INTRODUCCIÓN

Los efectos de la anemia sobre la morbilidad y mortalidad han sido estudiados en varias poblaciones. En la población general, niveles bajos de hematocrito se asocian con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en hombres y con un mayor índice de masa ventricular en hombres y mujeres posmenopáusicas1. En el enfermo con insuficiencia cardíaca, se asocia con un mayor riesgo de hospitalización y con una mayor mortalidad2, mientras que en el enfermo con enfermedad coronaria los efectos son menos consistentes3. Es una complicación muy frecuente en el enfermo con insuficiencia renal crónica (IRC), cuya prevalencia se asocia con la función del injerto y con el déficit de eritropoyetina. Se considera un factor de riesgo para diversas complicaciones cardiovasculares como aumento del tamaño del corazón, HVI, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y angina4-7. La anemia también es una complicación frecuente en el enfermo en tratamiento con diálisis y, al igual que ocurre con el enfermo con IRC, se asocia con complicaciones cardiovasculares4; en estos enfermos el control de la anemia puede mejorar la HVI y la supervivencia. La disponibilidad de eritropoyetina recombinante ha permitido el tratamiento de esta complicación y la National Kidney Foundation estableció los objetivos de tratamiento8 que hoy día son generalmente aceptados9. En el enfermo sometido a trasplante, la anemia postrasplante (APT) es una complicación frecuente en cualquier momento de la evolución, y la incidencia depende de los criterios de definición y del estadio de función renal10-12. Hasta hace poco tiempo, la APT ha recibido poca atención como tal, y menos como factor de riesgo de otras complicaciones13. Por este motivo, no hay muchos estudios que hayan investigado la asociación entre la APT y las complicaciones cardiovasculares, incluyendo la mortalidad, y la evolución del injerto y del enfermo, y la mayoría son estudios retrospectivos. Pero el receptor de un trasplante renal es un enfermo que en su mayoría presenta un grado importante de disfunción del injerto que conlleva, entre otras complicaciones, el desarrollo de anemia. Además, las enfermedades cardiovasculares son la causa más importante de fallecimiento de estos enfermos. Como en el caso de la IRC, en riñones nativos podría existir un nexo entre disfunción del injerto, anemia y eventos cardiovasculares (figura 1), lo que se ha denominado el síndrome cardiorrenal14.

El propósito del presente trabajo es analizar el grado de evidencia científica del impacto de la APT en los eventos cardiovasculares, en la mortalidad cardiovascular y mortalidad global, y en la evolución del injerto renal.

MÉTODOS

Se realizó una búsqueda de artículos sobre APT en PubMed. Al final se seleccionaron 18 artículos en los que se analizaban la relación entre APT y eventos cardiovasculares como HVI (un artículo), ICC (cuatro artículos), eventos cardiovasculares (tres artículos) y cardiopatía isquémica (un artículo); la relación de la APT con la mortalidad global (siete artículos) y cardiovascular (dos artículos), y la relación entre APT y evolución del injerto (seis artículos). Algunos de estos artículos analizaban varios de los aspectos citados. Además, también se analizaron el impacto del uso de eritropoyetina pretraspante y la resistencia a este tratamiento como factor pronóstico (dos artículos) y los efectos del tratamiento con eritropoyetina postrasplante que incluyó un artículo y un abstract. El análisis de calidad y clasificación por niveles de evidencia se realizó según los criterios de Oxford y se expresó como grado de recomendación15. 

RESULTADOS

Eventos cardiovasculares (tabla 1)

Hipertrofia ventricular izquierda

Los enfermos en diálisis presentan HVI, cuya prevalencia aumenta con el tiempo en dicho tratamiento y se ha atribuido a los efectos de la uremia y de la propia diálisis. En estudios prospectivos el trasplante renal mejoró la prevalencia de la HVI, cuando ésta se evaluó mediante estudios ecográficos16,17. Para algunos autores ésta no sería la forma de medir la evolución, sino la resonancia magnética y cuando se utilizó esta técnica no hubo mejoría postrasplante de la HVI18. No hay apenas estudios en los que haya investigado el efecto de la APT en el desarrollo o persistencia de la HVI tras el trasplante. Nosotros sólo hemos encontrado un estudio retrospectivo de 473 enfermos, en el que los autores observaron, mediante un análisis de regresión lineal múltiple, que la APT se correlacionaba con el voltaje de Cornell, según el cual la HVI se define como la suma de R en aVL más S en V3 mayor de 2,0 mV en mujeres y de 2,8 mV en hombres19. La importancia de conocer el posible tratamiento de la HVI se debe a que se trata de un factor de riesgo de morbilidad y mortalidad cardíaca postrasplante19,20.    

