La enfermedad por coronavirus (COVID-19) se ha convertido en una de las peores pandemias de la historia humana reciente, con resultados clínicos dramáticos a corto y a largo plazo, más de 250 millones de personas infectadas y más de 5 millones de muertes en todo el mundo1. Durante el tiempo transcurrido la comunidad científica internacional ha realizado un esfuerzo sin precedentes en la historia moderna para comprender mejor la naturaleza y la fisiopatología de esta enfermedad.

La presentación de la COVID-19 varía considerablemente. Aunque se manifiesta principalmente como una enfermedad respiratoria, se exacerba y progresa en algunos individuos debido a respuestas inmunitarias/inflamatorias anormales con daño endotelial generalizado y alteraciones en la coagulación sanguínea, generando un espectro mucho más grave de la enfermedad2. Una proporción sustancial de pacientes con COVID-19 grave muestra signos de daño renal. Clínicamente, la afectación renal varía desde proteinuria leve/moderada y hematuria hasta daño renal agudo (FRA), con necesidad de terapia de reemplazo renal (TRS) en algunos casos. Los mecanismos fisiopatológicos del daño renal en pacientes con COVID-19 siguen sin estar claros, pero se sabe que son multifactoriales. El conocimiento actual implica efectos directos dependientes del SARS-CoV-2 sobre las células renales (células epiteliales tubulares y podocitos) e indirectos a través del efecto sistémico de la infección viral secundaria a la enfermedad pulmonar crítica y secundarios al propio manejo de la enfermedad2–3. La afectación renal es un factor condicionante de mayor mortalidad intrahospitalaria en todas las series publicadas4–7.

La incidencia de FRA reportada es muy variable, oscilando entre 0,5-56% según las series8. La población estudiada y la región del mundo de donde proceden las series impacta directamente en estas diferencias entre los datos publicados. Las cohortes iniciales de procedencia asiática reportaban una incidencia inferior al 7%9,10, mientras que las series occidentales señalan una incidencia entre el 11-46%4–6, alcanzando hasta el 76-80% en pacientes ingresados en la UCI11–13. Los factores relacionados con el desarrollo de lesión renal durante la COVID-19 también difieren ampliamente entre las publicaciones, habiéndose relacionado con características demográficas (edad mayor a 60 años, género masculino o afrodescendencia), situaciones comórbidas (hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), enfermedad cardiovascular (ECV), obesidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o enfermedad renal crónica (ERC), así como con la gravedad del estado del paciente (inestabilidad hemodinámica o necesidad de ventilación artificial)8,11–15.

El pilar del tratamiento sigue siendo la prevención del daño renal y, llegado el caso, TRS. En este aspecto también encontramos en la literatura grandes oscilaciones en cuanto a la frecuencia de la necesidad del TRS, oscilando entre el 0,8% al 31%8. En su momento surgieron muchas dudas sobre el abordaje del TRS en estos pacientes: si debíamos abordarlo de la misma manera que en el contexto de otros procesos agudos o de forma diferente, si alguna modalidad de TRS pudiera ser superior para la eliminación de citoquinas, si la terapia adsortiva, postulada repetidamente en el tratamiento de la sepsis, podía aportar ventajas, o si las terapias continuas de baja eficiencia podrían ser más eficientes. En el transcurso de la pandemia numerosos estudios han tenido como objetivo abordar las preocupaciones surgidas en la comunidad nefrológica en diferentes aspectos. Sin embargo, la capacidad de sacar conclusiones significativas de estos estudios ha sido difícil en muchos casos debido a las barreras que han supuesto las limitaciones de datos y la utilización de metodología dudosa que conlleva numerosos sesgos.

La Sociedad Española de Nefrología (SEN), desde el inicio de la pandemia, se ha mostrado muy sensible con la situación, habiendo participado activamente en diferentes iniciativas que han ayudado en la toma de decisiones clínicas. Desde la SEN se ha subrayado reiteradamente que el desarrollo de lesión renal puede ser una complicación severa de COVID-19, destacando la importancia de ahondar en el conocimiento de esta entidad, así como establecer las intervenciones necesarias para mejorar el pronóstico de los pacientes con COVID-19. En este contexto surgió el Registro FRA-COVID de la SEN, donde se han recogido desde mayo de 2020 a noviembre de 2021 datos clínicos de pacientes con FRA secundario a COVID-19, incluyendo básicamente variables relacionadas con la infección por SARS-Cov-2, la afectación renal y la necesidad de TRS en nuestro país. Un comité de expertos de la SEN eligió un conjunto mínimo de variables que nos diera una perspectiva del impacto que la pandemia estaba ocasionando, así como las necesidades de TRS en pacientes agudos a lo largo de nuestro país. Dadas las grandes discrepancias encontradas en los estudios disponibles, la explotación del Registro FRA-COVID de la SEN representa una oportunidad de caracterizar los pacientes con esta lesión en nuestro entorno dentro del contexto de la gran heterogenicidad de las cohortes publicadas, así como conocer el manejo realizado de estos pacientes en nuestro medio, identificar el perfil de pacientes que ha requerido TRS, las modalidades de tratamiento sustitutivo empleadas y los resultados obtenidos en cuanto a recuperación de función renal y mortalidad.

