NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Número 6. 2002 ORIGINALES Afectación renal en la crioglobulinemia mixta tipo II J. Almirall, M. J. Amengual*, T. López, X. Andreu**, J. Oristrell***, M. Sala***, J. Luelmo**** y B. Dalmau*** Servicios de Nefrología, *Laboratorio, **Anatomía Patológica, ***Medicina Interna y ****Dermatología. Corporació Parc Taulí. Institut Universitari Parc Taulí (UAB). Sabadell. Barcelona. RESUMEN La relación entre crioglobulinemia mixta tipo II y la infección por el virus C es un hecho bien establecido. Algunos autores han responsabilizado a dicha infección la práctica totalidad de los casos de crioglobulinemia antes denominada esencial. Sin embargo su prevalencia y significado clínico no está totalmente esclarecido. Revisamos nuestra experiencia en cuanto a las características clínicas, biológicas y evolutivas de los pacientes diagnosticados de crioglobulinemia mixta tipo II. Métodos: Estudio descriptivo y protocolizado de todos los casos de crioglobulinemia mixta tipo II diagnosticados durante un período de 8 años consecutivos. La definición de «nefropatía crioglobulinémica» ha sido restrictiva, exigiéndose una creatinina > 1,5 mg/dl y/o proteinuria > 500 mg/24 h y/o hematuria (> 15 hematíes por campo), en ausencia de otras patologías que pudieran explicar estas alteraciones. Asimismo, se consideró la información de la biopsia renal en los casos disponibles. Resultados: Se han detectado 62 pacientes, 44 de los cuales (72%) estaban infectados por el virus C. El 52% han presentado clínica en relación con la crioglobulinemia. El 56% han presentado alteración renal, cumpliendo criterios de «nefropatía crioglobulinémica» 17 pacientes (27%): creatinina 2,8 ± 1,8 mg/dl, proteinuria 4,2 ± 3,9 g/24 h. En 9 pacientes se ha obtenido material histológico, confirmándose un patrón de glomerulonefritis membrano-proliferativa en 6 casos, un caso con vasculitis extraglomerular asociada, dos casos con patrón proliferativo mesangial y una glomerulonefritis membranosa. Las diferencias más destacables entre los pacientes con nefropatía crioglobulinémica y el resto de pacientes ha sido un valor de crioglobulinas más elevado (49 ± 28 vs 20 ± 22), mayor frecuencia de hipocomplementemia, especialmente de C4 (93% vs 59%) y púrpura recurrente (75% vs 32%). No ha habido diferencias en la infección por el virus C (75% vs 71%). En conclusión: Se evidencia infección por el virus C en el 72% de los casos (por lo que el 28% siguen siendo «esenciales»); el 52% presentan síntomas relacionados con la crioglobulinemia, la mitad de los cuales tienen nefropatía crioglobulinémica. Palabras clave: Crioglobulinemia mixta. Hepatitis C. Glomerulonefritis membrano-proliferativa. Recibido: 15-IV-2002. En versión definitiva: 17-VI-2002. Aceptado: 24-VI-2002. Correspondencia: Dr. Jaume Almirall Servicio de Nefrología. Corporació Parc Taulí Institut Universitari Parc Taulí (UAB) 08208 Sabadell (Barcelona) E-mail: jalmirall@cspt.es 531 J. ALMIRALL y cols. TYPE II ESSENTIAL MIXED CRYOGLOBULINEMIA AND RENAL DISEASE. HEPATITIS C VIRUS ASSOCIATION SUMMARY Recently a number of studies have implicated C virus as a major cause of mixed cryoglobulinemia. Several authors described that up to 95% of «essential» mixed cryoglobulinemia could be attributed to this viral infection. Nevertheless, its prevalence and clinical significance are not well known. We review our experience in relation with the clinical, biological and evolutive characteristics of patients diagnosed of type II mixed cryeglobulinemia. Methods: Descriptive and protocolized study of all cases found to have type II mixed cryoglobulinemia over a period of 8 years. Secondary cryoglobulinemic nephropathy was defined in a restrictive way: a plasma creatinine > 1.5 mg/dl and/or proteinuria > 500 mg/24 h and/or hematuria (> 15 red blood cells) need to be present in the absence of any other pathological conditions that could justify these alterations. Furthermore, the information obtained from available kidney biopsies was considered. Results: 62 patients have been detected. C virus infection was demonstrated in 44 (72%). 52% had clinical symptoms related with cryoglobulinemia. 