Insuficiencia cardíaca congestiva

La ICC es frecuente en el enfermo en diálisis y es un factor de riesgo de mortalidad. En el enfermo sometido a trasplante se ha estudiado menos, pero en alguna serie fue tan frecuente como la cardiopatía isquémica21. Varios estudios han investigado el impacto de la anemia en el desarrollo de ICC postrasplante19,21-23.Borrows et al.23 investigaron de forma prospectiva la prevalencia de ICC y su asociación con la anemia en el primer año postrasplante en 132 receptores de trasplante renal; 23 enfermos presentaron ICC a partir del primer mes. En el análisis multivariante la anemia y el filtrado glomerular (GFR) fueron factores de riesgo asociados con la ICC; por la supuesta colinearidad, el análisis se repitió omitiendo el GFR, sin observarse variaciones en los resultados. En un estudio retrospectivo en el que se incluyeron 638 receptores de trasplante renal con injerto funcionante a un año y sin antecedentes de cardiopatía previa, 63 desarrollaron ICC postrasplante. El riesgo aumentaba un 24% por cada descenso de la hemoglobina de 1 g/dl y la hemoglobina utilizada era el valor medio durante el primer año postrasplante18. Estos resultados fueron confirmados por estos autores en un estudio posterior en el que se incluyeron 473 enfermos en quienes el riesgo de ICC aumentaba un 36% por cada 1 g/dl de hemoglobina21. En estudios de registro United Network for Organ Sharing (UNOS) y Medicare que incluyeron a 27.011 enfermos tanto la anemia pretrasplante como la APT fueron factores asociados con el desarrollo de novo de ICC22.

La anemia es un factor de riesgo de mortalidad en los enfermos diabéticos con IRC. En estos pacientes, la anemia precoz y el déficit de hierro se han asociado con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares en los primeros seis meses postrasplante. Djamali, et al.24, en un estudio retrospectivo de 404 enfermos diabéticos, la mayoría de ellos con trasplante de páncreas-riñón y seguidos durante seis meses, investigan el efecto de la media del hematocrito cada 30 días en el desarrollo de eventos cardiovasculares: muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, ICC que precisa hospitalización, angina, accidente cerebrovascular agudo (ACVA), amputación de extremidades inferiores o revascularización, y observaron que el aumento progresivo del hematocrito se asoció con un descenso de riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, en otros estudios no específicamente de enfermos diabéticos, la APT no se asoció con los eventos cardiovasculares25,26.

Cardiopatía isquémica

La cardiopatía isquémica en el enfermo con trasplante es una complicación frecuente, que ha sido bastante estudiada tanto en cuanto a su prevalencia como en cuanto a los factores de riesgo asociados. Sin embargo, no se ha investigado la asociación de esta complicación y la APT27-29. En un estudio realizado recientemente utilizando el registro United States Renal Data System acerca de la incidencia y factores de riesgo de cardiopatía isquémica, los valores de hemoglobina y la presencia o no de anemia no se valoraron como posibles factores de riesgo29. No obstante, en un estudio de 638 enfermos, de los que 61 desarrollaron cardiopatía isquémica de novo, y en que se investigó específicamente la asociación de dicha complicación con la APT, los niveles de hemoglobina no se asociaron con la cardiopatía isquémica ni en el análisis univariante ni en el multivariante21.

Mortalidad global y mortalidad cardiovascular (tabla 2)

En el receptor de trasplante renal, varios estudios han referido la asociación entre APT y mortalidad21,30-34. Chhabra, et al.30, en un estudio retrospectivo de 1.023 receptores de trasplante renal analizan la asociación de APT (Hb <11 g/dl) que determinan cada tres meses el primer año y cada seis meses después, y la mortalidad, durante 108 meses; se produjeron 89 fallecimientos. Los enfermos que habían presentado anemia después de los tres meses del trasplante tenían un riesgo 3,18 veces más elevado que los que no la habían presentado. Otros estudios han analizado el impacto de la anemia en un punto del seguimiento determinado y la mortalidad28,29. Gheith, et al.31 estudiaron el impacto de la APT, definida según los criterios de la Organización  Mundial de la Salud (OMS), en 832 receptores de riñón de donante vivo. Con un período de seguimiento de 10 años, la supervivencia fue de 93,9 en los no anémicos y 84,8% en los anémicos (p = 0,0001). Imoagene-Oyedeji, et al.32 observaron, en 998 receptores entre los que se produjeron 37 fallecimientos durante el período de seguimiento, que los enfermos con APT a los 12 meses tuvieron un riesgo de fallecimiento tres veces mayor que los enfermos no anémicos. En otro estudio que incluyó a 469 enfermos, la APT a los 12 meses se asoció con una mayor mortalidad (el 6,9 frente al 1,73%; p = 0,04), pero el número de eventos era demasiado pequeño para realizar análisis multivariantes33. Otros autores21, calculando la hemoglobina por la media de las determinaciones durante los primeros 12 meses, encontraron que por cada descenso de 1 g/dl de hemoglobina, el riesgo de fallecimiento aumentaba un 17%. No obstante, en otros estudios no se ha observado dicha asociación25,26. En un estudio realizado en dos hospitales de Leuven y Milán, en el que se incluyeron 1.160 enfermos, los niveles bajos de hematocrito (30%) fueron un factor de riesgo de mortalidad cuando se comparaban con un valor del 35%, pero este efecto disminuye cuando se obtienen unos valores de hematocrito óptimos26.

