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clara&#46; Los pacientes con ERCT tiene un riesgo aumentado de calcificaciones vasculares patol&#243;gicas asociadas a las alteraciones del metabolismo calcio-f&#243;sforo&#44; pero solo un peque&#241;o n&#250;mero desarrollan esta tr&#225;gica enfermedad&#46; Por ello es l&#243;gico pensar que hay otros factores implicados en el desarrollo de la calcifilaxia&#46; Con el fin de identificar estos factores realizamos este estudio&#44; en el que analizamos las caracter&#237;sticas de los pacientes que desarrollaron esta enfermedad en nuestro hospital en los &#250;ltimos seis a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTES Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Presentamos 8 pacientes en hemodi&#225;lisis &#40;HD&#41; con calcifilaxia que fueron diagnosticadas mediante biopsia cut&#225;nea en el Hospital General Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n entre enero 2001 y diciembre 2006&#46; Las biopsias fueron revisadas por un dermopat&#243;logo con experiencia en esta &#225;rea&#44; que comprob&#243; en todos los casos las caracter&#237;sticas propias de esta enfermedad&#44; como son los dep&#243;sitos de calcio en arteriolas y peque&#241;os vasos asociados a fibrosis endovascular y trombosis&#46; Las muestras histol&#243;gicas fueron estudiadas con t&#233;cnicas de microscopia &#243;ptica y tinciones de hematoxilina-eosina y t&#233;cnicas arg&#233;nticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recogieron datos de cada paciente en relaci&#243;n con par&#225;metros antropom&#233;tricos&#44; etiolog&#237;a de la ERCT&#44; tiempo en di&#225;lisis&#44; factores de riesgo cardiovascular&#44; par&#225;metros del metabolismo calcio-f&#243;sforo y PTH&#44; marcadores de inflamaci&#243;n&#44; localizaci&#243;n y tipo de lesiones&#44; medicaciones utilizadas antes del desarrollo de la enfermedad&#44; tratamientos para la calcifilaxis&#44; supervivencia&#44; causa de la muerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas de los pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas de los pacientes estudiados se describen en la tabla I&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes estudiados eran mujeres en HD con un rango de edad comprendido entre los 60 y 79 a&#241;os&#46; En 5 pacientes la calcifilaxis apareci&#243; en los cuatro primeros meses tras iniciar el tratamiento con hemodi&#225;lisis&#46; Ninguna de las pacientes hab&#237;a recibido un trasplante renal previamente&#46; Todas presentaban obesidad en distintos grados&#44; 4 ten&#237;an obesidad grado 2&#44; 1 grado 3 y 3 obesidad grado 4 &#243; m&#243;rbida&#46; Todas las pacientes cumpl&#237;an los criterios de s&#237;ndrome metab&#243;lico seg&#250;n la ATPIII<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;definido por la presentaci&#243;n simultanea de 3 o m&#225;s de los siguientes criterios&#58; hipertensi&#243;n &#40;HTA&#41;&#44; triglic&#233;ridos &#62; 150 mg&#47;dl&#44; HDL- colesterol &#60; 50 mg&#47;dl&#44; glucemia basal &#62; 110 mg&#47;dl y per&#237;metro de la cintura &#62; 88 cm en mujeres&#41;&#46; Hay que destacar que a pesar de los antecendentes de HTA mal controlada en todas las pacientes&#44; se control&#243; de forma estricta la presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; con el tratamiento con HD y presentaban de media en los dos meses previos al diagn&#243;stico de la enfermedad PAS 98&#44;3 &#177; 22&#44;7 y PAD 60 &#177; 18&#44;2 mmHg&#46; Este marcado descenso en las cifras medias de PAse produjo tras el ajuste del peso seco en HD&#44; y se mantuvo a pesar de que se retiraron los f&#225;rmacos antihipertensivos en todas las pacientes&#46; Seis pacientes se encontraban en tratamiento con anticoagulantes cumar&#237;nicos&#44; en 4 casos por fibrilaci&#243;n auricular cr&#243;nica&#44; en 1 por v&#225;lvula prot&#233;sica y en otro por trombosis de la cava superior&#46; Una de las ocho pacientes se encontraba en tratamiento con esteroides &#40;Prednisona 10 mg&#47;d&#237;a&#41; para tratamiento de una artritis reumatoide&#46; En todos los casos el producto calcioxf&#243;sforo era &#60; 55 mg2&#47;dl2 &#62; tres pacientes presentaban una PTH &#60; 300 pg&#47;ml&#46; Seis pacientes recib&#237;an tratamiento con calcitriol oral &#40;dosis entre 0&#44;25 y 0&#44;50 mcg tres veces en semana&#41;&#44; 3 con suplementos de carbonato c&#225;lcico &#40;entre 1&#44;5 a 3 g al d&#237;a&#41; y 3 con captores del f&#243;sforo no c&#225;lcicos &#40;2 pacientes con hidr&#243;xido de aluminio y 1 paciente con un Sevelamer&#41;&#46; Tres pacientes hab&#237;an sido paratiroidetectomizadas por hiperparatiroidismo secundario severo antes del desarrollo de la enfermedad&#46; En todos los casos los par&#225;metros de inflamaci&#243;n estaban alterados