Tangri N, Stevens LA, Griffith J, et al. A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure.

JAMA 2011;305:1553-9.

Análisis crítico: Yolanda Hernández Hernández, Vicente Barrio Lucia

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Tipo de diseño y seguimiento

Estudio observacional prospectivo de cohortes cuyo objetivo es desarrollar y validar un modelo predictivo de progresión de enfermedad renal crónica. Tiempo de seguimiento de la cohorte de desarrollo siete años y ocho meses (de abril de 2001 a diciembre de 2008) y tiempo de seguimiento de la cohorte de validación de ocho años (de enero de 2001 a diciembre de 2009).

Ámbito

Cohorte de desarrollo: reclutados a través de las historias clínicas electrónicas de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) estadio 3-5 (filtrado glomerular [FG] estimado [FGe] <60 ml/min/1,73 m2) del Hospital Sunnybrook (Toronto, Canadá).

Cohorte de validación: pacientes con ERC estadio 3-5 KDOQI de la provincia recogidos en el British Columbia CKD Registry. En ambos casos, pacientes incidentes remitidos a nefrología durante el tiempo de seguimiento.

Pacientes

Criterios de inclusión: ERC estadio 3 a 5 (FGe según MDRD-4 10-59 ml/min/1,73 m2).

Evaluaciones

En la cohorte de desarrollo se evalúan los factores de riesgo para establecer el modelo pronóstico, creando siete modelos predictivos de pronóstico con las siguientes variables: demográficas (edad y sexo), clínicas (presión arterial [PA] y peso), comorbilidad (diabetes mellitus [DM], hipertensión arterial [HTA] y etiología de la insuficiencia renal) y datos de laboratorio (FGe, albúmina, calcio, fósforo, bicarbonato y albuminuria). Se realiza la validación del modelo en una cohorte independiente denominada de validación.

Variables de resultado

Variable principal: riesgo de desarrollar insuficiencia renal definida como la necesidad de diálisis o trasplante renal y censurada para mortalidad, si ocurría antes del fallo renal. Los tiempos para predicción de riesgo se establecieron en dos y cinco años.

Los autores establecen categorías de probabilidad de riesgo en diferentes períodos de tiempo: en ERC 3 a los cinco años leve del 0 al 4,9%, moderado del 5 al 14,9% y elevado >15%. En ERC 4 a los dos años leve del 0 al 9,9%, moderado del 10 al 19,9% y elevado >20%.

Tamaño muestral

No se justifica.

Estadística:

Se desarrolló una serie secuencial de modelos y se compararon los más complejos con los más simples, utilizando una combinación de criterios clínicos y selección hacia adelante para la inclusión de las variables. Se excluyeron aquellas variables no asociadas (p >0,10) con insuficiencia renal en los modelos univariantes de riesgos proporcionales de Cox. Los modelos 1 a 3 se desarrollaron utilizando la edad, sexo, FGe y albuminuria, y los modelos 4 a 7 con la adición, bien de variables clínicas (DM y HTA), del examen físico (PA sistólica [PAS], PA diastólica [PAD] y peso), de variables de laboratorio indicadoras de gravedad de la ERC o de su combinación, y se compararon con el modelo 3.

Validación del modelo de predicción

Los modelos 2 y 3, los mejores modelos entre los 4 y 6 y el modelo 7 se evaluaron en la cohorte externa de validación. Se aplicaron los coeficientes y la función de riesgos obtenidos en la cohorte inicial. 

Rendimiento del modelo de predicción

Se utilizaron una serie de métodos para evaluar el rendimiento de los modelos en las cohortes de desarrollo y de validación, tanto en la población global como en subgrupos relevantes (edad dicotomizada en 65 años, sexo, ERC estadio 3 frente a 4, cociente albúmina/creatinina urinaria dicotomizada en 300 mg/g y DM).

Discriminación

Se refiere a la habilidad del modelo para distinguir de forma correcta entre los dos resultados alternativos (desarrollo o no de insuficiencia renal) y se evaluó con el estadístico de concordancia C.

Calibración

Describe lo parejas que se encuentran las probabilidades observadas con las predichas por el modelo. Se compararon por quintiles y se determinó la magnitud de la desviación con el estadístico Nam y D’Agostino.

Bondad de ajuste

Se comparó utilizando el criterio de información de Akaike, que tiene en cuenta tanto la bondad de ajuste estadística como el número de parámetros incluidos.

Reclasificación

Se refiere al movimiento de pacientes de una clase a otra por cambios en la asignación a las categorías de riesgo. Se cuantificó utilizando el estadístico de mejoría neta de reclasificación (NRI). 

