NEFROLOGÍA. Vol. XIX. Suplemento 4. 1999 2-microglobulina en hemodiálisis: un factor de adecuación M. Macía y J. F. Navarro Servicio de Nefrología y Unidad de Investigación. Hospital Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife. Numerosos factores intervienen de manera determinante en la consecución de una hemodiálisis eficaz y adecuada. Muchos de estos factores son modificables, y en ello se fundamenta la optimización de esta terapia con el fin de conseguir el mejor estado posible del paciente 1. El logro de dicho objetivo lleva implícito, por una parte, el intentar predecir las consecuencias que se pudieran derivar de la aplicación de este tratamiento, y por otra, la actuación sobre diversos parámetros para prevenir o retrasar la acción de aquellos factores que van a determinar la morbilidad y mortalidad de nuestros pacientes. Al analizar los resultados de estudios retrospectivos recientes 2, 3 observamos que cuando se modifican determinados elementos como la utilización de membranas de alta permeabilidad o la aplicación de técnicas convectivas, no sólo se obtienen beneficios importantes en varios parámetros de morbilidad, por ejemplo, la incidencia de síndrome del túnel carpiano (STC), sino también una reducción de la mortalidad. Este hallazgo nos plantea varias cuestiones, y una de ellas es sin duda conocer en qué medida las complicaciones tardías que aparecen en los pacientes en hemodiálisis son debidas al tratamiento per se. Desde hace años, la respuesta a esta cuestión se encuentra en el objetivo final de intentar aproximar la eficacia de la diálisis al funcionamiento del riñón sano, es decir, conseguir la utopía de una diálisis «totalmente fisiológica» 4, 5. Si analizamos la capacidad del riñón normal para excretar los diferentes solutos, observamos que a medida que aumenta el peso molecular (PM) de éstos la eficacia de las diferentes modalidades de diálisis para lograr su aclaramiento es cada vez más reducida 6. Es en este punto donde las características de la 2­microglobulina, un péptido de 100 aminoácidos con un PM de 11.800 Da, nos van a permitir reflexionar sobre su utilidad como factor adicional de adecuación. ¿QUÉ NOS APORTA LA 2-MICROGLOBULINA? En una reciente editorial, Misra y Twardowsky expresaban su inquietud sobre si continúa siendo 68 científico limitar la definición de diálisis adecuada al aclaramiento de pequeñas moléculas 7. A esta cuestión hemos de añadir la problemática derivada de establecer cuál de los diferentes parámetros disponibles debemos emplear. En este sentido, Leypoldt y cols. han observado una reducción de la mortalidad al utilizar membranas que incrementan el aclaramiento de moléculas medias (vitamina B12 8. Es posible que el siguiente paso en el debate sobre diálisis adecuada sea establecer si la cinética de la 2-m durante la hemodiálisis representa el comportamiento de otras otxinas urémicas de gran tamaño 9, y analizar así qué ocurre desde el punto de vista de morbi-mortalidad al actuar sobre aquellas toxinas de alto PM. Diversos aspectos relacionados con la 2-m van a permitir su inclusión en el concepto de adecuación. Analizaremos los tres que creemos más relevantes. En primer lugar, la 2-m es una proteína que se incluye en el grupo de las toxinas urémicas de elevado PM. En los pacientes en diálisis sus niveles se encuentran hasta 60 veces por encima de los valores normales y sabemos que con las técnicas disponibles no somos capaces de lograr su normalización 10. Además, dada la contribución de la función renal residual (FRR) al descenso de la concentración sérica de 2-m, el efecto de las diferentes modalidades y membranas de diálisis constituye un hecho determinante 11. Aunque en el momento actual no existen datos que permitan concluir de manera definitiva su efecto sobre la FRR 12, la disponibilidad de métodos analíticos de cuantificación fiables, reproducibles y ampliamente usados, así como la referencia continua en los registros de hemodiálisis a parámetros relacionados con la 2-m, ha extendido el uso de esta molécula como marcador de adecuación en la mayoría de estudios clínicos. Por otro lado, no hay que olvidar el efecto que sobre la elección del tipo de membrana tiene la inclusión por parte de los fabriantes de información relacionada con la capacidad de éstas para el aclaramiento de 2-m 13. En segundo lugar, podemos decir que no existe un método válido que nos permita cuantificar la adecuación del aclaramiento de solutos de alto PM 8, 14, 15. En estudios matemáticos, donde se esta- 2-MICROGLOBULINA EN HEMODIÁLISIS blece un modelo bicompartimental para la 2-m, se observa que con técnicas convencionales son las variaciones del volumen plasmático las que en mayor medida contribuyen a los cambios en la concentración de 2-m 16, 17. Por el contrario, con otras técnicas donde predomina la convección se observa un descenso más pronunciado de los niveles de esta proteína con unos aclaramientos mayores 16, 17. En ambas situaciones tiene lugar un fenómeno de rebote lento y prolongado 16. Recientemente, Clark y cols. analizaron el efecto de diferentes esquemas de tratamiento sobre la eliminación de cinco moléculas de distinto PM --urea, creatinina, vancomicina, inulina y 2-m-- y observaron que el beneficio de las técnicas de mayor duración y bajo flujo (siete veces semana; ocho horas por sesión; Qb de 300 ml/min y Qd de 100 ml/min) se hacía más evidente al analizar su efecto sobre diversos parámetros (TAC, aclaramiento y rebote) en relación a la 2-m 14. Aunque exisen limitaciones en el empleo de este tipo de