11. HIPERTROFIA 1/1/04 00:54 Página 43 NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número Extraordinario (IV). 2004 Hipertrofia ventricular izquierda después del trasplante renal: prevención y tratamiento D. Hernández 1, J. Lacalzada2, A. Barragán2, I. Laynez2, E. Salido3, Y. Barrios3 y A. Torres1 1 Servicio de Nefrología. 2Servicio de Cardiología. 3Unidad de Investigación. Hospital Universitario de Canarias. Tenerife. INTRODUCCIÓN El trasplante renal representa el tratamiento de elección en los pacientes con insuficiencia renal crónica, pero es preocupante la elevada morbi-mortalidad cardiovascular (30-50%) de esta población1. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) es un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones cardiovasculares 2 y puede contribuir a esta alta morbimortalidad tras el trasplante renal. En general, meses después de un implante disminuye la masa ventricular izquierda, pero en muchas ocasiones la HVI persiste, aún en pacientes normotensos. Esta complicación responde a un fenómeno biológico complejo y es probable que factores genéticos y otras condiciones inherentes al propio trasplante contribuyan a su persistencia. El sistema renina-angiotensina (SRA) y algunos de los polimorfismos genéticos de sus componentes participan activamente en la generación y mantenimiento de la HVI. El bloqueo de este eje fisiológico ha resultado ser muy eficaz para revertir el incremento de la masa ventricular, pero no se sabe con claridad si esto conlleva una disminución de la morbi-mortalidad en esta población. Por todo ello, el conocimiento de los mecanismos patogénicos de esta entidad, la importancia de su impacto clínico, las medidas de prevención y su tratamiento más óptimo, nos ayudarán sin duda a establecer estrategias terapéuticas encaminadas a paliar esta complicación en estos enfermos. IMPORTANCIA Y MAGNITUD DEL PROBLEMA Aunque las complicaciones cardiovasculares han disminuidos en los últimos años en los pacientes con injerto renal, éstas representan aún el 30-50% de la Correspondencia: Dr. Domingo Hernández Servicio de Nefrología Hospital Universitario de Canarias Ofra, s/n. 38320 La Laguna (Tenerife) E-mail: dhmarrero@hotmail.com mortalidad global en la población con injerto renal. Más concretamente la tasa anual de mortalidad cardiovascular en estos enfermos es significativamente más alta que la esperada para individuos sanos de similar edad y sexo 1. La HVI es un factor de riesgo vascular de primera magnitud en la población general y en el paciente urémico 2-6. Cabría esperar que esto fuera extensivo al paciente portador de un injerto renal que deja la estela del ambiente urémico. En efecto, la HVI es un predictor independiente de mortalidad en esta población 7, 8. Asimismo, un estudio reciente mostró que tras el primer año de trasplante renal la incidencia acumulativa de eventos cardíacos (episodios de disfunción ventricular, isquemia miocárdica o muerte de origen cardíaco) en relación con incrementos de la masa ventricular era de aproximadamente el 20% 9. Con estas premisas es fácil entender la importancia que tiene la detección precoz de esta alteración tras el trasplante en aras de iniciar las medidas terapéuticas oportunas de esta entidad. MECANISMOS PATOGÉNICOS. PAPEL DE LA INMUNOSUPRESIÓN La HVI es en esencia una entidad histológica que responde a un proceso de remodelación adaptativo ante incrementos del trabajo cardíaco para minimizar y contrarrestar la sobrecarga de la pared ventricular. Básicamente, existen dos modelos de adaptación a los patrones de sobrecarga. Por un lado, ante sobrecargas de presión se produce mayor tensión intracavitaria durante la contracción ventricular que genera la disposición geométrica en paralelo de los sarcómeros o unidades contráctiles funcionales. Por otro lado, la sobrecarga de volumen, conduce al estiramiento en serie de las unidades contráctiles para incrementar el volumen sistólico según la ley de Starling 10, 11. Son, en definitiva, procesos mal-adapatativos que se traducen clínicamente en dos patrones geométricos de crecimiento cardíaco: la HVI concéntrica (por sobrecarga de presión); y la excéntrica, principalmente por sobrecarga de volumen (fig. 43 11. HIPERTROFIA 1/1/04 00:54 Página 44 D. HERNÁNDEZ y cols. 1). Ambas entidades disminuyen la reserva coronaria (menor densidad de capilares y menos capacidad vasodilatadora) e incrementan los requerimiento de oxígeno miocárdico produciendo