Se trata de un estudio de cohorte observacional retrospectivo en el que se incluyeron todos los datos recopilados en el Registro español FRA COVID desde mayo de 2020 hasta noviembre de 2021. El Registro FRA-COVID presentó una estructura on line con acceso a través de un sitio web (página web de la SEN: www.senefro.org) donde los miembros de esta sociedad, tras identificarse mediante un usuario previamente registrado, pudieron incorporar pacientes hospitalizados con FRA e infección por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real.

El estudio cumplió con las pautas establecidas por la Declaración de Helsinki y la Declaración de Estambul. La investigación fue aprobada por el Comité Ético Regional Institucional de Andalucía. La obtención del consentimiento informado no fue necesaria dada la naturaleza retrospectiva del estudio.

Se recogieron datos de 730 pacientes con infección por SARS-CoV-2 documentada, que fueron hospitalizados como consecuencia de la COVID-19 y que desarrollaron durante el ingreso un episodio de FRA. Los pacientes procedían de 30 hospitales distribuidos por toda España. En los anexos 1 y 2 se detallan todas las unidades de nefrología que reportaron casos, así como la cobertura geográfica por comunidades autónomas.

La edad media de estos pacientes fue de 69 años, el 71,9% eran varones, un 70,1% hipertensos, el 32,9% diabéticos, un 33,3% presentaban antecedentes de ECV, el 11,8% antecedentes oncológicos, un 17,3% EPOC, el 13,4% inmunosuprimidos, un 21,1% obesos y el 12,4% eran fumadores. El 23,9% de los pacientes (171 pacientes) presentaban algún grado de ERC previo al ingreso (tabla 1). La mayoría de los pacientes con ERC presentaban un estadio G3 (135 pacientes), siendo menos frecuente los estadios avanzados de enfermedad (G4: 30 pacientes; G5: 6 pacientes).

En el 91,2% de los casos la forma de presentación de la infección fue la típica con semiología respiratoria, y hasta el 94,6% de los pacientes reportados desarrolló neumonía. Trescientos ochenta y cuatro pacientes (54,2%) precisaron soporte ventilatorio, 312 (44,1%) ingresaron en la UCI y 15 necesitaron ECMO. El tiempo medio transcurrido desde el inicio de los síntomas de la COVID hasta que el paciente precisó ingreso en la UCI fue de 8 días (RIQ: 5-12).

Un 44,6% de los casos reportados desarrolló un KDIGO III, seguido en frecuencia de KDIGO I, que se refirió en un 37,1% de los casos. El 18,3% restante presentó un grado ii. Solo en 4 pacientes se realizó biopsia renal, por lo que no se incluyen los datos en este estudio. En el momento del ingreso solo existen datos respecto a parámetros urinarios en aproximadamente la mitad de los casos (373 para albuminuria y 374 hematuria), siendo positiva la presencia de albuminuria en el 30,5% de los casos recogidos (113 pacientes) y de hematuria en el 24,3% (90 pacientes).

Los valores analíticos a los 7 días del inicio de los síntomas se recogen en la tabla 1, presentando unos niveles medios muy elevados, por encima del rango de normalidad en todos los parámetros analizados (CPR; D-dímeros, IL6, ferritina), así como linfopenia.

Presentamos un estudio descriptivo del perfil clínico de los pacientes que desarrollaron FRA durante la hospitalización por COVID-19 en nuestro país a partir de los datos recogidos en Registro FRA-COVID de la SEN (mayo de 2020-noviembre de 2021). Las variables recogidas no nos permitieron calcular la incidencia que ha presentado esta entidad, pero sí permiten caracterizar de forma adecuada dicha población. De manera global, nuestros pacientes fueron en su mayoría varones, con una edad media elevada (70 años) e hipertensos en un porcentaje considerable (69,8%); DM, ERC, ECV y obesidad fueron comorbilidades observadas con frecuencia. Todos estos factores comórbidos han sido identificados previamente como factores predisponentes, tanto a mayor gravedad de la infección como a aparición de FRA entre los pacientes que requieren ingreso hospitalario4,8,11–15. Llama la atención que la prevalencia de ERC previa al ingreso fue del 23,9%, bastante inferior a otras series recogidas en nuestro medio. Portolés et al.6 señalaron una prevalencia de ERC en el 43,5% de los pacientes ingresados por COVID-19 que desarrollaron FRA durante la primera ola de la pandemia en un hospital de Madrid. En nuestro trabajo se recogieron datos de un largo periodo de tiempo, pudiendo esta diferencia en la prevalencia reflejar la moderación del efecto que la pandemia ha ido presentando a lo largo del tiempo entre los pacientes más frágiles, en los que impactó sobremanera la primera ola.