56% had alteration of renal tests, and 17 (27%) fulfil the conditions for the diagnosis of cryoglobulinemic nephropathy (nearly all with persistent microhematuria, median proteinuria 4.2 ± 3.9 g/24 h; median plasma creatinine 2.8 ± 1.8 mg/dl). Nine patients had been histologically examined, showing 6 cases a membranoproliferative glomerulonephritis pattern, one with associated extraglomerular vasculitis; two with mesangial proliferative pattern and one with membranous glomerulonephritis. The most striking differences between cryoglobulinemic nephropathy patients and the rest has been: higher amount of cryoglobulins (49 ± 28 vs 20 ± 22); more frequent hypocomplementemia, especially C4 (93% vs 59%) and recurrent purpura (75% vs 32%). No differences in the presence of C virus infection could be observed (75% vs 71%). In conclusion: 72% of patients with type II mixed cryoglobulinemia are infected by C virus (so 28% in our serie are «essential»); 52% have symptoms related with the presence of cryoglobulins, half of them with cryoglobulinemic nephropathy. Key words: Mixed cryoglobulinemia. C virus. Membrano-proliferative glomerulonephritis. INTRODUCCIÓN Las crioglobulinas (Cg) son inmunoglobulinas (Ig) que se caracterizan por precipitar en frío. En 1974 Brouet y cols. 1 clasificaron a las Cg en tres tipos: a) tipo I: compuesta por un único componente monoclonal de Ig; b) tipo II: constituidas por un componente policlonal y otro monoclonal (generalmente IgM) que actúa como antiglobulina, y c) tipo III: constituidas por dos componentes policlonales. Esta clasificación se mantiene en la actualidad. La existencia de Cg se ha observado en una amplia variedad de enfermedades que incluyen neo532 plasias (en especial procesos linfoproliferativos), enfermedades sistémicas e infecciones. Aunque puede tratarse de un mero hallazgo de laboratorio sin repercusión clínica, ocasionalmente puede observarse un cuadro caracterizado por púrpura, artralgias y debilidad, constituyendo el síndrome crioglobulinémico. En la crioglobulinemia tipo II (Cg II) esta circunstancia es especialmente frecuente, pudiendo adoptar manifestaciones clínicas de vasculitis sistémica con afectación multiorgánica, entre ellas afectación renal. Estas manifestaciones son debidas al depósito de Cg ocasionando oclusión vascular con isquemia o infarto o bien por el desarrollo de un CRIOGLOBULINEMIA MIXTA TIPO II Y AFECTACIÓN RENAL proceso inflamatorio. Hasta principios de los años 90, en la mayoría de los casos de Cg II se desconocía el agente etiológico, por lo que se denominaba crioglobulinemia esencial. La asociación entre la infección por el virus C de la hepatitis (HVC) y la presencia de Cg ha ido consolidándose en los últimos años. Desde el descubrimiento del VHC en el año 1989, diversos grupos han observado la estrecha relación de dicha infección y el desarrollo de Cg 2, 3. Algunos autores han sugerido que dicha infección estaría presente en la práctica totalidad de los casos de Cg II, por lo que el término «esencial» debería de desaparecer 4. Sin embargo, la prevalencia y significado clínico de la Cg que acompaña a la infección por el VHC no está totalmente esclarecida. Tampoco se conoce con exactitud con qué frecuencia se presentan manifestaciones clínicas extrahepáticas o cómo incidirá el tratamiento antiviral sobre estas manifestaciones. En el presente estudio revisamos las características clínicas, biológicas y evolutivas de los pacientes diagnosticados de Cg II en nuestro Hospital, haciendo especial énfasis en la asociación con la infección por el VHC, la afectación renal y la composición de la Cg. MATERIAL Y MÉTODOS Selección de pacientes: Se han revisado mediante un estudio descriptivo y protocolizado, las características clínicas y serológicas de todos los casos de Cg II diagnosticados durante 8 años, en el período 1-93 a 12-00 en nuestro Hospital. Asimismo, en los casos disponibles, se describen los hallazgos histopatológicos. La base de datos se ha ido actualizando anualmente a partir del laboratorio de Inmunología. Se trata de un Hospital General con una población de referencia de 380.000 habitantes y una cobertura asistencial del 80%. Las principales variables clínicas analizadas han sido: la edad, el sexo, enfermedades asociadas (procesos autoinmunes o infecciosos), manifestaciones clínicas: púrpura, artralgias, neuropatía periférica y fenómeno de Raynaud. En los pacientes fallecidos se describe el tiempo de evolución y los motivos del éxitus. Entre las variables analíticas: caracterización y cuantificación de la Cg II, dosificación de las fracciones del complemento, biología hepática y serología frente al HVC (Ac anti-HVC y RNA del virus por PCR). En los casos disponibles se ha recogido la información sobre el estado de infección por otros virus (hepatitis B y HIV). Respecto a la función renal se describen los valores de creatinina, la proteinuria, las alteraciones del sedimento urinario y la existencia de hipertensión