en el momento del diagn&#243;stico&#44; todas las pacientes presentaban niveles s&#233;ricos de alb&#250;mina bajos y de PCR altos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas de las lesiones de la piel y presentaci&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad</span></p><p class="elsevierStylePara">En todas las pacientes las lesiones comenzaron como n&#243;dulos y placas eritemato-viol&#225;ceas induradas muy dolorosas &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; En los d&#237;as siguientes estas lesiones aumentaban de tama&#241;o y se ulceraban&#44; produciendo lesiones necr&#243;ticas &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; En 7 de las 8 pacientes estas lesiones presentaban una distribuci&#243;n central caracter&#237;stica predominante en zonas de mayor ac&#250;mulo adiposo como muslos y abdomen&#46; En una paciente las lesiones aparecieron a nivel distal afectando miembro inferior izquierdo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A todas las pacientes&#44; se les realiz&#243; biopsia cut&#225;nea&#46; Las biopsias mostraron los cambios caracter&#237;sticos de la calcifilaxia&#44; como son dep&#243;sito de calcio a nivel de arteriolas y peque&#241;os vasos asociado con fibrosis endovascular &#40;figs&#46; 3 y 4&#41;&#46; Las lesiones mostraban necrosis cut&#225;nea a distintos niveles &#40;epid&#233;rmico&#44; d&#233;rmico e hipod&#233;rmico&#41; y en la mayor parte de las pacientes &#40;6&#47;8&#41; se objetiv&#243; paniculitis y trombosis de peque&#241;os vasos y arteriolas de la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de las pacientes fue muy mala&#44; 7 &#40;87&#44;5&#37;&#41; de ellas murieron en un tiempo medio de 51 &#177; 21 d&#237;as desde la aparici&#243;n de las lesiones&#44; como consecuencia de una sepsis de origen cut&#225;neo&#46; En 5 pacientes&#44; se realiz&#243; ex&#233;resis quir&#250;rgica o desbridamiento de las lesiones&#44; sin que esto modificara la mala evoluci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se suspendieron en el momento del diagn&#243;stico los suplementos de carbonato c&#225;lcico y calcitriol&#44; se sustituy&#243; la warfarina por heparinas de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41; y se aument&#243; el ritmo de di&#225;lisis a 6 sesiones&#47;semana de 3 h a 3&#44;5 h&#47;sesi&#243;n&#41;&#46; En una paciente se realiz&#243; tratamiento con bifosfonatos &#40;etidronato s&#243;dico 200 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; que se suspendi&#243; al no objetivarse mejor&#237;a del cuadro a los 10 d&#237;as de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Solo en una paciente que tras el cambio de tratamiento con HBPM&#44; HD diaria y la suspensi&#243;n de los an&#225;logos de la vitamina D las lesiones cut&#225;neas retrocedieron hasta la curaci&#243;n&#46; Esta paciente presentaba obesidad con un IMC de 33 kg&#47;m-2&#44; DM tipo 2&#44; estaba en tratamiento con warfarina y presentaba alterados los par&#225;metros de inflamaci&#243;n con un PCR 6&#44;4 y alb&#250;mina 2&#44;5 mg&#47;dl&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Las alteraciones del metabolismo calcio-f&#243;sforo son la base para el desarrollo de calcificaciones vasculares patol&#243;gicas y calcifilaxis&#46; Pero a pesar de que casi todos los pacientes con ERCT presentan estas alteraciones es excepcional el desarrollo de paniculitis calcificante&#46; El objetivo de este estudio es caracterizar al grupo de pacientes que desarrollan calcifilaxis e identificar posibles factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas las pacientes estudiadas presentaban unas caracter&#237;sticas comunes&#44; todas eran mujeres&#44; cauc&#225;sicas&#44; obesas&#44; cumpl&#237;an criterios de s&#237;ndrome metab&#243;lico y tras el tratamiento con hemodi&#225;lisis&#44; presentaban niveles bajos de PA&#46; El predominio de esta enfermedad en el sexo femenino y raza cauc&#225;sica ya est&#225; descrito en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre la obesidad&#44; asociada a la presencia de diabetes mellitus y s&#237;ndrome metab&#243;lico<span class="elsevierStyleSup">5</span> y la calcifilaxia no est&#225; clara&#44; pero parece que est&#225; propiciada por el aumento del tejido adiposo subcut&#225;neo y el compromiso de su circulaci&#243;n&#46; En la obesidad aumenta el compartimento subcut&#225;neo por incremento del tejido adiposo a ese nivel&#46; La expansi&#243;n de este compartimento somete a un aumento de tensi&#243;n a los septos fibroel&#225;sticos que lo atraviesan llevando los vasos sangu&#237;neos que irrigan la piel y tejido subcut&#225;neo&#46; Este sistema vascular de la piel es de baja presi&#243;n&#46; El aumento de tensi&#243;n favorece la tracci&#243;n de los septos