Publicaciones previas reportan que los factores con mayor impacto en el riesgo de lesión renal aguda en el curso de la COVID-19 se relacionan con la gravedad del estado del paciente, la necesidad de utilizar catecolaminas, shock séptico y/o la necesidad de utilizar ventilación artificial por insuficiencia respiratoria4,8,13. Nuestra cohorte coincidió en estos términos, apareciendo la lesión renal en pacientes con COVID grave y evolución tórpida de la enfermedad infecciosa: casi la totalidad presentaba cuadro de neumonía, la mitad de ellos precisó soporte respiratorio y las cifras medias de marcadores inflamatorios fueron muy elevadas de forma global.

El 32,9% de la cohorte analizada requirió TRS. Hassanein et al.8, en una revisión de la literatura, muestra una gran variación en la frecuencia de la necesidad de terapia de reemplazo renal en estos pacientes. Sin duda, las diferencias en cuanto a incidencia de FRA, manejo clínico del paciente en cada hospital, así como la saturación de los sistemas sanitarios y la disponibilidad de medios técnicos y humanos, han sido factores determinantes en estas oscilaciones. Varios metaanálisis que investigan la frecuencia global de necesidad de TRS en este tipo de pacientes estiman que varía entre el 3,6 y 4,3%0,18,19, alcanzando cifras del 20-40% en series de pacientes ingresados en la UCI20. Hay que tener en cuenta el sesgo de selección que presenta nuestro Registro por el hecho de que los datos proceden de pacientes que han sido valorados por los servicios de nefrología. Es lógico pensar que hayamos seguido los casos más graves, de ahí que nuestro resultado se asemeje más a los obtenidos en las series de pacientes graves ingresados en intensivos.

La presencia de hematuria y la proteinuria en los pacientes con COVID hospitalizados se ha identificado como predictores de lesión renal y de mortalidad durante el ingreso6,11. En nuestros datos solo se registraron estos parámetros urinarios en aproximadamente la mitad de los casos. Aun así, la detección de hematuria y proteinuria fue significativamente más elevada en los pacientes con necesidad de TRS. Dichas alteraciones urinarias probablemente reflejen el desarrollo de la lesión renal severa. En la literatura la lesión histológica más frecuentemente reportada fue la necrosis tubular aguda21, aunque también se han descrito cuadros de nefropatía intersticial, microangiopatía trombótica, glomeruloesclerosis colapsante o incluso invasión directa por SARS-CoV-2 del tejido renal en el contexto de una gran carga viral2,3,20; en todas ellas es posible encontrar hematuria y proteinuria asociadas.