arterial. Asimismo se detalla la evolución de la función renal según el tiempo de seguimiento. En los casos que han recibido tratamiento específico se comenta la respuesta al mismo. Definiciones clínicas Dadas las características de los pacientes en cuanto a edad y patología asociada (hepatopatía, diabetes, etc.) se ha aplicado un criterio restrictivo para la definición de «afectación renal crioglobulinémica», exigiéndose una cifra de creatinina > 1,5 mg/dl y/o proteinuria > 0,5 g/24 h y/o sedimento urinario con > 15 hematíes por campo en ausencia de otras patologías que pudieran justificar estas alteraciones. Asimismo se consideró la información de la biopsia renal en los casos disponibles. En cuanto a la evolución de la función renal se definen: curso indolente: alteraciones renales asintomáticas y no evolutivas en el período de seguimiento; síndrome nefrítico: deterioro del filtrado glomerular con hipertensión arterial, hematuria y distintos grados de proteinuria; síndrome nefrótico: proteinuria superior a 3,5 g/24 h, hipoalbuminemia y edemas; insuficiencia renal crónica moderada: alteración de la función renal con creatinina inferior a 3 mg/dl durante el período de seguimiento; por encima de este valor se consideró insuficiencia renal crónica avanzada; insuficiencia renal crónica terminal: necesidad de instaurar tratamiento sustitutivo renal de forma permanente. Hepatopatía se definió por la alteración de las valores de transaminasas (× 2 superior a la normalidad) y/o por la disponibilidad de una biopsia hepática. Determinaciones de laboratorio La Cg II se ha cuantificado previa precipitación a 4 ºC durante 4 días mediante reacción colorimétrica (BIO-RAD protein assay kit) y la caracterización mediante test de inmunofijación (Paragon-Beckman). Se ha considerado como positivo una cuantificación igual o superior a 3 mg/dl. La presencia de anticuerpos anti-HVC en el suero de los pacientes se realizó por un ensayo MEIA -Abbott (encimoinmunoanálisis por micropartículas). Las muestras positivas se confirmaron por la técnica INNOLIA (Innogenetics). La determinación del RNA del VHC se realizó mediante la técnica de reacción en 533 J. ALMIRALL y cols. Tabla I. Manifestaciones clínicas en los casos con Cg II sintomática (n = 32) Púrpura Afectación renal Cg Polineuropatía Artralgia Diabetes Raynaud Síndrome seco Lívedo Úlceras cutáneas Anemia hemolítica autoinmune Tiroiditis 24 17 13 9 7 2 2 2 2 2 2 (75%) (53%) (41%) (28%) (22%) (6,5%) (6,5%) (6,5%) (6,5%) (6,5%) (6,5%) Tabla II. Circunstancias del éxitus y características diferenciales con el resto de pacientes No éxitus (n = 51) Edad Infección por el VHC Hipocomplementemia Nivel de Cg Afectación renal Cg Púrpura Causas del éxitus: (n = 11) Cardiovascular: Infecciones: Insuficiencia hepática: Desconocida: 58 ± 14 72% 67% 26 ± 29 19% 39% 4 3 3 1 Éxitus (n = 11) 67 ± 13 72% 77% 35 ± 23 54% 63% P 0,08 Ns Ns Ns 0,01 cadena de la polimerasa (PCR) y posterior detección colorimétrica del producto amplificado (HCV-Monitor, Roche Diagnostics). El complemento CH50 se ha determinado por técnica colorimétrica adaptada al autoanalizador HITACHI-917. Las determinaciones de C3 y C4 se han realizado mediante nefelometría. Estudio estadístico En el análisis estadístico se ha utilizado el Chicuadrado y el test exacto de Fisher para la comparación de proporciones. Para comparar las variables cuantitativas se ha utilizado la t de Student o el test no paramétrico de la U de Mann-Whitney en caso de grupos pequeños. Se ha establecido como significativa una p < 0,05. La estimación de la función de supervivencia se ha realizado mediante el método de Kaplan-Meier. RESULTADOS Características generales El estudio incluye 62 pacientes (29 mujeres, 33 hombres) de edades comprendidas entre 33 y 81 años (media 60 ± 14). La cuantificación de la Cg oscilaba entre 3 y 123 mg/dl (media 27,4 ± 28), siendo la caracterización del componente monoclonal: IgMk 42 (68%), IgM 5 (8%), IgGk 13 (21)%, IgG 2 (3%). En cuanto a la infección por el VHC, 44 pacientes (72%) eran positivos, en 23 de ellos se confirmó la presencia del RNA viral; 17 pacientes (27%) eran negativos, en 9 se confirmó la ausencia de RNA viral por PCR; en un paciente no se disponía de serología. El tiempo de seguimiento ha sido de 5,5 ± 5 años. 534 De los 62 pacientes, 32 (52%) presentaban manifestaciones clínicas atribuibles a la presencia de Cg. En la tabla I se describen dichas manifestaciones. Durante el período de seguimiento han fallecido 11 pacientes (18%), en la tabla II se detallan las circunstancias del fallecimiento y las características clínicas diferenciales con el resto de pacientes. La figura 1 corresponde a las curvas de supervivencia actuarial separando entre Cg sintomáticas y no sintomáticas. La supervivencia actuarial de los casos sintomáticos ha sido del 60% a los 10 años del inicio de los síntomas. Observamos cómo la afectación renal es la circunstancia clínica que más directamente se ha relacionado con la supervivencia (tabla II). 