fibroel&#225;sticos y de los vasos favoreciendo por un lado la calcificaci&#243;n vascular y por otro&#44; lado este aumento de resistencia vascular disminuye el flujo local<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Si a los efectos de la obesidad sobre el compromiso de la circulaci&#243;n cut&#225;nea le sumamos una disminuci&#243;n de la PA&#44; tal como ocurri&#243; en las pacientes estudiadas tras el inicio del tratamiento con hemodi&#225;lisis&#44; se produce una hipoperfusi&#243;n del tejido subcut&#225;neo que favorece la isquemia de la piel&#46; Este efecto es m&#225;s llamativo cuando existe calcificaci&#243;n vascular &#40;como ocurre en muchos pacientes con ERCT&#41; ya que los vasos calcificados no pueden dilatarse para incrementar el flujo sangu&#237;neo como respuesta a la hipoperfusi&#243;n por hipotensi&#243;n&#46; Este mecanismo puede ser el desencadenante de la calcifilaxia en las pacientes de nuestro estudio&#44; todas obesas e hipertensas mal controladas hasta iniciar el tratamiento con hemodi&#225;lisis&#46; Con esta t&#233;cnica al corregir la sobrecarga de volumen causante de la HTA se produce una depleci&#243;n del volumen intravascular&#44; que compromete la perfusi&#243;n fundamentalmente en sistemas de baja presi&#243;n o con calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La mayor&#237;a de las pacientes present&#243; las lesiones a nivel proximal&#44; en zonas con gran ac&#250;mulo graso como abdomen y muslos&#44; lo que apoya esta teor&#237;a<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presentaci&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad fue similar en todas las pacientes&#44; con aparici&#243;n de n&#243;dulos y placas eritemato-viol&#225;ceas en muslos y abdomen&#44; muy dolorosas&#44; que evolucionaban r&#225;pidamente con ulceraci&#243;n y necrosis&#46; Esta forma de presentaci&#243;n central se ha relacionado con una mayor prevalancia de Diabetes Mellitus<span class="elsevierStyleSup">9</span> y obesidad<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En un trabajo de Braden<span class="elsevierStyleSup">11</span> y cols&#46; destacan un IMC aumentado en pacientes con calcifilaxia central frente a los pacientes con afectaci&#243;n distal &#40;38 kg&#47;m2 vs 29&#44;3 kg&#47;m2&#59; P &#60; 0&#44;005&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro factor que puede favorecer el desarrollo de esta enfermedad es el tratamiento con anticogulantes cumar&#237;nicos como la warfarina&#44; que favorece la calcificaci&#243;n vascular a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la &#947; carboxilaci&#243;n vitamina K dependiente de la prote&#237;na de matriz Gla<span class="elsevierStyleSup">12</span> &#40;prote&#237;na extracelular que inhibe la calcificaci&#243;n vascular y promueve la formaci&#243;n &#243;sea&#41;&#46; En nuestras pacientes hab&#237;a una alta prevalencia de tratamiento con warfarina &#40;6&#47;8 recib&#237;an este tratamiento por distintas causas&#41;&#44; lo que pudo agravar la calcificaci&#243;n vascular y favorecer la aparici&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las alteraciones del metabolismo calcio-f&#243;sforo son menos importantes en los pacientes con lesiones proximales&#44; que en los que tienen afectaci&#243;n distal&#46; Nuestras pacientes no presentaban alteraciones severas del metabolismo calcio-f&#243;sforo&#44; todas presentaban un producto calcioxf&#243;sforo bien controlado y solo 3 presentaban un hiperparatiroidismo severo &#40;PTH &#62; 1&#46;000 pg&#47;ml&#41;&#46; Esto sugiere que las alteraciones del metabolismo calcio-f&#243;sforo son un factor importante de la calcificaci&#243;n vascular de los pacientes con ERCT&#44; pero no son el factor determinante para el desarrollo de paniculitis calcificante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La calcifilaxia con afectaci&#243;n predominantemente central se ha relacionado con un peor pron&#243;stico y una mayor mortalidad que la distal<span class="elsevierStyleSup">4&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la histolog&#237;a de la lesiones&#44; se confirm&#243; en todas las pacientes los cambios caracter&#237;sticos de la calcifilaxis ya descritos en la literatura&#44; tales como la calcificaci&#243;n de peque&#241;os vasos e hipertrofia endovascular asociado con paniculitis y trombosis<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente no existe una terapia est&#225;ndar o universal para el tratamiento de la calcifilaxis&#46; La paratiroidectom&#237;a en pacientes que desarrollan calcifilaxia y presentan un hiperparatiroidismo severo puede tener beneficios<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; pero su utilidad es controvertida&#44; ya que en muchos estudios parece no modificar el pron&#243;stico