Un aspecto interesante de este trabajo es que se recogieron las características clínicas de un número importante de pacientes que desarrollaron FRA sin llegar a necesitar TRS. En nuestro medio, donde el acceso a la terapia sustitutiva estaba prácticamente garantizado, llama especialmente la atención el hecho de que estos pacientes tuvieran una media de edad 6 años superior a los que recibieron TRS. Además, en este grupo predominaba el FRA más leve (KDIGO I 59,8%) y, tanto el tiempo medio de aparición del FRA como de recuperación fue más corto (5 y 4 días respectivamente). La necesidad de ingreso en la UCI, soporte ventilatorio y tratamiento de la COVID fue menor en este grupo, indicando, de forma global, una menor gravedad del curso de la infección. Este tipo de FRA de aparición precoz en el curso de la infección, y resuelto sin necesidad de TRS, fue el registrado con mayor frecuencia en nuestra serie, constituyendo 2 de cada 3 de los casos reportados. Existen series de pacientes de nuestro entorno que identifican la causa prerrenal como predominante en pacientes con COVID-19 que desarrollan FRA22,23. Aunque en el Registro no se ha recogido la impresión clínica de los nefrólogos sobre el origen del FRA, la rápida aparición y recuperación del cuadro nos lleva a pensar que probablemente, en este grupo, la causa prerrenal justifique la disfunción renal en una población añosa, frágil, con elevada comorbilidad, con mayor riesgo de disfunción renal durante los primeros días de la infección. Solo encontramos en la literatura una descripción similar. Peng et al.24 describieron, sobre un total de 285 casos de lesión renal aguda en pacientes con COVID, 2 patrones de FRA: uno más precoz y otro más tardío que acontece cuando ya existe disfunción de otros órganos. Esta lesión renal más tardía se acompañaba de niveles significativamente más altos de parámetros inflamatorios sistémicos, mayor porcentaje de proteinuria y glucosuria; presión arterial media más baja al ingreso, mayores tasas de linfopenia, trombocitopenia y trastornos de la coagulación al ingreso y mayor mortalidad. Todo ello coincidiría con nuestros datos: un cuadro de FRA más tardío acontece en el contexto de mayor gravedad de la infección, alcanza mayor severidad y tiene mayor probabilidad de requerir TRS. El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la aparición del FRA se identificó en nuestro análisis como factor predictor independiente de necesidad de TRS, de forma que cada día de retraso en la aparición incrementa el riesgo en un 13%, lo que vendría a confirmar esta hipótesis propuesta. Y, en la misma línea, la edad se comporta como factor protector, lo que se justificaría por el hecho de que los pacientes mayores son los que han desarrollado un FRA más leve, como ya hemos explicado previamente.

Otros factores relacionados de forma independiente con la necesidad de TRS durante el ingreso por COVID-19 fueron, además de la cifra de creatinina sérica, la necesidad de soporte ventilatorio (OR: 20,20) y el hábito tabáquico (OR: 3,41). La hipoxemia ya ha sido relacionada en otros trabajos con el TRS en los FRA por COVID-1925. De hecho, la hipoxemia puede comprometer el gasto cardíaco y la perfusión renal, así como estimular vías de señalización que determinan mayor trombogenicidad. A su vez, las estrategias de ventilación agresivas pueden condicionar alteraciones neurohormonales y liberación de mediadores inflamatorios sistémicos, que impactan en el flujo sanguíneo intrarrenal y deterioran aún más la perfusión renal, induciendo por todos estos mecanismos una lesión renal más severa.

Otro dato que reflejamos es que a falta de indicaciones claras, y con múltiples interrogantes respecto a qué modalidad de TRS podría ser más eficaz, cada centro ha optado por diferentes modalidades de tratamientos dependiendo fundamentalmente de la experiencia y disponibilidad de recursos en cada uno de ellos. De este modo se ha empleado TCRR, hemodiálisis intermitente, hemodiálisis diaria, hemodiálisis expandida y hemodiafiltración, siendo las 2 primeras las más ampliamente representadas, utilizándolas en muchos casos de forma combinada. Se ha sugerido en la literatura, aunque no existen estudios aleatorizados controlados, que el uso de membranas de adsorción, membranas especiales o modalidades convectivas de diálisis podrían resultar útiles para eliminar moléculas inflamatorias circulantes, así como moléculas de SARS-CoV-2 en pacientes seleccionados26. Todas ellas están representadas en este Registro en mayor o menor medida, sin que hayamos encontrado un beneficio claro a favor de ninguna de ellas en cuanto a resultados. A día de hoy los datos disponibles sobre los resultados del TRS en estos pacientes siguen siendo limitados. La serie más amplia, que incluyó 3.099 pacientes con COVID-19 críticos ingresados en la UCI en 67 hospitales de Estados Unidos, mostró que la modalidad inicial más comúnmente utilizada fue TCRR (52,4%), seguida de hemodiálisis intermitente (30,0%) con una amplia variabilidad interhospitalaria tanto en la frecuencia de utilización como en la modalidad utilizada25.

Todos los trabajos publicados coinciden en afirmar que la coexistencia de FRA durante la hospitalización por COVID-19 se comporta como un factor predictor independiente de mortalidad14,18,19. La mortalidad en nuestra serie fue también elevada, del 38,6% en la cohorte completa, alcanzando el 59,1% en los pacientes que precisaron TRS. Los factores relacionados con una mayor gravedad de la infección fueron los que tuvieron un mayor impacto sobre la mortalidad; así el desarrollo de neumonía y la necesidad de soporte ventilatorio triplicaron el riesgo de muerte. El desarrollo de FRA más severo en el contexto de la infección con requerimiento de TRS duplicó el riesgo de mortalidad. Por otra parte, la edad del paciente y la presencia de ERC previa al ingreso fueron factores dependientes del huésped, que se asociaron con mayor riesgo de mortalidad en nuestra serie. La edad de los pacientes ha sido un factor claramente relacionado con la peor evolución y mayor mortalidad de la COVID en la literatura5,26,27. La fragilidad y la comorbilidad asociada a la edad hace que estos pacientes sean especialmente vulnerables a la infección por la COVID-19.