modelos cuando se estudian solutos de alto PM 9, los resultados del estudio de Pierratos y cols. con hemodiálisis diaria domiciliaria parecen aproximar los beneficios teóricos de los esquemas de diálisis diseñados mediante modelos matemáticos con los realmente obtenidos en los estudios clínicos 18. Finalmente, la 2-m se comporta como «víctima y villano» en algunos de los procesos biológicos que tienen lugar en la uremia y en la diálisis. Por un lado, ha sido implicada en los fenómenos de biocompatibilidad permitiendo, junto a otros parámetros, determinar y caracterizar las propiedades de las diferentes membranas de diálisis 19, 20. También se han descrito los efectos sobre algunas de las propiedades de esta proteína de diversos compuestos presentes en pacientes con insuficiencia renal, como los productos avanzados de la oxidación de proteínas, derivados de las alteraciones del metabolismo oxidativo, los productos avanzados de la glicosilación no-enzimática (AGE), o los recientemente descritos compuestos finales de la vía del stress carbonílico 21. Asimismo, la 2-m, tras sufrir diversas modificaciones, ha sido implicada como mediador en el desarrollo de la amiloidosis asociada a diálisis (AAD) 11, 13. En relación con esta entidad, Jadoul y cols. observaron que un 21% de los pacientes entre el primer y el segundo año de diálisis presenta depósitos articulares de 2-m, sugiriendo claramente que este depósito comienza de forma temprana tras el inicio del tratamiento sustitutivo 22. Sin embargo, las manifestaciones clínicas son más tardías, posiblemente debido a la necesidad de un efecto prolongado y continuo de sustancias como los AGE que modifiquen la estructura de la 2-m confiriéndole características amiloidogénicas 23. En resumen, factores modificables como la modalidad de diálisis y el tipo de membrana podrían ser los responsables de la transformación del daño histológico en evidencia clínica a través de varios mecanismos, entre los que destacarían los fenómenos de biocompatibilidad y la formación de productos que actúan sobre la 2-m. Recientemente, Locatelli y cols. al analizar los datos del registro Lombardo de diálisis en el período comprendido entre los años 1983 y 1995, que incluía un total de 6.444 pacientes, observaron que la presencia de diabetes, la modalidad de diálisis (convectivo vs difusivo) y la enfermedad cardiovascular eran los factores que condicionaban el desarrollo de STC 2. En otro estudio retrospectivo, analizando la experiencia de un solo centro durante el período 1966-1994 (819 pacientes), Koda y cols. encontraron que el tipo de membrana también era un elemento determinante en la aparición de este síndrome 3. Estos datos subrayan la importancia de nuevos factores en la génesis de la AAD, que se añaden a los ya clásicamente relacionados como edad, tiempo en diálisis y función renal residual 11. EL ESTUDIO HEMO Y LA 2-M La aparición del concepto de diálisis óptima, más allá de los parámetros de adecuación, junto a la necesidad de responder a determinadas cuestiones sobre la ventajas clínicas del empleo de membranas de alta eficacia, llevó a la puesta en marcha hace unos años del estudio HEMO, cuyos objetivos son conocer el efecto de la dosis de diálisis y la permeabilidad de la membrana sobre la mortalidad y morbilidad de los pacientes en hemodiálisis. En este estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, con un diseño 2 x 2, en el que serán incluidos durante su desarrollo más de 1.500 pacientes, se establecieron dos valores de Kt/V (1,0 y 1,4) se utilizaron dos tipos de membranas según su aclaramiento de 2-m fuera menor de 10 ml/m o mayor de 20 ml/m 15. Entre las razones que pudieron determinar la elección de esta proteína estaría la necesidad de conocer su utilidad como predictor de la tasa de supervivencia de los pacientes en diálisis 9, así como establecer una conexión directa, hasta ahora sólo parcialmente confirmada, entre los fenómenos de biocompatibilidad y las consecuencias clínicas tardías que han sido relacionadas con este proceso 12, 20. De esta forma, es posible que muchos de los interrogantes hasta ahora planteados tengan su respuesta en los resultados clínicos obtenidos al aplicar técnicas y membranas con una mayor eficacia en el aclaramiento de estas toxinas. Al 69 M. MACÍA y J. F. NAVARRO mismo tiempo, las limitaciones del empleo de la 2-m frente a la utilización de parámetros cinéticos de otras moléculas de alto PM podrían justificar nuevos estudios 9. Como conclusión conciliadora podemos decir que hay evidencias razonables que sustentan la capacidad de los tratamientos actualmente disponibles para lograr una mayor eliminación de toxinas de alto PM, y con ello obtener beneficios clínicos adicionales. Sin embargo, queda todavía por establecer de modo fehaciente cuál de ellos es el más adecuado y en qué pacientes estaría justificada su utilización. Posiblemente, la adición de otros elementos, entre ellos la 2-m, a los clásicos factores de adecuación contribuya a alcanzar este objetivo. BIBLIOGRAFÍA 1. Tattersall J, Farrington K, Greenwood R: Adequacy of dialysis. En: Davison AM, Cameron JS, Grünfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG eds. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford University Press: Oxford 2075-2087, 1998. 2. Locatelli F, Marcelli D, Conte F, Limido A, Malberti F, Spotti D for the Registro Lombardo Dialisi e Trapianto: Comparison of mortality in ESRD patients on convective and diffusive extracorporeal treatments. 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