de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; El desbridamiento quir&#250;rgico o ex&#233;resis de la lesiones ha mostrado beneficio en algunas series<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; pero en las pacientes de nuestro estudio la intervenci&#243;n quir&#250;rgica no alter&#243; la mala evoluci&#243;n&#46; En la actualidad se recomienda suspender el tratamiento con suplementos de calcio y vitamina D&#44; aumentar la frecuencia de las di&#225;lisis a 5-6 sesiones semanales y disminuir la concentraci&#243;n de calcio del ba&#241;o de di&#225;lisis a 1&#44;5-1 mEq&#47;L<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; pero estas medidas estabilizan las lesiones en un peque&#241;o n&#250;mero de pacientes&#46; Tambi&#233;n se han empleado medidas encaminadas a mejorar la hipoxia tisular como el tratamiento con ox&#237;geno hiperb&#225;rico o el tratamiento con tiosulfato de sodio<span class="elsevierStyleSup">18</span> &#40;antioxidante capaz de unirse a la enzima &#243;xido n&#237;trico sintetasa&#44; adem&#225;s de actuar como quelante del calcio&#41;&#46; Ultimamente hay descritos en la literatura&#44; casos de pacientes tratados con bifosfonatos&#44; en los cuales se objetiv&#243; regresi&#243;n de las lesiones tras comenzar tratamiento con etidronato s&#243;dico<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Nosotros empleamos este tratamiento en una de nuestras pacientes sin objetivar mejor&#237;a de las lesiones ni aumento en la supervivencia&#46; Tambi&#233;n hay casos tratados recientemente con cinacalcet<span class="elsevierStyleSup">20</span> y buena evoluci&#243;n&#44; pero aun falta experiencia con este tipo de f&#225;rmacos en el tratamiento de calcifilaxis en la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los tratamientos actuales&#44; el pron&#243;stico de esta enfermedad continua siendo muy malo con una mortalidad entre el 60-80&#37;&#46; La causa m&#225;s frecuente de la muerte es la sepsis de origen cut&#225;neo&#44; como ocurri&#243; el 87&#44;5&#37; de muestras pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la calcifilaxis es una enfermedad con muy mal pron&#243;stico y elevada mortalidad&#44; sin un tratamiento espec&#237;fico con eficacia demostrada en la actualidad&#46; El sexo femenino&#44; la obesidad asociada a diabetes y s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; el tratamiento anticoagulante y el excesivo control de la presi&#243;n arterial al inicio del tratamiento con HD pueden favorecer su aparici&#243;n incluso en ausencia de alteraciones relevantes del metabolismo mineral&#46; Debido a la epidemia actual de DM&#44; obesidad y s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; es de esperar que el n&#250;mero de pacientes en HD y calcifilaxis vaya en aumento&#46; En estos pacientes con obesidad&#44; DM y s&#237;ndrome metab&#243;lico hay que evitar la hipotensi&#243;n asociada a la HD ya que puede ser un factor que puede favorecer la isquemia del tejido adiposo subcut&#225;neo&#46;<br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;530127&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="530127_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;530127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="530127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;530127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="530127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;530127&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="530127_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;530127&#95;figura4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="530127_figura4.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; </p>"
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Vol. 28. Núm. 1.febrero 2008
Páginas 1-121
Vol. 28. Núm. 1.febrero 2008
Páginas 1-121
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Calcifilaxis: complicación grave del síndrome cardio-metabólico en pacientes con enfermedad renal crónica terminal (ERCT)
Calciphylaxis: fatal complication of cardio-metabolic syndrome in patients with end stage kidney disease
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Úrsula Verdalles Guzmána, E.. Verdea, S.. García de Vinuesaa, M.. Goicoecheaa, A.. Mossea, J. M.. López Gómeza, J.. Luñoa, P.. de la Cuevab
a Servicio de Nefrología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Madrid, España,
b Servicio de Dermatología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Madrid, España,