Análisis de sensibilidad

Para evaluar el efecto de la definición de categorías de riesgo en la reclasificación, se calculó el estadístico NRI para diferentes umbrales de riesgo en ERC estadio 3 y 4, así como utilizando un método alternativo que no requiriese categorización.

Análisis de riesgos competitivos

Se compararon los resultados de los modelos con un modelo de riesgos competitivos que estima la función de incidencia acumulada, definida por la probabilidad de alcanzar insuficiencia renal.

Todos los análisis se realizaron con el programa SAS versión 9.2, y se consideraron estadísticamente significativos valores bilaterales de p <0,05.

Promoción y conflictos de interés

Programa KRESCENS de becas posdoctorado, iniciativa de la Kidney Foundation of Canada, el Canada Institute of Health Research y la Canadian Society of Nephrology. Ninguna de las fuentes de financiación intervino en el diseño del estudio, en la recogida de datos ni en su interpretación. No se declararon conflictos de interés.

RESULTADOS PRINCIPALES

Se incluyeron 3.449 pacientes en la cohorte de desarrollo y 4.942 en la de validación. El porcentaje de pacientes con ERC 3-5 que desarrollaron una insuficiencia renal que precisó diálisis o trasplante fue superior en la cohorte de validación que en la de desarrollo (1.177 [24%] frente a 386 [11%]).

No se describen las pérdidas de seguimiento ni el número de pacientes que fallecen antes de alcanzar la enfermedad renal estadio 5.

En cuanto a las características basales, no hubo diferencias entre las dos cohortes con respecto al sexo (el 56% hombres), la edad (70 + 14 años), las cifras de PAS (134 + 23 mmHg), las cifras de PAD (73 + 13 mm Hg), el peso (77 + 19 kg), la prevalencia de DM (37%), los antecedentes de tabaquismo (23%), la albúmina (3,9 + 0,5 g/dl), el Ca (9,16 + 0,64 mg/dl), el P (3,95 + 0,88 mg/dl) o el HCO3 (25 + 4 mmol/l). Se encontraron diferencias en el grado de gravedad de la insuficiencia renal (FGe 15-29 ml/min/1,73 m2 del 42 frente al 27%), niveles más elevados de microalbuminuria (mediana 110 frente a 93 mg/g) y en el período de seguimiento que fue mayor en la cohorte de validación.

Se analizan los modelos en la cohorte de desarrollo (tabla 1), valorando la capacidad de discriminación cuantificada mediante la concordancia estadística (estadístico C) y la bondad de ajuste mediante el criterio de información de Akaike (AIC). Se excluyeron los modelos 1 (variables incluidas edad y sexo), 4 (variables de comorbilidad, DM y HTA) y 5 (variables de examen físico, peso y PA) por ser modelos con AIC elevados y estadístico C bajos.

El resto de modelos se comparan en la cohorte de validación. El modelo de predicción que resultó ser más exacto fue el número 6 (estadístico C 0,841 [intervalo de confianza [IC] 95% 0,825 a 0,857; p = 0,90]). El modelo 7 incluía todas las variables pero no resultó ser superior (estadístico C 0,835 [IC 95% 0,819 a 0,851]) y tenía un AIC más elevado.

Mediante el estudio de calibración se valoró la capacidad del modelo de realizar estimaciones no sesgadas de probabilidad de desarrollar el evento. Se compararon por quintiles la probabilidad observada y la esperada (figura 1) y se estimó la magnitud de la desviación mediante el estadístico c2 de Nam y D’Agostino. El modelo 6 presentó mayor concordancia entre los resultados observados y esperados frente al 2 y 3 (c2 19 frente a 37 y 32, respectivamente).

Se comparan los modelos por subgrupos, IRC estadio 3 e IRC estadio 4 mediante el índice de mejoría de la reclasificación o Net Reclassification Improvement (NRI) que cuantifica lo que mejora la clasificación para los eventos descontando lo que empeora para los no eventos. El modelo 6 resultó ser mejor frente a los modelos 2 y 3 (tabla 2), con una mejoría neta en la clasificación frente al modelo 3 en ERC 3 (NRI 8,0%, IC 95% 2,1 a 13,9) y en ERC 4 (NRI 4,1%, IC 95% -0,5 a 8,8).