Solamente hay dos estudios prospectivos en los que se ha investigado el efecto de la anemia tardía en la supervivencia del injerto35,36. Molnar, et al.35 investigaron, en los 938 enfermos seguidos en la policlínica del trasplante, si la APT en el momento de la inclusión, con una mediana de seguimiento en el momento de la inclusión de alrededor de 55 meses, había influido sobre la mortalidad a 50 meses y observaron que la presencia de APT, definida por una hemoglobina <11 g/dl, se asoció con un riesgo 2,09 mayor que su ausencia. Sin embargo, otros autores36, en un estudio que incluyó a 825 receptores en situación estable que procedían de dos cohortes de dos estudios prospectivos y que fueron seguidos durante ocho años, no encontraron asociación alguna entre la concentración de hemoglobina y la mortalidad.

En cuanto al efecto de la APT en la mortalidad cardiovascular, sólo se comunican datos especificados en un estudio32, en el que el porcentaje de enfermos fallecidos por causa cardiovascular fue superior en los que presentaban APT a los 12 meses respecto de los que no la presentaban (el 6,6 frente al 2,2%; p = 0,017).

Los efectos del tratamiento de la anemia no han sido apenas investigados. Heinze, et al.37 han analizado los datos de los 1.794 enfermos del Registro Austriaco y del Eurotrasplante sometidos a trasplante entre enero de 1992 y septiembre de 2004 que sobrevivieron más de tres meses. Al dividirlos entre los que fueron tratados o no fueron tratados con eritropoyetinas, las curvas de supervivencia a los 10 años mostraron una mayor mortalidad en los enfermos tratados con eritropoyetinas (supervivencia del enfermo del 57 frente a 78%; p <0,001). Después del ajuste con otras variables, se objetivó cómo una concentración de hemoglobina >125 g/l se asoció con una mortalidad aumentada 2,8 veces en los enfermos tratados, pero no en los no tratados.

Evolución del injerto (tabla 3)

La disponibilidad de eritropoyetina recombinante humana (rHuEPO) para el tratamiento de la anemia del enfermos con insuficiencia renal ha disminuido la prevalencia de esta complicación y ha mejorado la calidad de vida. Además, algunos autores han publicado cómo el uso de rHuEPO se asociaba con una mejor supervivencia del injerto38. Basándose en estos resultados, Campise, et al.39 investigaron si la falta de respuesta a la rHuEPO antes del trasplante se asociaba con una peor evolución del injerto. Se incluyeron en el estudio los enfermos del Medicare Renal Beneficiary Utilization System (REBUS)/UNOS entre 1995 y 2002 y la incidencia acumulada de fallo del injerto fue del 50% para aquellos con hiporrespuesta a rHuEPO y del 41,7% para los respondedores (p = 0,0091).

En algunos estudios en los que se analizaron efectos de la APT en la supervivencia del injerto también se investigaron los efectos sobre la evolución del injerto. En el estudio de Chhabra, et al.30, la APT a partir de los tres meses se asoció con una supervivencia del injerto 2,69 veces peor que la ausencia de anemia. También se objetivó una mayor incidencia de pérdida del injerto entre los receptores con la APT al año, del 11,1 frente al 3,0% (p = 0,004)33. En los dos estudios prospectivos, la presencia de APT en el momento de la inclusión en el estudio se asoció con una peor supervivencia del injerto35,36. Sin embargo, esta asociación entre APT y pérdida del injerto no se ha objetivado siempre31. El estudio CAPRIT, que es un estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico en el que se incluyeron 128 enfermos, ha demostrado que la corrección de la anemia a una hemoglobina de 13 g/dl o superior se asoció con una reducción en la progresión de la nefropatía crónica del injerto a los dos años de evolución40.