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La calcifilaxis, caracterizada por la ulceración isquémica de la piel secundaria a la calcificación de las pequeñas arteriolas subcutáneas, es una enfermedad poco frecuente pero con mal pronóstico. Los pacientes con ERCT tienen un riesgo alto de calcificaciones patológicas debido a las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo, pero solo un pequeño número desarrollan esta enfermedad. Por ello es lógico pensar que hay otros factores que condicionan el desarrollo de la calcifilaxis. Métodos: Con el fin de identificar estos posibles factores implicados en su génesis, hemos analizado de forma retrospectiva las características de los 8 pacientes con ERCT que presentaron calcifilaxis en nuestro hospital entre de enero 2001 a diciembre 2006. Resultados: Los 8 pacientes eran mujeres con edad media de 68,5 ± 6,7 años. Todas presentaban ERCT en hemodiálisis periódica (HD) y en 6 casos la cacifilaxis apareció en los primeros 4 meses del inicio del tratamiento con HD. Seis de las pacientes eran diabéticas tipo 2 y todas eran obesas (IMC > 25 kg/m2), 3 con obesidad grado 4 o mórbida. Todas cumplían criterios de síndrome metabólico (APT III), habían sido hipertensas mal controladas y en un 75% de los casos recibían tratamiento con anticoagulantes cumarínicos por distintas causas. No presentaban alteraciones severas del metabolismo calcio-fósforo: todas tenían un producto CaxP < 55. En todos los casos se controló estrictamente la Presión arterial (PA) con el tratamiento con HD manteniendo cifras medias de PA de 98,3 ± 22,7/60 ± 18,29 mmHg en el momento de la aparición de los síntomas. La mayoría de las pacientes (7/8), presentaron las lesiones a nivel proximal en las zonas con mayor depósito graso como muslos y abdomen. El estudio histológico de las lesiones en todos los casos demostró calcificación de pequeñas arteriolas subcutáneas asociada a paniculitis y trombosis de pequeños vasos. La evolución clínica fue mala ya que siete de las ocho pacientes murieron como consecuencia de una sepsis de origen cutáneo. La exéresis quirúrgica de los nódulos no modificó la mala evolución. En conclusión: La paniculitis calcificante en pacientes con ERCT es una enfermedad rara pero de mal pronóstico y elevada mortalidad. El sexo mujer, la obesidad asociada a Diabetes y Síndrome metabólico, el tratamiento anticoagulante y el excesivo control de la presión arterial al inicio del tratamiento con HD pueden favorecer su aparición incluso en ausencia de alteraciones relevantes del metabolismo Ca-P-PTH. Debido a la epidemia actual de DM, obesidad y síndrome metabólico es de esperar que el número de pacientes con estas características que desarrollen ERCT y calcifilaxis vaya en aumento.
Palabras clave:
Enfermedad renal crónica terminal
Palabras clave:
Síndrome metabólico
Palabras clave:
Calcifilaxis
Palabras clave:
Obesidad
Calciphylaxis characterized by schemic skin ulceration due to subcutaneous small arterioles calcification, is a rare disease but usually fatal. Disorders of calcium metabolism and vascular calcifications are common in dialysis patients but calciphylaxis prevalence is low in patients with end stage renal disease. So we proposed other emergent factors implicated in calciphylaxis development. Methods: We studied retrospective 8 patients who developed calciphylaxis in our service from january 2001 to december 2006. Results: All patients were female with mean age at diagnosis 68.5 ± 6.7 years. All patients were receiving hemodialysis therapy and 6 patients had been receiving hemodialysis less than four months. Six patients had diabetes mellitus type II and all patients were obese (BMI > 25 kg/m2). All patients had metabolic syndrome (APTIII) with bad control hypertension and 6 (75%) were receiving anticoagulation therapy with warfarin. Patients didn´t have severe alterations of calcium metabolism, all had product calcium-phosphorus < 55. All patients developed low blood pressure at the beginning of dialysis treatment (98.3 ± 22.7/60 ± 18,29 mmHg). 7 patients present proximal lesions in fatty regions like abdomen and thighs. Histopathologic examination reveals calcium deposits in arteriole-sized and small vessels with vascular thrombosis. Prognosis was poor, seven patients died secondary to a sepsis originated in infected cutaneous ulcers. Conclusions: calciphylaxis is a disease with poor prognosis and high mortality, without specific treatment actually. Female gender, obesity associated with diabetes mellitus and cardiometabolic syndrome, anticoagulant therapy with warfarin and low blood pressure associated with hemodialysis therapy, are risk factors to develop calciphylaxis, in absence of severe disorders of calcium metabolism. In these patients is important to avoid hypotension episodes during dialysis, dialysis hypotension appears to be an important risk factor who promotes ischemia of subcutaneous adipose tissue.
Keywords:
End chronic kidney disease
Keywords:
Metabolic syndome
Keywords:
Calciphylaxis
Keywords:
Obesity
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INTRODUCCIÓN