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 10 Años Fig. 1.--Funciones de supervivencia actuarial. 20 30 Cg sintomáticas Cg asintomáticas CRIOGLOBULINEMIA MIXTA TIPO II Y AFECTACIÓN RENAL Afectación renal En 35 pacientes se observó algún tipo de alteración de la función renal, caracterizándose como «afectación renal Cg» 17 casos (53% de las Cg sintomáticas). En los 18 pacientes restantes no se pudo establecer con seguridad el diagnóstico por la presencia de patología asociada (diabetes, insuficiencia hepática avanzada, procesos sépticos...) o existía algún diagnóstico alternativo. Dos pacientes iniciaron programa de diálisis atribuyéndose a nefropatía diabética (un caso confirmado histológicamente). Los 17 pacientes con «afectación renal Cg» eran 10 hombres (59%) y 7 mujeres (41%) y presentaban las siguientes características: 12 (70%) creatinina > 1,5 mg/dl (2,7 ± 1,8); 14 (82%) proteinuria > 0,5 g/24 h (4,2 ± 3,9), 17 (100%) hematuria, 16 (94%) HTA. En 13 casos la serología para el VHC era positiva (76%) y 4 negativa (26%). En la tabla III se exponen las principales características diferenciales entre los pacientes con afectación renal Cg y el resto de pacientes. Destacamos en el grupo con afectación renal Cg la mayor frecuencia de púrpura (75% vs 32%), hipocomplementemia (93% vs 59%) en especial de C4 y una cifra mayor de Cg: 49 ± 28 vs 20 ± 22 mg/dl. Desde el punto de vista sindrómico, 5 pacientes (29%) han presentado un curso indolente, 4 (23%) síndrome nefrítico, tres (18%) síndrome nefrótico, dos (12%) insuficiencia renal crónica moderada, 2 (12%) insuficiencia renal crónica avanzada y un paciente ha requerido iniciar tratamiento sustitutivo renal. En 9 pacientes se dispone de histología renal (6 biopsias y 3 de material necrópsico), destacando el patrón lesional de tipo membranoproliferativo en 6 casos (uno con vasculitis extraglomerular), 2 casos con patrón proliferativo mesangial y un caso de glomerulonefritis membranosa. Características serológicas Infección por el VHC El 72% de los pacientes presentan infección por el VHC, en la tabla IV se comparan las principales características clínicas y analíticas en función de la infección por el VHC. Destacamos como datos más significativos que los pacientes HVC positivos presentan mayor frecuencia de afectación hepática (98% vs 25%) y mayor frecuencia de hipocomplementemia (78% vs 53%) respecto a los VHC negativos. Otras infecciones Seis pacientes (10%), 5 hombres y 1 mujer, estaban infectados por el HIV, 5 en forma de coinfección con el VHC. En 4 de ellos existía alteración de la función renal, la biopsia renal practicada en uno de ellos demostró una extensa infiltración por linfoma, tan sólo en 2 casos se consideró afectación renal Cg (los 2 infectados también por el VHC). Caracterización de la Cg En la tabla V se representan las características diferenciales en función de la composición de la Cg, distinguiendo entre las que el componente monoclonal era IgM o IgG. Destacamos entre la composición IgM la mayor frecuencia de Cg sintomáticas (60% vs 27%), púrpura (51% vs 20%) e hipocomplementemia (80% vs 42%). Tabla III. Principales características clínicas y analíticas en función de tener o no afectación renal Cg (en %) Afectación renal Cg Sí (n = 17) Sexo (hombres/mujeres) % Púrpura Polineuropatía Hipocomplementemia (C4) VHC (serología positiva) Cuantificación Cg (mg/dl) Composición IgM monoclonal de la Cg 56/44 75 40 93 (78) 75 49 ± 28 81 No (n = 45) 52/48 32 19 59 (37) 71 20 ± 22 74 P Ns < 0,003 Ns < 0,02 Ns < 0,01 Ns Tabla IV. Principales características clínicas y analíticas en relación a la infección por el VHC (en %) Infección por el VHC Sí (n = 44; 72%) No (n = 17; 28%) Afectación hepática Afectación renal Cg Púrpura Diabetes Hipocomplementemia Cuantificación Cg (mg/dl) Composición IgM monoclonal de la Cg 98 27 45 30 78 28 ± 29 70 25 23 41 18 53 26 ± 28 58 P < 0,001 Ns Ns Ns 0,07 Ns Ns 535 J. ALMIRALL y cols. Tabla V. Comparación de las principales características clínicas y analíticas en relación a la composición monoclonal de la Cg (en %) Composición de la Cg IgM (n = 47; 76%) Cg sintomática Afectación renal Cg