muerte celular y fibrosis acelerada. La consecuencia clínica es un miocardio hipertrófico más sensible a la isquemia y más vulnerable a las arritmias ventriculares, disfunción ventricular y muerte súbita. El SRA local puede jugar un papel decisivo en la respuesta hipertrófica del ventrículo izquierdo. Pequeños estiramientos del miocardiocito liberan la angiotensina II almacenada dentro de la célula, que actúa de forma autocrina sobre su receptor de membrana estimulando la síntesis proteica que interviene en el crecimiento celular 12. El resultado final es la hipertrofia de los miocardiocitos y la hiperplasia e hipertrofia de los fibroblastos. De hecho, el bloqueo farmacológico del SRA con antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II (ARAs II) o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina II (IECAs) disminuye la masa ventricular, independientemente, del control tensional. Tras el trasplante renal, es posible que la persistencia de la HVI sea el reflejo de la interacción entre los mecanismos aducidos más factores genéticos y otras condiciones inherentes al trasplante (inflamación, disfunción renal, HTA, etc.), incluida la terapia inmunosupresora (fig. 2). Los esteroides y los inhibidores de la calcineurina (IC) son candidatos al mantenimiento de la HVI post-trasplante a través de sus acciones hipertensinógenas. Los primeros incrementan la reabsorción renal de sodio y agua, lo cual es un estímulo del crecimiento cardíaco, a la vez que incrementan la tensión arterial 13. Al mismo tiempo, estas sustancias inducen una mayor expresión del gen de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) en células del músculo liso vascular y esto genera HTA e HVI 14. En favor de estos hallazgos, la retirada de esteroides tras el trasplante renal se asocia a un descenso significativo de la tensión arterial 15 y presumiblemente de la masa ventricular. Por su parte, los IC estimulan también el SRA y es evidente que su administración en individuos sanos genera HTA 16, 17, lo que contribuye al desarrollo de HVI. Sin embargo, trabajos experimentales vislumbran la posibilidad de que estas sustancias pudieran frenar o disminuir la HVI post-trasplante. La calcineurina representa una de las señales intracelulares involucradas en la síntesis proteica que conduce a la HVI ante estímulos de sobrecarga de presión y/o volumen. En consecuencia, la administración de IC (CsA o FK-506) pudiera potencialmente frenar el crecimiento ventricular 18. En esta línea, la administración precoz de FK-506 a ratas sal-sensibles atenuaba el desarrollo de HVI pero no la aparición de fibrosis 19. Esta observación junto a la excesiva dosis requerida para lograr dicho efecto han desestimado su uso para tal fin. En el futuro, es posible que el desarrollo de fármacos específicos para Remodelación concentrica Hipertrofia concéntrica Grosor relativo de la pared 0,45 Normal Hipertrofia excéntrica 143/10 Índice de masa ventricular izquierda (g/m2) Fig. 1.--Patrones geométricos del ventrículo izquierdo en función del índice de masa ventricular izquierda y el grosor relativo de la pared ventricular. Los valores de 143 y 110 g/m2 corresponden al límite normal del índice de masa ventricular izquierda para varones y mujeres, respectivamente. 44 11. HIPERTROFIA 1/1/04 00:54 Página 45 HIPERTROFIA VENTRICULAR Y TRASPLANTE RENAL Edad Diabetes Uremia previa F. Genéticos: SRA Malnutrición Inflamación Función renal Cardiopatía Isq. HVI basal · Concéntrica · Excéntrica Anemia HTA FAVI Inmunosupresión? Miocardiopatía Disfunción ventricular Fig. 2.--Mecanismos patogénicos hipotéticos del desarrollo de HVI y disfunción ventricular en el paciente con injerto renal. inhibir la calcinerina cardíaca disminuya, verdaderamente, esta complicación. La rapamicina es un potente inmunosupresor con capacidad antiproliferativa y antimigratoria, y existen datos preliminares que indican que esta sustancia pudiera atenuar la HVI ante sobrecargas de presión. El mecanismo pudiera descansar en la inhibición de la proteína mTOR, la cual controla la maquinaria intracelular de síntesis proteica ante estímulos de crecimiento. En esta dirección, la administración de rapamicina en el animal de experimentación sometido a sobrecargas de presión, suprimió en un 50% el crecimiento de las células miocárdicas con respecto al grupo control 20. Obviamente, esto no se ha confirmado en humanos, pero proporciona cierta esperanza a la hora de paliar esta