La calcifilaxia, también conocida bajo los términos de «síndrome de gangrena urémica», «arteriolopatía calcificante urémica» o «paniculitis calcificante», es una enfermedad poco frecuente asociada a la enfermedad renal crónica terminal (ERCT). Tiene muy mal pronóstico debido a su elevada mortalidad. Se caracteriza por la isquemia y necrosis cutánea secundaria a la calcificación, fibrodisplasia de la íntima y trombosis de las pequeñas arteriolas dermoepidérmicas. Su prevalencia está entre 1% y 4% de los pacientes en diálisis1. A pesar de haber sido descrita por primera vez por Seyle en 19622, en la actualidad la etiopatogenia de este síndrome no está clara. Los pacientes con ERCT tiene un riesgo aumentado de calcificaciones vasculares patológicas asociadas a las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo, pero solo un pequeño número desarrollan esta trágica enfermedad. Por ello es lógico pensar que hay otros factores implicados en el desarrollo de la calcifilaxia. Con el fin de identificar estos factores realizamos este estudio, en el que analizamos las características de los pacientes que desarrollaron esta enfermedad en nuestro hospital en los últimos seis años.

PACIENTES Y MÉTODOS

Presentamos 8 pacientes en hemodiálisis (HD) con calcifilaxia que fueron diagnosticadas mediante biopsia cutánea en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón entre enero 2001 y diciembre 2006. Las biopsias fueron revisadas por un dermopatólogo con experiencia en esta área, que comprobó en todos los casos las características propias de esta enfermedad, como son los depósitos de calcio en arteriolas y pequeños vasos asociados a fibrosis endovascular y trombosis. Las muestras histológicas fueron estudiadas con técnicas de microscopia óptica y tinciones de hematoxilina-eosina y técnicas argénticas.

Se recogieron datos de cada paciente en relación con parámetros antropométricos, etiología de la ERCT, tiempo en diálisis, factores de riesgo cardiovascular, parámetros del metabolismo calcio-fósforo y PTH, marcadores de inflamación, localización y tipo de lesiones, medicaciones utilizadas antes del desarrollo de la enfermedad, tratamientos para la calcifilaxis, supervivencia, causa de la muerte.

RESULTADOS

Características de los pacientes

Las características de los pacientes estudiados se describen en la tabla I.

Todos los pacientes estudiados eran mujeres en HD con un rango de edad comprendido entre los 60 y 79 años. En 5 pacientes la calcifilaxis apareció en los cuatro primeros meses tras iniciar el tratamiento con hemodiálisis. Ninguna de las pacientes había recibido un trasplante renal previamente. Todas presentaban obesidad en distintos grados, 4 tenían obesidad grado 2, 1 grado 3 y 3 obesidad grado 4 ó mórbida. Todas las pacientes cumplían los criterios de síndrome metabólico según la ATPIII3 (definido por la presentación simultanea de 3 o más de los siguientes criterios: hipertensión (HTA), triglicéridos > 150 mg/dl, HDL- colesterol < 50 mg/dl, glucemia basal > 110 mg/dl y perímetro de la cintura > 88 cm en mujeres). Hay que destacar que a pesar de los antecendentes de HTA mal controlada en todas las pacientes, se controló de forma estricta la presión arterial (PA) con el tratamiento con HD y presentaban de media en los dos meses previos al diagnóstico de la enfermedad PAS 98,3 ± 22,7 y PAD 60 ± 18,2 mmHg. Este marcado descenso en las cifras medias de PAse produjo tras el ajuste del peso seco en HD, y se mantuvo a pesar de que se retiraron los fármacos antihipertensivos en todas las pacientes. Seis pacientes se encontraban en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos, en 4 casos por fibrilación auricular crónica, en 1 por válvula protésica y en otro por trombosis de la cava superior. Una de las ocho pacientes se encontraba en tratamiento con esteroides (Prednisona 10 mg/día) para tratamiento de una artritis reumatoide. En todos los casos el producto calcioxfósforo era < 55 mg2/dl2 > tres pacientes presentaban una PTH < 300 pg/ml. Seis pacientes recibían tratamiento con calcitriol oral (dosis entre 0,25 y 0,50 mcg tres veces en semana), 3 con suplementos de carbonato cálcico (entre 1,5 a 3 g al día) y 3 con captores del fósforo no cálcicos (2 pacientes con hidróxido de aluminio y 1 paciente con un Sevelamer). Tres pacientes habían sido paratiroidetectomizadas por hiperparatiroidismo secundario severo antes del desarrollo de la enfermedad. En todos los casos los parámetros de inflamación estaban alterados en el momento del diagnóstico, todas las pacientes presentaban niveles séricos de albúmina bajos y de PCR altos.

