NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Número 5. 2003 ARTÍCULO ESPECIAL Análisis estadístico de la incidencia de cánceres «de novo» en pacientes trasplantados renales: una nueva metodología de estudio J. Virto*, J. Orbe*, I. Lampreabe, S. Zárraga, J. M. Urbizu y F. J. Gaínza *Departamento de Econometría y Estadística de la Facultad de Ciencias Económicas y Empresariales. Servicio de Nefrología. Unidad docente. Hospital de Cruces. Facultad de Ciencias Económicas y Medicina. Universidad del País Vasco UPV/EHU. INTRODUCCIÓN Es un hecho de observación clínica relativamente frecuente y en el que coinciden todos los autores, el aumento de cánceres «de novo» en pacientes trasplantados renales. Además, este hecho coincide con otros como, la constante mejoría de la supervivencia del injerto y del paciente, el creciente número de trasplantes realizados en pacientes añosos, y la inmunosupresión que cada vez es más individualizada, más controlada, más segura, más precisa, menos agresiva... Es de destacar, que los pacientes trasplantados con cánceres «de novo» poseen caracteres diferenciales específicos. Se estima que su prevalencia global es de un 6%, unas 3-5 veces superior a la población general, pero va incrementándose con la duración del trasplante 1; Sheil 2 hace una previsión de cáncer de piel, en el 50% de pacientes de raza blanca que lleven más de 20 años con injerto funcionante y del 80% para los que cumplan los 30 años. La raza y los grupos étnicos se ve que tienen influencia en la incidencia de cánceres, como ocurre en la población trasplantada japonesa en la que no se aprecia cáncer de piel 3. También el género parece tener su influencia. Así el mayor riesgo de cáncer de piel lo presentan los varones añosos. Incluso en mayores de 60 años se ha descrito una localización preferente en cabeza y en menores de 40 años en zonas de exposición solar 4. También se han implicado el estado de inmunodefiCorrespondencia: I. Lampreabe Servicio de Nefrología Hospital de Cruces Pza. de Cruces, s/n. 48903 Baracaldo E-mail: ilampreave@hcru.osakidetza.net ciencia mantenida que supone la situación en diálisis, y la propia medicación inmunosupresora 1-9. Mientras se hacen grandes esfuerzos en conocer mejor la patogenia de los cánceres, la mayoría de los artículos utilizan herramientas estadísticas poco sofisticadas y muchas de las conclusiones se derivan de resultados descriptivos. Los contrastes más utilizados son de diferencia de medias de forma univariante, sin tener en cuenta los posibles efectos de otras variables, con lo cual el análisis puede llevar a conclusiones erróneas. METODOLOGÍA ESTADÍSTICA EMPLEADA EN LA LITERATURA La tabla I resume las principales características de los artículos analizados en cuanto a metodología estadística empleada y factores de riesgo significativos. Resulta especialmente llamativo el poco cuidado que se tiene con la censura en los análisis de supervivencia y de riesgo. Ello puede producir sesgos importantes. En algunos trabajos se estima que la supervivencia media de los trasplantados tras el diagnóstico del tumor es 7 meses, sin tener en cuenta que el 50% de los individuos todavía sobreviven; por lo tanto se omite que la supervivencia media, incluyendo a este 50% de supervivientes, será mayor 5. Las causas más frecuentes de muerte en trasplantados son las enfermedades cardiovasculares, infecciones y tumores. En Estados Unidos sus tasas de muerte ajustadas por persona y año para cada 1.000 individuos son de 5,4, 2,2 y 1,4 respectivamente 6. Pero el interés de los estudios recientes se centra en analizar el desarrollo de algún tipo de tumor tras el trasplante (tabla I). 