Púrpura Cuantificación de la Cg (mg/dl) Hipocomplementemia Infección por el VHC 60 28 51 31 ± 28 80 77 IgG (n = 15; 24%) 27 20 20 17 ± 26 42 57 P < 0,02 Ns < 0,03 Ns < 0,001 Ns Respuesta al tratamiento Debido al número de pacientes, a la variabilidad de la sintomatología y a que la decisión terapéutica ha sido discrecional y no obedece a ningún estudio controlado, la información de que se dispone y las conclusiones en este sentido son limitadas. De los 17 pacientes con afectación renal Cg, 11 han recibido algún tipo de tratamiento específico. En nueve pacientes se han utilizado los corticoides para el tratamiento de episodios de agudización de la sintomatología renal (síndrome nefrítico y nefrótico) y de la púrpura, observándose en general una buena respuesta al tratamiento. En siete de los 13 pacientes infectados por el VHC se ha administrado -Interferón, observándose una mejoría de los síntomas en tres (dos de forma transitoria), tres pacientes permanecen sin cambios y un paciente ha intolerado la medicación. En tres pacientes se ha asociado con posterioridad ribavirina, presentando un caso mejoría de los síntomas, otro no ha mostrado cambios y el tercero con insuficiencia renal avanzada ha intolerado la medicación por anemia, iniciando finalmente diálisis crónica. DISCUSIÓN En el presente estudio se describen las características clínicas, biológicas y evolutivas de una amplia serie de pacientes diagnosticados de Cg mixta tipo II. Aunque el estudio es especialmente minucioso en cuanto a la patología renal asociada, las características del Hospital (se trata de un Hospital General), la población sometida a estudio (todos los diagnósticos de Cg II obtenidos desde el Laboratorio de Inmunología, minimizando así los sesgos de selección de pacientes desde las áreas o especialidades concretas con 536 sus particulares intereses) y el haberse obtenido en un solo centro con población de referencia conocida (380.000 habitantes y una cobertura asistencial del 80%), permiten tener una dimensión general del problema y facilitar una aproximación epidemiológica. La asociación entre la infección por el HVC y la presencia de la Cg ha ido consolidándose en los últimos años. Algunos autores han sugerido que dicha infección estaría presente en la práctica totalidad de los casos de Cg II antes denominada esencial 3, 5-6 aunque otros autores no son tan definitivos, estimando unos porcentajes entre el 45-80% 7. En la presente serie encontramos infección por el VHC en el 72% de los casos de Cg II, un solo paciente presentaba infección aislada por HIV, desconociéndose por tanto la etiología en el 26% restante. La prevalencia y significado clínico de la Cg que acompaña a la infección por el VHC no está totalmente esclarecida. Los estudios que de forma sistemática han analizado la prevalencia de Cg entre los pacientes infectados por el VHC refieren unos porcentajes variables, oscilando en general sobre el 50% aproximadamente. Asimismo, de los pacientes con Cg positivas, la distribución entre los tipos II y III queda repartida por igual 7-15, aunque la tipo II predomina claramente entre los casos s i n t o m á t i c o s 16. En la presente serie consideramos que tan sólo 32 pacientes (52%) presentaban una Cg II sintomática, cifra muy parecida a la revisión de Trejo O 17 que es del 46% o del 30-50% en otras revisiones 10, 18. Aunque desconocemos la prevalencia de Cg entre los infectados por el VHC en nuestra población, si aceptamos por las referencias previas de la literatura una cifra aproximada del 50%, de los que la mitad corresponderían a Cg II, con una prevalencia de infección por el VHC en la población general del 2%, y aceptando que la Cg II sintomáticas llegan a ser diagnosticadas debido a su florida expresividad clínica, en nuestra área de referencia, implicaría que tan sólo el 2,4% de las Cg II presentan manifestaciones clínicas. Esta cifra es parecida a la referida por otros estudios 10, 19, aunque algunos autores refieren cifras más elevadas. En todo caso, nuestra incidencia de 1/100.000 habitantes coincide plenamente con la descrita por Miescher y cols.20. Existen todavía diversos aspectos poco aclarados en cuanto a la fisiopatología de la enfermedad, desconociéndose qué determina la producción de Cg en unos pacientes y no en otros, o por qué unos presentarán manifestaciones clínicas mientras que otros permanecerán asintomáticos. Diversos autores han estudiado si la existencia de distintos genotipos pudiera determinar estas diferencias, pero los resul- CRIOGLOBULINEMIA MIXTA TIPO II Y AFECTACIÓN RENAL tados han sido