Características de las lesiones de la piel y presentación clínica de la enfermedad

En todas las pacientes las lesiones comenzaron como nódulos y placas eritemato-violáceas induradas muy dolorosas (fig. 1). En los días siguientes estas lesiones aumentaban de tamaño y se ulceraban, produciendo lesiones necróticas (fig. 2). En 7 de las 8 pacientes estas lesiones presentaban una distribución central característica predominante en zonas de mayor acúmulo adiposo como muslos y abdomen. En una paciente las lesiones aparecieron a nivel distal afectando miembro inferior izquierdo.

A todas las pacientes, se les realizó biopsia cutánea. Las biopsias mostraron los cambios característicos de la calcifilaxia, como son depósito de calcio a nivel de arteriolas y pequeños vasos asociado con fibrosis endovascular (figs. 3 y 4). Las lesiones mostraban necrosis cutánea a distintos niveles (epidérmico, dérmico e hipodérmico) y en la mayor parte de las pacientes (6/8) se objetivó paniculitis y trombosis de pequeños vasos y arteriolas de la unión dermoepidérmica.

La evolución de las pacientes fue muy mala, 7 (87,5%) de ellas murieron en un tiempo medio de 51 ± 21 días desde la aparición de las lesiones, como consecuencia de una sepsis de origen cutáneo. En 5 pacientes, se realizó exéresis quirúrgica o desbridamiento de las lesiones, sin que esto modificara la mala evolución. También se suspendieron en el momento del diagnóstico los suplementos de carbonato cálcico y calcitriol, se sustituyó la warfarina por heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y se aumentó el ritmo de diálisis a 6 sesiones/semana de 3 h a 3,5 h/sesión). En una paciente se realizó tratamiento con bifosfonatos (etidronato sódico 200 mg/día), que se suspendió al no objetivarse mejoría del cuadro a los 10 días de tratamiento.

Solo en una paciente que tras el cambio de tratamiento con HBPM, HD diaria y la suspensión de los análogos de la vitamina D las lesiones cutáneas retrocedieron hasta la curación. Esta paciente presentaba obesidad con un IMC de 33 kg/m-2, DM tipo 2, estaba en tratamiento con warfarina y presentaba alterados los parámetros de inflamación con un PCR 6,4 y albúmina 2,5 mg/dl.

DISCUSIÓN

Las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo son la base para el desarrollo de calcificaciones vasculares patológicas y calcifilaxis. Pero a pesar de que casi todos los pacientes con ERCT presentan estas alteraciones es excepcional el desarrollo de paniculitis calcificante. El objetivo de este estudio es caracterizar al grupo de pacientes que desarrollan calcifilaxis e identificar posibles factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad.

Todas las pacientes estudiadas presentaban unas características comunes, todas eran mujeres, caucásicas, obesas, cumplían criterios de síndrome metabólico y tras el tratamiento con hemodiálisis, presentaban niveles bajos de PA. El predominio de esta enfermedad en el sexo femenino y raza caucásica ya está descrito en otros estudios4.

La relación entre la obesidad, asociada a la presencia de diabetes mellitus y síndrome metabólico5 y la calcifilaxia no está clara, pero parece que está propiciada por el aumento del tejido adiposo subcutáneo y el compromiso de su circulación. En la obesidad aumenta el compartimento subcutáneo por incremento del tejido adiposo a ese nivel. La expansión de este compartimento somete a un aumento de tensión a los septos fibroelásticos que lo atraviesan llevando los vasos sanguíneos que irrigan la piel y tejido subcutáneo. Este sistema vascular de la piel es de baja presión. El aumento de tensión favorece la tracción de los septos fibroelásticos y de los vasos favoreciendo por un lado la calcificación vascular y por otro, lado este aumento de resistencia vascular disminuye el flujo local6. Si a los efectos de la obesidad sobre el compromiso de la circulación cutánea le sumamos una disminución de la PA, tal como ocurrió en las pacientes estudiadas tras el inicio del tratamiento con hemodiálisis, se produce una hipoperfusión del tejido subcutáneo que favorece la isquemia de la piel. Este efecto es más llamativo cuando existe calcificación vascular (como ocurre en muchos pacientes con ERCT) ya que los vasos calcificados no pueden dilatarse para incrementar el flujo sanguíneo como respuesta a la hipoperfusión por hipotensión. Este mecanismo puede ser el desencadenante de la calcifilaxia en las pacientes de nuestro estudio, todas obesas e hipertensas mal controladas hasta iniciar el tratamiento con hemodiálisis. Con esta técnica al corregir la sobrecarga de volumen causante de la HTA se produce una depleción del volumen intravascular, que compromete la perfusión fundamentalmente en sistemas de baja presión o con calcificación vascular7. La mayoría de las pacientes presentó las lesiones a nivel proximal, en zonas con gran acúmulo graso como abdomen y muslos, lo que apoya esta teoría8.