complicación en la población trasplantada. EVOLUCIÓN DE LA MASA VENTRICULAR POST-TRASPLANTE RENAL La HVI es muy prevalente en los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada (40%) 21 y se convierte en un fenómeno prácticamente universal en la población en diálisis (75-100%) 22. Estudios parciales han observado que después del trasplante renal la masa ventricular izquierda puede disminuir progresivamente, pese al incremento de la tensión arterial. Esto denota el efecto benefi- cioso de una óptima función renal sobre el crecimiento cardíaco 23, 24. Otros estudios, por el contrario, no han observado tal evolución y la HVI persiste post-trasplante debido, quizá, a un manejo inapropiado de esta entidad en diálisis 25-27. En cualquier caso, no es conocida la evolución global de la geometría ventricular en el enfermo urémico desde la etapa prediálisis hasta el posttrasplante tardío. Sin duda, el conocimiento de la historia natural de esta alteración ayudará a establecer estrategias terapéuticas desde etapas precoces de la insuficiencia renal en aras de minimizar la morbi-mortalidad cardiovascular tras el trasplante renal. PAPEL DE LA DIABETES Aproximadamente un 15-20% de los que reciben un injerto renal son diabéticos y una proporción variable (2-53%) pueden desarrollarla post-trasplante 28. Existe una miocardiopatía específica en relación con la diabetes que se traduce en un mayor crecimiento ventricular 29. En la población en diálisis también se ha observado que el número de pacientes con HVI entre los diabéticos es superior respecto a los no diabéticos 6, 30. Aunque no se conocen con claridad los mecanismos implicados, la hiperglucemia incrementa el calcio citosólico del miocardiocito que sirve de estímulo para iniciar la síntesis proteica intracelular 45 11. HIPERTROFIA 1/1/04 00:54 Página 46 D. HERNÁNDEZ y cols. involucrada en el desarrollo de la HVI 31. Al mismo tiempo, los productos finales de la glicosilación favorecen el desarrollo de fibrosis miocárdica a través de la formación de colágena III. En este línea, un estudio muy elegante demostró recientemente en el modelo animal que la inhibición de la síntesis de estos productos reduce significativamente la expresión de colágena III y el desarrollo de fibrosis miocárdica 32. En el terreno clínico, el control estricto de la glucemia se ha asociado a una regresión de la masa ventricular en pacientes con diabetes tipo 2 33 y en enfermos con diabetes tipo 1 que han recibido un injerto de páncreas aislado 34. Por tanto, es muy posible que la prevención de la diabetes posttrasplante o la monitorización estrecha de la HbA1c no sólo mejore el estado vasculopático, sino también contribuya a optimizar la arquitectura miocárdica. Esta puede ser una de las razones de la mejor supervivencia que se vislumbra tras el trasplante reno-pancreático frente al renal aislado en diabéticos tipo 1, hecho éste que habrá que confirmar en futuros estudios. INFLUENCIA DEL POLIMORFISMO DEL GEN DE LA ECA Independientemente de otros factores, la influencia genética pude ser decisiva en el desarrollo y mantenimiento de la HVI. La angiotensina II estimula la hipertrofia del miocardiocito y el genotipo DD del polimorfismo (I/D) de la ECA se ha relacionado con concentraciones más elevados de esta enzima y mayor riesgo de alteraciones cardiovasculares, incluida la HVI 35-37. Adicionalmente, el efecto de la angiotensina II sobre el miocardio pudiera ser más prominente ante estímulos hipertróficos. De hecho, deportistas de alto rendimiento físico con genotipo DD presentan mayor masa ventricular izquierda que aquellos con genotipo ID/II, a pesar de realizar una similar actividad deportiva 38. Los pacientes trasplantados no podían ser una excepción, y un estudio de nuestro grupo demostró que pacientes con genotipo DD desarrollaban más HVI al año del trasplante con respecto a aquellos con otros genotipos (ID/II), independientemente de otros factores de riesgo 39. En estos enfermos también se evidenció un alargamiento de los tiempos de llenado diastólico, debido a una mayor resistencia al llenado ventricular. Por tanto, este polimorfismo puede modular los cambios morfológicos y funcionales cardíacos durante la evolución post-trasplante, pero es desconocido si la presencia del genotipo DD se asocia a una mayor mortalidad. 