discordantes 9, 21-25. Otros autores han centrado la atención sobre la predisposición de determinadas características del huésped, también con resultados dispares 11, 26-29. Lo que sí parece mejor determinado es una clara influencia geográfica, observándose en Europa un gradiente norte-sur, con una mayor prevalencia de Cg asociada al HVC en el área mediterránea 7. En los pacientes infectados por el VHC, sus efectos vendrían dados por la participación directa de Ag virales en la formación de los inmunocomplejos 30 o por la inducción de un trastorno linfoproliferativo con activación monoclonal de células B. La especificidad por los hepatocitos y linfocitos vendría determinada por la existencia de un receptor común responsable de la internalización del virus 31. Además, la alteración a nivel hepático producida por el VHC conduciría a un déficit en las funciones de aclaramiento de inmunocomplejos circulantes 32 propiciando las manifestaciones de la enfermedad. En los casos con afectación renal podría deberse también a un efecto nefritogénico directo mediado especialmente por la afinidad que la IgMk tiene hacia ciertas estructuras glomerulares como la f i b r o n e c t i n a 33. Los mecanismos lesionales variarían en función de los distintos territorios, así, se produciría una enfermedad de tipo inflamatorio vasculítico por el depósito de inmunocomplejos y la activación del complemento o bien podrían presentarse manifestaciones clínicas por oclusión vascular con isquemia o infarto. También se consideran en el proceso las manifestaciones que puedan desencadenarse debido a fenómenos de autoinmunidad inducidos por la infección del VHC. Estos distintos procesos patogénicos explicarían algunas de las diferencias en las manifestaciones clínicas observadas así como las distintas respuestas a los tratamientos empleados. Al analizar las diferencias entre los pacientes infectados y no infectados por el VHC destacamos como significativo un predominio de afectación hepática en el primer grupo (98% vs 28%) así como mayor frecuencia de hipocomplementemia (78% vs 53%) en especial de C4. Es importante destacar como en el 50% de los casos sintomáticos encontramos manifestaciones renales de la enfermedad. Esta cifra es muy parecida a la reportada en otras revisiones 7, 16. Estos pacientes se caracterizan por presentar unos niveles de Cg superiores y mayor frecuencia de púrpura e hipocomplementemia. Desde el punto de vista sindrómico encontramos evoluciones muy variadas, desde formas muy activas en forma de síndrome nefrítico y/o nefrótico, formas muy lentamente progresivas o cuadros de curso indolente. En la presente serie únicamente un paciente ha iniciado programa de diálisis crónica (6%), otros pacientes con insuficiencia renal avanzada han fallecido por otros motivos. La supervivencia actuarial es del 60% a los 10 años de inicio de los síntomas, destacando la importancia pronóstica que tiene la afectación renal. Tarantino y cols. 34 en un estudio multicéntrico sobre la evolución de los pacientes con afectación renal Cg reporta que un 15% iniciaron diálisis, con una supervivencia del 49% a los 10 años de la biopsia renal. Hay que destacar que en este estudio existe un sesgo de selección ya que todos los pacientes incluidos tenían por definición afectación renal. En cuanto a las características histológicas destacamos el predominio del patrón lesional membrano-proliferativo que es el más frecuentemente descrito 35, sin olvidar la existencia de casos con patrón proliferativo mesangial. Esta forma histológica ha sido poco referida en la literatura, pero puede encontrarse hasta en el 20% de los casos 36, en nuestra serie, 2 de 9 casos presentaban este patrón. Por último, comentar la existencia de un caso de glomerulonefritis membranosa en un paciente infectado por el VHC. Esta asociación, aunque menos frecuente, también ha sido referida en la lit e r a t u r a 37-40. Respecto al tratamiento, diversos estudios han demostrado un beneficio en los casos asociados a infección por el VHC en términos de disminución del título de crioglobulinas y menor sintomatología mediante la utilización del interferón, aunque este efecto acostumbra a ser transitorio. La asociación de ribavirina podría mejorar los resultados aunque la información en este sentido es escasa. El número limitado de pacientes en nuestra serie no nos permite abordar este tema, sin embargo los resultados parecen discretos. En los momentos de agudización o brotes clínicos, los corticoides se han mostrado eficaces. En conclusión, el 72% de Cg II en nuestra serie tienen infección por VHC, desconociéndose en el 27% restante la etiología de la Cg (Cg esencial); la composición más frecuente es la IgMk en el 68%, 50% de los pacientes sintomáticos presentan afectación renal Cg, caracterizándose este grupo por presentar niveles de Cg más elevados, mayor frecuencia de hipocomplementemia y púrpura recurrente. La patología renal más frecuentemente encontrada es un patrón lesional de tipo membranoproliferativo, siendo la evolución de la función renal muy variable. BIBLIOGRAFÍA 537 J. ALMIRALL y cols. 1. Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligman M: Biologic and clinical significance of cryoglobulins. Am J Med 57: 775-788, 1974. 2. Pascual M, Perrin L, Giostra E, Schifferli JA: Hepatitis C virus in patients with cryoglobulinemia type II. J Infect Dis 162: 569-570, 1990. 3. Ferri C, Greco F, Longombardo, Palla P, Moretti A, Marzo E, Fosella PV, Pasero G, Bombardieri S: Antibodies to hepatitis C virus in patients with mixed cryoglobulinemia. Arthritis Rheum 34: 1606-1610, 1991. 4. D'Amico G, Fornasieri A: Cryoglobulinemic glomerulonephritis: a membranoproliferative glomerulonephritis induced by hepatitis C virus. Am J Kidney Dis 25: 361-369, 1995. 5. Misiani R, Bellavita P, Fenili D, Borelli G, Marchesi D, Massazzam M, Vendramin G, Romotti B, Tanzi E, Scudeller G, Zanetti A: Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 117: 573-577, 1992. 6. Agnello V, Chung RT, Kaplan LM: A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 327: 1490-1495, 1992. 7. Weiner SM, Berg T, Berthold H, Weber S, Peters T, Blum HE, Hopf U, Peter HH: A clinical and virological study of hepatitis C virus-related cryoglobulinemia in Germany. J Hepatol 29: 375-384, 1998. 8. Adinolfi LE, Utili R, Attanasio V, Zampino R, Ragone E, Tripodi MF, Ruggiero G: Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinaemia in hepatitis C virus patients: a prospective study. Ital J Gastroenterol 28: 1-9, 1996. 9. Frangeul L, Musset L, Cresta P, Cacoub P, Huraux JM, Lunel F: Hepatitis C virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis C, with and without cryoglobulinemia. J Hepatol 25: 427-432, 1996. 10. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, Cohen P, Loury I, LoustaudRatti V, Yamamoto AM, Camproux AC, Hatisfater P, Musset L, Veyssier P, Raguin G, Piette JC: Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d'Etude et de Recherche en Medecine Inteme et Maladies Infectieuses sur le Virus de I'Hepatite C. Medicine (Baltimore) 79: 47-56, 2000. 11. Nagasaka A, Takahashi T, Sasaki T, Takimoto K, Miyashita K, Nakamura M, Wakahama O, Nishikawa S, Higuchi A: Cryoglobulinemia in japanese patients with chronic hepatitis C virus infection: host genetic and virological study. J Med Virol 65: 52-57, 2001. 12. Cresta P, Musset L, Cacoub P, Frangeul L, Vitour D, Poynard T, Opolon P, Nguyen DT, Golliot F, Piette JC, Huraux JM, Lunel F: Response to interferon alpha treatment and disappearance of cryoglobulinaemia in patients infected by hepatitis C virus. Gut 45: 122-128, 1999. 13. Hwang SJ, Lee SD, Li CP, Lu RH, Chan CY, Wu JC: Clinical study of cryoglobulinaemia in Chinese patients with chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 12: 513-517, 1997. 14. Wong VS, Egner W, Elsey T, Brown D, Alexander GJ: Incidence, character and clinical relevance of mixed cryoglobulinaemia in patients with chronic hepatitis C virus infection. Clin Exp Immunol 104: 25-31, 1996. 15. Muñoz-Fernández S, Barbado FJ, Martín ME, Gijón-Banos J, Martínez ZR, Quevedo E, Arribas JR, González AI, Vázquez JJ: Evidence of hepatitis C virus antibodies in the cryoprecipitate of patients with mixed cryoglobulinemia. J Rheumatol 21: 229-233, 1994. 16. Monti G, Galli M, Invernizzi F, Pioltelli P, Saccardo F, Monteverde A, Pietrogrande M, Renoldi P, Bombardieri S, Bordin G: Cryoglobulinaemias: a multi-centre study of the early cli- 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. nical and laboratory manifestations of primary and secondary disease. GISC. Italian Group for the Study of Cryoglobulinaemias. QJM 88: 115-126, 1995. Trejo O, Ramos-Casals M, García M, Yagüe J, Jiménez S, De la Red G, Cervera R, Font J, Ingelmo M: Study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. Medicine 80: 252-262, 2001. Pawlotsky JM, Roudot-Thoraval F, Simmonds P, Mellor J, Ben Yahia MB, Andre C, Voisin MC, Intrator L, Zafrani ES, Duval J: Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis C and hepatitis C virus serotypes. Ann Intern Med 122: 169-173, 1995. Wong VS, Egner W, Elsey T, Brown D, Alexander GJ: Incidence, character and clinical relevance of mixed cryoglobulinaemia in patients with chronic hepatitis C virus infection. Clin Exp Immunol 104: 25-31, 1996. Miescher PA, Huang YP, Izui S: Type II cryoglobulinemia. Semin Hematol 32: 80-85, 1995. Zignego AL, Ferri C, Giannini C, Monti M, La Civita L, Careccia G, Longombardo G, Lombardini F, Bombardieri S, Gentilini P: Hepatitis C virus genotype analysis in patients with type II mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 124: 31-34, 1996. Congia M, Clemente MG, Dessi C, Cucca F, Mazzoleni AP, Frau F, Lampis R, Cao A, Lai ME, De Virgiliis S: HLA class II genes in chronic hepatitis C virus-infection and associated immunological disorders. Hepatology 24: 1338-1341, 1996. Frangeul L, Cresta P, Perrin M, Duverlie G, Khorsi H, Musset L, Opolon P, Huraux JM, Lunel F: Pattern of HCV antibodies with special reference to NS5A reactivity in HCV infected patients: relation to viral genotype, cryoglobulinernia and response to interferon. J Hepatol 28: 538-543, 1998. Nguyen QT, Leruez-Ville M, Ferriere F, Cohen P, Roulot-Marullo D, Coste T, Deny P, Guillevin L: Hepatitis C virus genotypes implicated in mixed cryoglobulinemia. J Med Virol 54: 20-25, 1998. Horcajada JP, García-Bengoechea M, Cilla G, Etxaniz P, Cuadrado E, Arenas JI: Mixed cryoglobulinaemia in patients with chronic hepatitis C infection: prevalence, significance and relationship with different viral genotypes. Ann Med 31: 352358, 1999. Amoroso A, Berrino M, Canale L, Cornaglia M, Guarrera S, Mazzola G, Savoldi S, Scolari F, Sallberg M, Clementi M, Gabrielli A: Are HLA class II and immunoglobulin constant region genes involved in the pathogenesis of mixed cryoglobulinemia type II after hepatitis C virus infection? J Hepatol 29: 36-44, 1998. Manns MP, Rambusch EG: Autoimmunity and extrahepatic manifestations in hepatitis C virus infection. J Hepatol 31 (Supl. 1): 39-42: 39-42, 1999. Cacoub P, Renou C, Kerr G, Hue S, Rosenthal E, Cohen P, Kaplanski G, Charlotte F, Thibault V, Ghillani P, Piette JC, Caillat-Zucman S: Influence of HLA-DR phenotype on the risk of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Arthritis Rheum 44: 2118-2124, 2001. Lenzi M, Frisoni M, Mantovani V, Ricci P, Muratori L, Francesconi R, Cuccia M, Ferri S, Bianchi FB: Haplotype HLA138-DR3 confers susceptibility to hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia. Blood 91: 2062-2066, 1998. Sansonno D, Gesualdo L, Manno Q Schena FP, Dammacco F: Hepatitis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis C virus-infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis. Hepatology 25: 12371244, 1997. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, Galli G, Falugi F, Petracca 538 CRIOGLOBULINEMIA MIXTA TIPO II Y AFECTACIÓN RENAL 32. 33. 34. 35. R, Weiner AJ, Houghton M, Rosa D, Grandi G, Abrignani S: Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 282: 938-941, 1998. Roccatello D, Morsica G, Picciotto G, Cesano G, Ropolo R, Bernardi MT, Cacace G, Cavalli G, Sena LM, Lazzarin A, Piccoli G, Rifai A: Impaired hepatosplenic elimination of circulating cryoglobulins in patients with essential mixed cryoglobulinaemia and hepatitis C virus (HCV) infection. Clin Exp Immunol 110: 9-14,1997. Fornasieri A, D'Amico G: Type II mixed cryoglobulinaemia, hepatitis C virus infection, and glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 11 (Supl. 4): 25-30, 1996. Tarantino A, Campise M, Banfi G, Confalonieri R, Bucci A, Montoli A, Colasanti G, Damilano I, D´Amico G, Minetti L: Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 47: 618-623, 1995. Johnson RJ, Gretch DR, Yamabe H, Hart J, Bacchi CE, Hart- 36. 37. 38. 39. 40. well P, Couser WG, Corey L, Wener MH, Alpers CE: Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. N Engl J Med 328: 465-470, 1993. Ferrario F: Renal involvement in mixed cryoglobulinemia. 2nd International Congress of Nephrology in Internet. http://www.uninet.edu/cin2001/conf/ferrario/ferrario.html. Davda R, Peterson J, Weiner R, Croker B, Lau JY: Membranous glomerulonephritis in association with hepatitis C virus infection. Am J Kidney Dis 22: 452-455, 1993. Romas E, Power DA, Machet D, Powell H, D'Apice AJ: Membranous glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection in an adolescent. Pathology 26: 399-402, 1999. Gopalani A, Ahuja TS: Prevalence of glomerulopathies in autopsies of patients infected whith the hepatitis C virus. Am J Med Sci 322: 57-60, 2001. Egea JJ, Rivera F, Arenas MD, Olivares J: Nefropatía membranosa e infección por virus C. Nefrología 21: 411-412, 2001. 539