Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis.

N Engl J Med 2010;363:221-32.

Análisis crítico: Silvia Jiménez Álvaro, Carlos Quereda Rodríguez-Navarro

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Tipo de diseño y seguimiento

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, enmascarado, de no inferioridad utilizando como control la terapia estándar con ciclofosfamida oral y glucocorticoides para la inducción de remisión. Seguimiento de seis meses.

Ética y registro

El protocolo de estudio fue aprobado por los comités de ética e investigación clínica de cada centro participante y todos los participantes firmaron el consentimiento informado. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT00104299.

Asignación

Aleatorizada 1:1 y estratificada por centro y tipo de ANCA.

Enmascaramiento

Enmascarado para pacientes.

Ámbito

Nueve centros en EE.UU., con población multirracial.

Pacientes

Se incluyeron 197 pacientes con granulomatosis de Wegener o poliangeítis microscópicas ANCA positivos.

Criterios de inclusión: vasculitis severa asociada a ANCA con score >3 en BVAS/WG.

Criterios de exclusión: hemorragia alveolar subsidiaria de ventilación mecánica, deterioro de función renal con creatinina >4 mg/dl o ANCA negativos.

Intervención

Grupo 1 (99 pacientes): rituximab (375 mg/m² superficie corporal/semana x 4) más placebo oral de ciclofosfamida.

Grupo 2 (98 pacientes): ciclofosfamida (2 mg/kg/día) ajustada a función renal más pulsos de placebo semanales de rituximab.

Todos los pacientes recibieron la misma dosis de glucocorticoides: tres pulsos de 1 g de metilprednisolona seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/día en régimen descendente durante cinco meses hasta suspensión. No se especifica si los tratamientos concomitantes fueron similares en los dos grupos.

Variables de resultado

Principal: remisión de la enfermedad (BVAS de 0) y suspensión completa de prednisona a los seis meses. 

Secundarias: tasa de recidivas, BVAS de 0 durante el tratamiento con prednisona a dosis <10 mg por día, dosis acumulada de glucocorticoides, tasa de eventos adversos, y SF-36 score (cuestionario de calidad de vida).

Tamaño muestral

Se asumió que el 70% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento presentarían remisión de la enfermedad después de la interrupción de la prednisona a los seis meses. Se especificó un margen de no inferioridad del 20% como diferencia en las tasas de remisión con un valor alfa unilateral de 0,025. Asumiendo una tasa de abandono del 10%, se calculó que serían necesarios 100 pacientes en cada grupo para obtener una potencia estadística del 83% en demostrar la no inferioridad.

Estadística

Análisis por intención de tratar: se consideraron como fallo de tratamiento los abandonos del estudio antes de los seis meses. Se evaluó la no inferioridad comparando el límite inferior de intervalo de confianza (IC) al 95% para la media de diferencia de tratamientos. Se valoró la consistencia de los resultados repitiendo el análisis para los subgrupos predefinidos por las siguientes variables: tipo de vasculitis asociada a ANCA, tipo de ANCA, paciente incidente, paciente con recidiva, paciente con hemorragia alveolar y paciente con afectación renal grave. Para el análisis multivariante se utilizó el análisis de covarianza o la regresión logística y las tasas de efectos adversos se analizaron con la regresión de Poisson.  

Promoción

Financiado por el Instituto Nacionales de Alergia y Enfermedades Infecciosas y por los Laboratorios farmacéuticos Genentech y Biogen. Los autores no declaran conflicto de intereses.

RESULTADOS PRINCIPALES

Análisis basal de los grupos

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en las características de la enfermedad de base, número de pacientes incidentes, actividad de la enfermedad, participación de diferentes órganos, terapia recibida preinclusión, exposición pasada a ciclofosfamida y dosis total de glucocorticoides administrados en los 14 días previos. Únicamente el Ccr resultó ser de 54 ± 3 en el grupo 1 y de 69 ± 4 ml/min en el grupo 2 (p = 0,04).

Variable principal

La proporción de pacientes que alcanzó el objetivo primario fue mayor en el grupo de rituximab (64 frente al 53%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (IC 95% -3,2 a 24,3; p = 0,09). El tipo de ANCA, enfermedad de novo, función renal, BVAS y edad no afectaron el resultado de no inferioridad (tabla 1).