DISCUSIÓN

A la vista de la bibliografía revisada, la asociación entre anemia, eventos cardiovasculares, mortalidad y evolución del injerto es conflictiva. Como puede verse en las tablas, las referencias examinadas presentan dificultades de análisis. En primer lugar, la evaluación de la anemia no es uniforme; las guías clínicas aconsejan utilizar los niveles de hemoglobina en vez del hematocrito por estar sujeta a menos variaciones en función del grado de hidratación. Algunos autores, no obstante, emplearon el hematocrito24,25. Además, la definición de anemia varía de unos estudios a otros; mientras que en algunos se empleó la de la OMS31,34-36, en otros se usaron valores arbitrarios como 12 g/dl32 o 11 g/dl, que es el valor máximo a partir del cual las guías clínicas recomiendan tratamiento30,35. El estudio, finalmente, hay estudios en los que no se daba la definición de APT22. Otros autores utilizaron el nivel de hemoglobina como variable continua en vez de la APT como variable cualitativa19,21,23.

Desde el punto de vista del análisis estadístico, algunos autores sólo realizaron análisis univariante31,33,36 y justifican el no haber hecho análisis multivariante por el pequeño número de casos33. Otros autores, por el contrario, introdujeron en el modelo de análisis multivariante un número de variables elevado para el número de eventos observados30,32. Tampoco se ha estudiado la posible colinearidad entre variables y en algunos trabajos se incluyen la anemia o la hemoglobina y la función del injerto30,32,35, cuando es bien sabido que la función del injerto es el factor determinante de los niveles de hemoglobina más importante.

En cuanto al tipo de estudios, la mayoría de ellos son retrospectivos y, por tanto, algunos factores relacionados con la morbimortalidad y algunos eventos pueden no estar recogidos. En los dos únicos estudios prospectivos, el tiempo de evolución del injerto al comienzo fue diferente para cada enfermo, no se recogieron factores de riesgo cardiovascular, ni tratamiento previo con eritropoyetina35,36. Por otra parte, la forma de analizar la variable anemia es compleja, puesto que puede ir variando a lo largo del tiempo. La asociación entre APT o nivel de hemoglobina en un punto determinado y un evento puede dar resultados no reales. Al no haber apenas estudios de intervención en los que se haya investigado el efecto de la corrección de la APT, sólo podemos hablar de hipótesis, pero no de causalidad. En uno de los estudios en el que se evalúan los efectos de la corrección de la anemia con eritropoyetinas37, valores considerados normales en la población general se asociaron con una mayor mortalidad. Estos resultados coinciden con los obtenidos en otras poblaciones en las que la corrección completa de la anemia y, sobre todo, si son necesarias altas dosis de etritropoyetina, conllevó un peor pronóstico41-44. En un metanálisis en el que se incluyeron nueve estudios, cinco de enfermos con IRC y cuatro de enfermos en diálisis se concluyó que el tratamiento de la anemia conlleva un aumento de riesgo de mortalidad y apunta hacia la necesidad de establecer el límite superior de hemoglobina que deba alcanzarse45. Sin embargo, en el único estudio prospectivo en el que se evaluaron los efectos de la corrección de la anemia, las hemoglobinas más elevadas se asociaron con una mejoría en la supervivencia del injerto a dos años40; la corrección se realizó con dosis sorprendente bajas de eritropoyetina y habrá que espera a confirmar estos hallazgos a más largo plazo e investigar los efectos sobre la mortalidad.

CONCEPTOS CLAVE

1. La anemia postrasplante se asocia con hipertrofia ventricular izquierda según criterios electrocardiográficos y con la aparición de insuficiencia cardiaca congestiva de novo.

2. No hay mas que un estudio en el que se analice la relación entre cardiopatía isquémica (la enfermedad cardiovascular más frecuente postrasplante) y anemia postrasplante. En dicho estudio no se encontró que la anemia postrasplante fuese un factor de riesgo.

3. Parece haber un impacto negativo de la anemia postrasplante en la mortalidad del enfermo, según estudios retrospectivos. En los dos estudios prospectivos analizados los resultados fueron opuestos.

4. La anemia postrasplante se asocia con una peor supervivencia del injerto. No obstante, la debilidad del análisis de los estudios no descarta que esta peor supervivencia sea consecuencia de la pobre función del injerto más que de la anemia en sí.

5. Los datos disponibles en cuanto al tratamiento son escasos. En un Registro Europeo, el tratamiento con estimulantes de la eritropoyesis para alcanzar una hemoglobina >125 g/l tuvo un impacto negativo en la supervivencia del enfermo. Sin embargo, un estudio prospectivo ha mostrado que la corrección de la anemia con eritropoyetina previene la disfunción del injerto.

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Tabla 1. Anemia postrasplante y eventos cardiovasculares

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Tabla 2. Anemia postrasplante y mortalidad

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Tabla 3. Anemia postrasplante y supervivencia del injerto

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Figura 1. Posible interrelación entre la anemia postrasplante y la evolución del injerto y del enfermo.