A diferencia de otras series, no hemos encontrado que la presencia de ERC se relacione de forma independiente con mayor severidad del FRA con requerimientos superiores de TRS que el resto de la población. Sin embargo, se detectó un impacto directo de la ERC sobre la mortalidad (OR: 2,21). La ERC ha sido identificada por el Grupo ERACODA como una de las 4 comorbilidades asociadas con el mayor riesgo de mortalidad por COVID-19. En concreto, el riesgo asociado con los estadios 4 y 5 de la ERC es más alto que el riesgo asociado con la diabetes mellitus o la enfermedad cardíaca crónica28. La publicación Global Burden of Disease identificó que, en todo el mundo, la ERC ha sido el factor de riesgo más frecuente de la COVID-19 grave29. Es probable que exista una relación bidireccional entre la COVID-19 y la ERC: la ERC aumenta el riesgo de COVID-19 grave y la mayor gravedad de la COVID-19 conduce a un mayor riesgo de disfunción renal aguda, condicionando a su vez mayor mortalidad.

Mucho se ha discutido en estos meses sobre el papel desempeñado por los IECA y los ARA II en el curso de la infección por la COVID-19. Aunque la mayoría de los estudios les han atribuido un papel neutro, en nuestro análisis se identificó el tratamiento crónico con ARA II como un factor protector en la mortalidad de aquellos pacientes que desarrollaron FRA. Dado que los ARA II actúan por bloqueo directo de AT1R y no inhiben competitivamente la ECA, se postula la posibilidad de que el uso de ARA II pudiera ser beneficioso por esta vía. Además, los ARA II, bloqueando AT1R, pueden también aumentar la disponibilidad de ACE2 unida a la membrana celular, inhibiendo su internalización, contribuyendo también de este modo a una menor agresividad del SARS-Cov230,31.

Como cualquier estudio retrospectivo basado en registros, nuestro estudio presenta limitaciones. En primer lugar, no se recogió toda la población que sufrió FRA en nuestro país, presentando el sesgo de que los pacientes registrados fueron aquellos atendidos por nefrólogos, por lo que la cohorte puede representar un grupo de pacientes con una evolución más tórpida. La recopilación de datos fue limitada y faltan datos de seguimiento. Por último, la evolución de la pandemia y la aplicación de las vacunas ha variado la virulencia y transmisión, lo que influye en la gravedad y mortalidad de la enfermedad, por lo que los resultados, probablemente, no serían aplicables en la actualidad. Como fortalezas cabe destacar que este análisis nos muestra una visión bastante global de la evolución de los pacientes ingresados por COVID-19 que desarrollaron FRA en las primeras fases de la pandemia en nuestro país, no disponible previamente en sujetos con distinta evolución tanto de la infección como del FRA. Por otro lado, aunque el desarrollo de FRA ha sido una complicación importante de la COVID-19, los datos sobre el TRS en estos pacientes son limitados. Afortunadamente nuestro sistema sanitario no se vio sobrepasado en la mayoría de los casos, y podemos evaluar el impacto sin grandes limitaciones de los recursos, pudiendo revisar así la indicación de TRS en una cohorte grande y no solo limitada a pacientes críticos, comparando, además, las diferentes modalidades utilizadas y los resultados obtenidos, aspecto este que ha sido poco tratado en la literatura hasta la fecha.

En conclusión, los pacientes que presentaron FRA durante la hospitalización por COVID-19 tenían una edad media elevada, asociaban condiciones comórbidas y presentaron un cuadro de infección grave. Diferenciamos 2 patrones clínicos diferentes de lesión renal en estos pacientes: el primero acontece precozmente en pacientes más ancianos, con mayor carga de comorbilidad, y se resuelve en pocos días sin necesidad de TRS y el segundo, más grave y con mayores requerimientos de TRS, apareció más tardíamente en el curso de la enfermedad y se relacionó con mayor gravedad de la misma. La presentación precoz y más leve fue la más frecuente, constituyendo 2 de cada 3 casos reportados. Se refleja también en este análisis que se utilizaron diferentes modalidades de TRS sin un claro beneficio de ninguna de ellas sobre las demás. La gravedad de la infección, la edad y la presencia de ERC previa al ingreso fueron factores determinantes en la mortalidad de estos pacientes, identificando el tratamiento crónico con ARA II como un factor protector de mortalidad.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.