46 PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO La HVI es un factor de riesgo cardiovascular. Por tanto, la detección precoz de esta entidad desde etapas avanzadas de la insuficiencia renal y su seguimiento post-trasplante son algunas de las medidas preventivas de esta complicación. Actualmente existe consenso en que la ecocardiografía es la técnica no invasiva de mayor rendimiento en el diagnóstico y seguimiento de los cambios de masa ventricular 40. En pacientes con injerto renal no existen guías clínicas específicas para la detección y seguimiento de esta complicación. Sin embargo, dada la alta prevalencia de HVI en estos enfermos parece prudente realizar una ecocardiografía pretrasplante y un estudio a los 12-24 meses despúés del implante para individualizar el tratamiento de esta entidad. Obviamente, el control de los factores de riesgo de HVI (sobrepeso, dosis esteroides, tensión arterial, etcétera), así como el cierre de la fístula arterio-venosa constituyen también medidas preventivas tras el trasplante renal 41. Queda por confirmar si la participación específica de algunos inmunosupresores o el óptimo control metabólico en diabéticos juegan un importante papel para lograr tal objetivo. La familia de los péptidos natriuréticos, principalmente el péptido natriurético cerebral (BNP), se ha relacionado con los cambios morfológicos y funcionales cardíacos, tanto en la población general como en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal 42, 43. De hecho, la determinación del BNP en pacientes en diálisis ha mostrado una alta sensibilidad y especificidad a la hora de identificar pacientes con HVI 43. Por tanto, la monitorización de este biomarcador en pacientes trasplantados pudiera representar una medida efectiva para detectar precozmente un crecimiento ventricular anómalo, aspecto éste que naturalmente necesita confirmación. Como ocurre en la población general, el tratamiento de la tensión arterial, principalmente con fármacos que bloquean el SRA, constituye una de las medidas más eficaces para revertir la HVI. Meta-análisis previos han observado que este efecto es más intenso con el empleo de ARAs II o IECAs que con otros hipotensores 44, 45. Adicionalmente, estos fármacos pueden lograr este objetivo, independientemente del control tensional, a través de inhibir las acciones tróficas de la angiotensina II sobre el miocardio. En esta línea, un estudio en humanos demostró que el bloqueo del receptor AT1 de la angiotensina II con losartán era capaz de disminuir la fibrosis miocárdica y, por tanto, la masa ventricular de pacientes hipertensos con HVI 46. En la población trasplantada, esta opción terapéutica ha sido utilizada con éxito para revertir el crecimiento cardíaco, 11. HIPERTROFIA 1/1/04 00:54 Página 47 HIPERTROFIA VENTRICULAR Y TRASPLANTE RENAL lo que pudiera conllevar una potencial mejoría del perfil cardiovascular. Un estudio prospectivo, controlado de nuestro grupo observó que la administración de 10 mg/día de lisinopril durante doce meses a portadores de injerto renal con HTA e HVI, disminuyó significativamente la masa ventricular frente al grupo placebo, ajustando para otros factores que influyen en el crecimiento ventricular 47. Asimismo, este efecto fue más intenso en pacientes portadores del genotipo DD del polimorfismo de la ECA con respecto a otros genotipos (ID/II). Varios trabajos posteriores, empleando IECAs o ARAs II, han confirmado estos hallazgos en pacientes con injerto renal 48-50. Finalmente, la aldosterona estimula la síntesis de colágena y la proliferación de fibroblastos miocárdicos, participando activamente en el remodelado miocárdico. La administración de antagonistas de esta sustancia (espironolactona) a pacientes con disfunción ventricular no sólo mejoró los parámetros de función cardíaca, sino que también disminuyó significativamente la masa ventricular y los niveles circulantes de procolágena tipo III 51, hechos que han sido confirmados por otros autores. Futuros estudios aclararán, no obstante, si esto es extrapolable a otras entidades como el trasplante renal. Con todo e independientemente de la actitud terapéutica tomada, queda por demostrar si la regresión de la HVI disminuye la morbi-mortalidad cardiovascular en estos pacientes de una manera similar a lo que se ha observado en la población general 52. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. BIBLIOGRAFÍA 1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ: Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 32 (Supl. 3): S112-S119, 1998. 2. 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