitió conocer la importante variabilidad de la depuración de tecnecio, siendo incluso mayor la dispersión de los datos en el subgrupo de pacientes sanos (donadores).

Asimismo, el análisis de concordancia para la comparación de la depuración de creatinina con la depuración de inulina, mostró un rango importante de variación, el cual fue nuevamente mayor en el grupo de pacientes sanos.

Por otra parte, la comparación de la depuración de inulina con las dos fórmulas empleadas, mostró una adecuada correlación para ambos casos y una gran variabilidad en lo que al estudio de concordancia se refiere, pues se encontró que ambas fórmulas podían subestimar o sobreestimar la TFG por más de 40 ml/min en comparación con el método de inulina, siendo de nuevo mayor el grado de variación entre los sujetos sanos evaluados.

Es importante señalar que el análisis de concordancia utilizado en nuestro estudio, propuesto por Bland y Altman, ha sido utilizado cada vez más en estudios donde se busca comparar dos métodos de medición clínica, pero sobre todo cuando se intenta sustituir al “gold standard” por otro igual de confiable pero más sencillo de realizar.

Además, el análisis de correlación sólo indica la relación que hay entre 2 variables pero no la concordancia entre ellas, pues datos con adecuada correlación pueden tener una pobre concordancia, como fue claramente mostrado en este estudio.

Si bien es muy difícil que diferentes métodos sean exactamente concordantes, se intenta conocer que tanto un nuevo método estudiado varía en relación con el método de referencia y una vez determinado esto, evaluar su posible aplicación clínica como reemplazo al método antiguo.

Otros estudios que han utilizado este análisis y comparado diferentes métodos de medición de la TFG con depuración de inulina, han sido el de Pierrat 25, quien encontró que en 116 adultos, la dispersión de los resultados con la fórmula de Cockcroft-Gault y Levey fue de 31ml/min y 24ml/min respectivamente; el realizado por Mariat 26, llevado a cabo en 294 receptores de trasplante renal, quien identificó intervalos de concordancia con limites de -35 a 27ml/min con la fórmula de Cockcroft-Gault, -29 a 28 ml/min con la ecuación MDRD y – 39 a 26ml/min con la depuración de creatinina en orina de 24hr; y el estudio llevado a cabo por Kuan 27 que evaluó las formulas de Levey y Cockroft en 26 pacientes con insuficiencia renal avanzada, con una depuración de inulina promedio de 8.8 ml/min, identificando variaciones para la fórmula de Cockroft de -5 a 10 ml/min y para la fórmula de Levey de -7 a 5 ml/min, valores que en esta población de pacientes indican cambios importantes de la función renal residual.

Nuestros resultados confirman las mayores limitaciones de los métodos estimados (fórmulas) comparados con los métodos medidos, si bien, ninguna de las 4 pruebas evaluadas en este estudio, mostró una aceptable concordancia con la depuración de inulina, puesto que las discrepancias incluyeron valores incluso mayores de 40 ml/min. Independientemente del método analizado, los límites de concordancia no fueron lo suficientemente estrechos como para decidir que una de las pruebas de función renal estudiadas pueda emplearse en lugar del método de referencia, lo cual tiene mayor importancia en el contexto de estudios clínicos, al evaluar una potencial estrategia terapéutica enfocada a tratar de enlentecer la progresión del daño renal.

Las ecuaciones pueden utilizarse como un aproximado de la función renal sin embargo, se requiere de un método con menor variabilidad como puede ser, a juzgar por nuestros resultados, la depuración de tecnecio.

Debido a las limitaciones antes mencionadas, se ha propuesto emplear un panel de marcadores de la TFG para facilitar la detección de la reducción de la función renal en varios estadios y en diferentes poblaciones, sin embargo esto requiere de mayor estudio en un futuro cercano 28. Por el momento, los clínicos necesitamos estar conscientes de las limitaciones de las diferentes pruebas de función renal en uso y tratar de evitar sobreestimar la TFG empleando un sólo marcador o las diferentes ecuaciones propuestas, en especial cuando se trata de tomar decisiones clínicas precisas.

Conclusiones

Las diferentes pruebas de función renal evaluadas (estimadas y medidas) mostraron una adecuada correlación con el método de referencia, sin embargo todas mostraron una considerable falta de concordancia, en particular las 2 ecuaciones estudiadas, lo cual fue más evidente en población sana. La depuración de tecnecio mostró la menor discrepancia en comparación con la depuración de inulina, sin embargo, ninguna de las pruebas analizadas es capaz de sustituir esta última.

Figura 1. Concordancia entre depuración de inulina y depuración de TC.

Figura 2. Concordancia entre depuración de inulina y depuración de creatinina.

Figura 3. Concordancia entre depuración de inulina y la fórmula de Cockroft.

Figura 4. Concordancia entre depuración de inulina y la fórmula de Levey.

Tabla 1. Límites de concordancia de las pruebas de función renal (ml/min/1.73m2)