Para evaluar el efecto del riesgo competitivo de mortalidad antes de alcanzar la insuficiencia renal, se compararon los resultados de los modelos mediante el cálculo de la incidencia acumulada, sin encontrar diferencias significativas entre lo observado mediante curvas de Kaplan-Meier y la incidencia acumulada o entre las probabilidades predichas de insuficiencia renal de los riesgos proporcionales mediante el modelo de regresión de Cox y el modelo de riesgos competitivos.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

El modelo que predice de manera más exacta la progresión de insuficiencia renal que precisa diálisis o trasplante en pacientes con ERC 3-5 fue el modelo 6 (estadístico C 0,917, IC 95% 0,901 a 0,933 en la cohorte de desarrollo y 0,841, IC 95% 0,825 a 0,857 en la de validación). Comparado con otros modelos más sencillos que incluían edad, sexo, FGe o albuminuria resultó ser superior en discriminación, calibración y reclasificación tanto de ERC 3 como ERC 4.

COMENTARIOS DE LOS REVISORES

Estudio de pronóstico de diseño adecuado (estudio de cohortes) con alguna deficiencia en su validez interna en la selección de la muestra y en la exhaustividad del seguimiento, ya que no se justifica el cálculo del tamaño de la muestra, no se describen las pérdidas de seguimiento ni el porcentaje de pacientes en las cohortes de desarrollo y de validación sin datos para alguna de las variables consideradas. Aunque el análisis estadístico fue exhaustivo y adecuado, falta por demostrar su utilidad clínica. Sin embargo, el estudio presenta algunas limitaciones: la población con ERC estudiada fue la remitida a nefrología, no población general, y no incluye población de otras etnias (p. ej., raza negra), por lo que sería preciso, para ampliar su validez externa, confirmar estos resultados en otras cohortes y, sobre todo, evaluar su utilidad mediante ensayos clínicos aleatorizados.

CONCLUSIONES DE LOS REVISORES

Coincidentes con las de los autores.  

CLASIFICACIÓN

Tema: Nefrología clínica.

Subtema: Progresión de enfermedad renal crónica.

Tipo de artículo: Pronóstico.

Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Progresión de enfermedad renal. Índice pronóstico. Estudio de cohortes. Cohorte de derivación. Cohorte de validación.

NIVEL DE EVIDENCIA: Moderado.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: Débil.

Sistema GRADE (www.gradeworkinggroup.org).

NOTA CLÍNICA: PREDICCIÓN DE RIESGO DE PROGRESIÓN DE ERC (DR. V. BARRIO)

En los últimos años, varios grupos han propuesto modificar la clasificación de la ERC publicada en 20021 añadiendo la albuminuria para mejorar la predicción de riesgo, tanto cardiovascular como de progresión de ERC2-4. Una conferencia KDIGO5, celebrada a finales del año 2010, refrendó la iniciativa de incluir el grado de albuminuria (>30 o 300 mg/g) para mejorar la predicción, además de recomendar subdividir el estadio 3 de ERC y mantener el umbral de FGe <60 ml/min/1,73 m2.

El presente trabajo va un paso más allá, ya que desarrolla y valida un modelo de predicción de riesgo de progresión a insuficiencia renal con ocho variables sencillas, disponibles a diario en la práctica clínica habitual: edad, sexo, FGe, albuminuria/creatinina, calcio, fósforo, bicarbonato y albúmina sérica. Podría tratarse de una herramienta muy útil con importantes implicaciones para la práctica clínica, investigación y en política de salud pública, ya que permitiría clasificar al paciente en función del riesgo y determinar la actitud de tratamiento más eficiente. Aquellos casos con un riesgo bajo podrían ser tratados por el médico de atención primaria, mientras que aquellos casos con un alto riesgo deberían recibir una mayor atención y una remisión más temprana a los servicios de nefrología.

Aunque habrá que validar estos resultados en otros contextos y poblaciones, el punto más importante que determinará finalmente su utilidad será si su implementación tiene algún impacto sobre los resultados en salud de la población con ERC y no produce únicamente un aumento en la derivación a los servicios de nefrología, especialmente de personas de edad avanzada y/o de sexo femenino6, como ha ocurrido en los últimos años con la inclusión generalizada del FGe en los informes de los laboratorios clínicos.

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Tabla 1. Razón de riesgos de las variables, estadístico C y bondad de ajuste de los modelos en la cohorte de desarrollo

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Tabla 2. Reclasificación en la cohorte de validación en subgrupos de ERC estadio 3 y ERC estadio 4

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Figura 1. Probabilidad de riesgo observada y predicha de insuficiencia renal a tres años en modelos 2, 3 y 6 en la cohorte de validación.