La presentación clínica de la enfermedad fue similar en todas las pacientes, con aparición de nódulos y placas eritemato-violáceas en muslos y abdomen, muy dolorosas, que evolucionaban rápidamente con ulceración y necrosis. Esta forma de presentación central se ha relacionado con una mayor prevalancia de Diabetes Mellitus9 y obesidad10. En un trabajo de Braden11 y cols. destacan un IMC aumentado en pacientes con calcifilaxia central frente a los pacientes con afectación distal (38 kg/m2 vs 29,3 kg/m2; P < 0,005).

Otro factor que puede favorecer el desarrollo de esta enfermedad es el tratamiento con anticogulantes cumarínicos como la warfarina, que favorece la calcificación vascular a través de la inhibición de la γ carboxilación vitamina K dependiente de la proteína de matriz Gla12 (proteína extracelular que inhibe la calcificación vascular y promueve la formación ósea). En nuestras pacientes había una alta prevalencia de tratamiento con warfarina (6/8 recibían este tratamiento por distintas causas), lo que pudo agravar la calcificación vascular y favorecer la aparición de la enfermedad.

Las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo son menos importantes en los pacientes con lesiones proximales, que en los que tienen afectación distal. Nuestras pacientes no presentaban alteraciones severas del metabolismo calcio-fósforo, todas presentaban un producto calcioxfósforo bien controlado y solo 3 presentaban un hiperparatiroidismo severo (PTH > 1.000 pg/ml). Esto sugiere que las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo son un factor importante de la calcificación vascular de los pacientes con ERCT, pero no son el factor determinante para el desarrollo de paniculitis calcificante.

La calcifilaxia con afectación predominantemente central se ha relacionado con un peor pronóstico y una mayor mortalidad que la distal4,8.

En la histología de la lesiones, se confirmó en todas las pacientes los cambios característicos de la calcifilaxis ya descritos en la literatura, tales como la calcificación de pequeños vasos e hipertrofia endovascular asociado con paniculitis y trombosis13.

Actualmente no existe una terapia estándar o universal para el tratamiento de la calcifilaxis. La paratiroidectomía en pacientes que desarrollan calcifilaxia y presentan un hiperparatiroidismo severo puede tener beneficios14, pero su utilidad es controvertida, ya que en muchos estudios parece no modificar el pronóstico de la enfermedad15. El desbridamiento quirúrgico o exéresis de la lesiones ha mostrado beneficio en algunas series16, pero en las pacientes de nuestro estudio la intervención quirúrgica no alteró la mala evolución. En la actualidad se recomienda suspender el tratamiento con suplementos de calcio y vitamina D, aumentar la frecuencia de las diálisis a 5-6 sesiones semanales y disminuir la concentración de calcio del baño de diálisis a 1,5-1 mEq/L17, pero estas medidas estabilizan las lesiones en un pequeño número de pacientes. También se han empleado medidas encaminadas a mejorar la hipoxia tisular como el tratamiento con oxígeno hiperbárico o el tratamiento con tiosulfato de sodio18 (antioxidante capaz de unirse a la enzima óxido nítrico sintetasa, además de actuar como quelante del calcio). Ultimamente hay descritos en la literatura, casos de pacientes tratados con bifosfonatos, en los cuales se objetivó regresión de las lesiones tras comenzar tratamiento con etidronato sódico19. Nosotros empleamos este tratamiento en una de nuestras pacientes sin objetivar mejoría de las lesiones ni aumento en la supervivencia. También hay casos tratados recientemente con cinacalcet20 y buena evolución, pero aun falta experiencia con este tipo de fármacos en el tratamiento de calcifilaxis en la actualidad.

A pesar de los tratamientos actuales, el pronóstico de esta enfermedad continua siendo muy malo con una mortalidad entre el 60-80%. La causa más frecuente de la muerte es la sepsis de origen cutáneo, como ocurrió el 87,5% de muestras pacientes.

En resumen, la calcifilaxis es una enfermedad con muy mal pronóstico y elevada mortalidad, sin un tratamiento específico con eficacia demostrada en la actualidad. El sexo femenino, la obesidad asociada a diabetes y síndrome metabólico, el tratamiento anticoagulante y el excesivo control de la presión arterial al inicio del tratamiento con HD pueden favorecer su aparición incluso en ausencia de alteraciones relevantes del metabolismo mineral. Debido a la epidemia actual de DM, obesidad y síndrome metabólico, es de esperar que el número de pacientes en HD y calcifilaxis vaya en aumento. En estos pacientes con obesidad, DM y síndrome metabólico hay que evitar la hipotensión asociada a la HD ya que puede ser un factor que puede favorecer la isquemia del tejido adiposo subcutáneo.

Tabla 1.

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Figura 4.

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