Variables secundarias

El 71% de los pacientes tratados con rituximab presentaron remisión junto con descenso de prednisona por debajo de 10 mg/día, en comparación con el 62% del grupo de pacientes en tratamiento con ciclofosfamida, sin que esta diferencia resultase estadísticamente significativa (p = 0,1). Las encuestas de calidad de vida no difirieron de manera significativa entre los grupos (p = 0,62).

Acontecimientos adversos

No hubo diferencias significativas en el número de acontecimientos adversos serios o no relacionados con la enfermedad. Hubo más eventos que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo de intervención que en el grupo control (14 frente al 17%). Sin embargo, más pacientes del grupo control (33 frente al 22%; p = 0,01) presentaron efectos secundarios predefinidos (mortalidad, desarrollo de malignidad, leucopenia o trombocitopenia, infecciones, cistitis farmacológica, eventos troboembólicos venosos, ictus, hospitalizaciones y reacciones secundarias a la infusión del tratamiento que contraindicara dicha administración) a expensas fundamentalmente del mayor número de leucopenias mayor o igual a grado 2 (leucocitos <3 x 109/l).

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

La terapia con rituximab y glucocorticoides no es inferior al régimen estándar con ciclofosfamida oral diaria para la inducción de la remisión en la vasculitis grave asociada a ANCA. Incluso podría ser superior para inducir la remisión de las vasculitis asociadas a ANCA con brotes recidivantes.

COMENTARIOS DE LOS REVISORES

El presente trabajo muestra los resultados del ensayo RAVE que analizar la no inferioridad del tratamiento de inducción de los brotes de vasculitis asociada a ANCA mediante rituximab frente al tratamiento convencional con ciclofosfamida. El criterio de no inferioridad fue una diferencia en la remisión de un 20%, lo que si bien vino determinado por la dificultad para obtener una mayor n al tratarse de una patología de escasa prevalencia como lo es la vasculitis de pequeño vaso, podría considerarse una diferencia muy generosa a la hora de determinar la superioridad de un tratamiento frente a otro. Los resultados demuestran que el tratamiento mediante rituximab y glucocorticoides en régimen descendente durante seis meses produce una tasa de remisión en la enfermedad no inferior al tratamiento estándar mediante ciclofosfamida, encontrándose en los casos de enfermedad que cursa con brotes recidivantes una mayor tasa de remisión. No se ha demostrado la superioridad en el grupo de rituximab, por lo tanto ambos tratamientos serían igual de efectivos.

El trabajo tiene importantes limitaciones, como la no obligatoriedad de confirmación histológica, con la consiguiente exclusión de los casos ANCA negativos. Además, las formas con mayor afectación renal (creatinina al comienzo >4 mg/dl) o con hemorragia alveolar que precisara soporte ventilatorio mecánico fueron excluidas, es decir, las entidades más graves, que son, precisamente, aquellas en las que tiene más sentido encontrar un tratamiento alternativo al tradicional con ciclofosfamida y esteroides. 

Además, el estudio se centra en la remisión de la enfermedad inducida por rituximab, pero la reconstitución de CD20 en sangre periférica se produce en un intervalo de tiempo mayor al seguimiento de este estudio, por lo que no se despeja la incógnita de una posible necesidad de volver a tener que tratar a los pacientes con rituximab a más largo plazo.

Por lo tanto, los resultados deben ser aceptados con prudencia, y el régimen propuesto de rituximab sólo puede ser aplicado para pacientes con vasculitis de pequeño vaso generalizada que curse con enfermedad renal rápidamente progresiva pero en cuyo comienzo no precise terapia renal sustitutiva, así como que no curse con afectación vital de otros órganos diana. Quedaría, por tanto, reservado como indicación en los casos que cursen con numerosos brotes pese a un tratamiento de inducción estándar con ciclofosfamida.

CONCLUSIONES DE LOS REVISORES

Coincidente con la de los autores.

CLASIFICACIÓN

Tema: Nefrología clínica.

Subtema: Vasculitis asociada a ANCA.

Tipo de artículo: Tratamiento.

Palabras clave: Vasculitis sistémica. Poliangeítis microscópica. Granulomatosis de Wegener. ANCA. Rituximab. Ciclofosfamida. Terapia de inducción. Ensayo clinico controlado.

NIVEL DE EVIDENCIA: Alto.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte.

Sistema GRADE (www.gradeworkinggroup.org).

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Tabla 1. Variable principal