395 J. VIRTO y cols. Tabla I. Metodología estadística y factores de riesgo estudiados por diferentes autores N Birkeland Danpanich 5.692 1500 Período 1964-82 1963-97 no piel Tipo de paciente Número de tumores 471 88 en 87 pac. 5,8% Años de seguimiento hasta 1986 Factores de riesgo Interleukin 10 Virus Edad Esplenectomía Diabetes tipo I Fumador 114,8 meses de media ¿CyA? y AZA Metodología estadística RR Kaplan Meier Cox Gaya 374 1961-90 3 años TX 71 en 54 pac. 14,4% 46 de 46 pac. 2,6% 18 en 18 pac. 2,9% Kaplan Meier RR RR Hoshida 1.744 1970-95 Años desde el Tx. Edad CyA Años desde el Tx. Ondrus 620 1972-99 Kaplan Meier Smith 94 1979-89 2 años con Tx 30 en 19 pac. 20,2% hasta 1992 Virus Rayos UV Edad Inmunosupresión Virus Rayos UV Años desde el Tx CyA Edad Descriptiva Schmidt 633 1968-94 1 año con Tx 38 6% 67,6 meses de media Kaplan Meier Comparación de medias Comparación de medias Tremblay 760 1958-99 sin tumor 1 mes tras Tx. 111 en 93 pac. 12,2% hasta 2000 A la vista de los diferentes estudios 3, 5, 7, 9, parece bastante claro que la incidencia de tumores se sitúa entre 3 y 6 veces por encima de las tasas asociadas a la población general. A este valor se le suele dar el nombre de riesgo relativo (RR). Además, parece que la edad de aparición del tumor es más prematura en la población de trasplantados 10. También se observa que los trasplantados desarrollan tumores que raramente aparecen e la población general 11. Así, el riesgo relativo en el sarcoma de Kaposi es de 400-500, en carcinoma vulvar-anal de 100, en síndrome linfoproliferativo posttrasplante (SLPPT) 28-49, en carcinomas de piel y labios 20-30, en adenocarcinoma hepatocelular 2030, y en carcinoma de cérvix in situ 14-16. También resulta llamativo que no se observan diferencias importantes en la incidencia de muchos de los tumores más comunes presentados en la población general como pulmón, mama, colon o próstata. Sí, se observa una mayor incidencia de los tumores 396 de hígado, o de piel (RR 30-40). Estos últimos tienden a aparecer a medio y largo plazo 12. Por contra, los linfomas y sarcomas tienden a aparecer en fechas cercanas al trasplante. Parece que están asociados a momentos en los que el paciente recibe altas dosis de inmunosupresión, o sobreinmunosupresión, lo cual incrementa también el riesgo de infección 9-11. Algunos trabajos10, 13, 14, señalan diferencias geográficas a la hora de analizar la proporción de los distintos tipos de tumor. Así, por ejemplo, en zonas de fuerte radiación ultravioleta, como Australia o Nueva Zelanda, la incidencia de tumores de piel es muy elevada1-2. VARIABLES DE INTERÉS Variables a explicar Entre las variables a explicar tenemos el tiempo desde el trasplante hasta la fecha de diagnóstico del CÁNCER DE NOVO Y TRASPLANTE RENAL tumor, es decir, la supervivencia del paciente libre de tumor. Además, se suele aplicar el riesgo relativo (RR). Para ello necesitaríamos tablas comparativas de cáncer de la población general o de la Comunidad Autónoma en donde se desarrolle el estudio. Otra variable a analizar es la supervivencia del enfermo tras el diagnóstico del tumor. Este análisis parece que habría que realizarlo diferenciandolo por clases de tumores. La supervivencia en un tumor de piel es bastante diferente a la supervivencia en linfomas o sarcomas. Variables explicativas En cuanto a las variables que utilizaremos para analizar las variaciones de las anteriores, o las que hemos llamado variables a explicar, van a ser los factores de riesgo en el desarrollo del tumor o en la evolución de éste. En los análisis publicados aparecen las siguientes: · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Sexo 1, 4. Edad en el momento del trasplante 4. Consumo de tabaco 8. ¿Sobrepeso? ¿Hipertensión arterial? Abuso de analgésicos. Radiación ultravioleta. Infecciones virales 14: ­ Cytomegalovirus ¿(CMV)? ­ Virus Epstein-Barr (EBV) relacionado con SLPTT y linfomas no Hodgkin. ­ Hepatitis virus C y B con hepatic carcinoma. ­ Herpes virus 8 con sarcoma de Kaposi. ­ Virus papiloma humano (HPV) con tumor de piel. Tumores previos al trasplante o enfermedades pre-tumorales. Enfermedad provocada por diabetes tipo I. Esplenectomía pretrasplante: técnica antigua, abandonada. Uremia, estado de inmunodeficiencia mantenida, durante la diálisis. Patógenos y tumores transmitidos por el donante. Intensidad, duración y tipo de inmunosupresión. ­ Inmunosupresión previa al trasplante. ­ Aumentos de inmunosupresión debido a episodios de rechazo. ­ Esteroides. ­ Preparados de anticuerpos: ALG, ATG y OKT3. · ­ Años de inmunosupresión (o años desde el trasplante). · Niveles de creatinina (al mes post-trasplante). · Tiempo en diálisis pretrasplante. · Compatibilidad HLA A-B-DR 15. · Tendencia temporal o moda: aumento de trasplantes en pacientes más añosos; cambios en la inmunosupresión: mejores inmunosupresores y con una búsqueda de la reducción de los mismos, etc. · Efecto centro: protocolos de inmunosupresión, tiempos de isquemia, protocolos de seguimiento... METODOLOGÍA PROPUESTA Análisis descriptivo El análisis de los datos puede comenzar con un análisis descriptivo de todas las variables, cálculo de los distintos porcentajes de tumores, su distribución por grupos de tumores, duración media y mediana desde el trasplante hasta la aparición del tumor, hasta el final del estudio o fallecimiento del paciente. Este análisis se podría realizar distinguiendo por grupos de tumor y teniendo en cuenta la censura cuando se hable del total de trasplantados. Contrastes de homogeneidad para los factores de riesgo Una vez clasificada la muestra de estudio en dos grupos, los individuos que han generado el tumor y los que, no podemos realizar una comparación de aquellas variables que consideramos como posibles factores de riesgo. Este estudio se puede realizar comparando las medias de estas variables en los dos grupos (contraste de Wilcoxon, test de Fisher, t-Student). También podríamos acompañarlo de contrastes de homogeneidad utilizando el contraste de la Chi-cuadrado de Pearson. Análisis de supervivencia «libre de tumor» univariante Una vez realizado el análisis anterior, podemos centrarnos en analizar el fecto de los factores de riesgo sobre el tiempo que transcurre hasta que se desarrolla el tumor. Podemos comenzar con un análisis univariante, estimando la función de supervivencia mediante Kaplan-Meier para cada estrato de la variable y comparando los resultados. Incluso podríamos pensar en realizar distintas clasificaciones 397 J. VIRTO y cols. utilizando varios factores y estimando sus respectivas funciones de supervivencia. Análisis de supervivencia «libre tumor» multivariante Para analizar el efecto independiente de cada uno de los factores de riesgo podemos ajustar un modelo de supervivencia con función de riesgo proporcional de Cox. Analizaremos el riesgo relativo de cada estrato, de cada variable en relación a un paciente base. Este análisis evitaría los sesgos que pueden aparecer al realizar un análisis univariante. Estos dos últimos métodos de estimación, el estudio univariante y multivariante, los podemos aplicar sin diferenciar las distintas clases de tumor y realizando un análisis individualizado para cada tipo de tumor. Comparación de la incidencia de tumor entre la población general y los trasplantados renales Se trataría de comprobar el riesgo relativo y el exceso de riesgo de los trasplantados renales frente a la población general para todo tipo de tumor o por distintas clases. Análisis de supervivencia posterior al diagnóstico del tumor Por último, en cuanto a la supervivencia tras el diagnóstico ésta también se puede analizar con la metodología Kaplan-Meier y los modelos de Cox. En este caso contemplamos dos alternativas: realizar un estudio independiente para cada clase de tumor o en un estudio global introducir la variable tipo de tumor como variable explicativa, o incluso podríamos considerar la opción de utilizar un modelo de Cox estratificado que tenga en cuenta la diferente evolución temporal de las distintas clases de tumores. BIBLIOGRAFÍA 1. Penn I: Malignancies that ocurr in organ allograft recipientes. Current Opinion in Organ Transplantation 3: 73-77, 1998. 2. Sheil AGR, Disney APS, Mathew TH y cols.: Lymphoma incidence, cyclosporine, and the evolution and the major impact of the malignancy following organ transplantation. Transplant Proc 29: 825-827, 1997. 3. Hoshida Y, Tsukuma H, Yasunaga Y, Xu N, Fujita M, Satoh T, Ichikawa Y, Kurihara K, Imanishi M, Matsuno T, Aozasa K: Cancer risk after renal transplantation in Japan. International Journal of Cancer 71: 517-20, 1997. 4. 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