Appel GB, Contreras G, Dooley MA et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-12.

Tipo de diseño y seguimiento

Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y multicéntrico. Seguimiento durante 24 semanas.

Asignación

Aleatorizacion estratificada según raza y clase histológica. Asignación centralizada  realizada mediante un sistema informático.

Enmascaramiento

Tras asignación el tratamiento fue abierto.

Ámbito

88 hospitales de 20 países de Norteamérica, Latinoamérica, Asia, Australia y Europa.

Pacientes

Se incluyó a 370 pacientes de edades entre 12 y 75 años con lupus eritematoso sistémico (LES) y nefropatía lúpica (NL) clase III, IV-S, IV-G, V, III + V o IV + V (Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal 2003) biopsiados en los 6 meses previos a la distribución aleatoria. Los pacientes con NL clase III o V debían tener proteinuria superior a 2 g/día. Se excluyó a los pacientes que recibieron tratamiento con micofenolato de mofetilo (MMF) o ciclofosfamida intravenosa (CFiv) el año previo, diálisis continua durante más de 2 semanas antes de la aleatorización o con una duración previa mayor de 8 semanas, pacientes con pancreatitis o hemorragia gastrointestinal en los 6 meses previos o úlcera péptica activa dentro de los 3 meses previos, infección viral grave, enfermedad cardiovascular severa, insuficiencia medular con citopenias no atribuibles a LES o infección intercurrente que requiriese administración de antibióticos iv. Tampoco estaba permitida la administración de pulsos de esteroides iv. en las 2 semanas previas a la aleatorización ni durante el resto del estudio.

Intervenciones

Grupo MMF (n = 185, de los que 150 completaron la fase de inducción de 24 semanas): se administró MMF oral en dosis de 1 g/día (en dos tomas) durante 1 semana; 2 g/día en la segunda semana y 3 g/día en la tercera semana (pudiendo reducirse a 2 g/día en caso de efectos adversos). El grupo CFiv (n =  185, de los que 156 completaron la fase de inducción), recibió bolos mensuales de 0,5-1 g/m2.

Ambos grupos recibieron prednisona oral en una dosis inicial máxima de 60 mg/día.

Se realizó el análisis de la variable primaria por intención de tratar.

Variables de resultado

Variable de resultado principal: respuesta al tratamiento  a  las  24  semanas:  descenso  del  cociente proteinuria/creatinina (Protu/Cru) calculado en orina de 24 horas >3 en pacientes con proteinuria nefrótica basal, o reducción del 50% en pacientes con proteinuria subnefrótica basal (<3) y estabilización (± 25%) o mejoría de la creatinina sérica (Crs) a las 24 semanas.

Variables secundarias: proporción de pacientes que alcanzaron la remisión completa: normalización de Crs, proteinuria ≤0,5 g/día y sedimento inactivo; proporción de pacientes que alcanzaron alguna de las variables objetivo renales; remisión combinada renal y extrarrenal; cambios en algunos índices de actividad.

Tamaño muestral

Se estimaron necesarios 358 pacientes con una potencia del 90% para la detección de una diferencia del 15% entre ambos grupos, con un nivel de significación de 0,05.

Promoción

El estudio fue financiado por la compañía farmacéutica que comercializa MMF.

Análisis basal de los grupos

No hubo diferencias en las características basales de los pacientes entre ambos grupos, aunque la Crs basal fue 108 ± 1,8 µmol/l en el grupo I (MMF) y 92,7 ± 1 µmol/l en el grupo II (CFiv). Además, el porcentaje de pacientes con  filtrado glomerular estimado por  debajo  de  30 ml/min/1,73 m2 fue  del  10,8  y 6,5%, respectivamente.

RESULTADOS PRINCIPALES (ver tabla 1)

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

MMF no se mostró superior a CFiv en el tratamiento de  inducción de  la NL, considerando  la tasa de respuesta renal tras 24 semanas de tratamiento.

COMENTARIOS DE LOS REVISORES

Se trata de un trabajo relevante, en el que se aborda la necesidad de encontrar alternativas terapéuticas que ofrezcan eficacia  con  un  perfil  de  seguridad superior  y  una minimización  de  efectos  secundarios  respecto  al  tratamiento convencional con CFiv. En algunos trabajos previos1, MMF ya se perfilaba como una alternativa al menos tan eficaz como Cfiv con menores efectos adversos.

Metodológicamente, es un estudio riguroso, con un tamaño muestral suficiente representado por diferentes países y diversidad en relación a la procedencia étnica y la raza. La asignación fue aleatoria, pero no se realizó enmascaramiento, ya que  los autores consideraron que el perfil de efectos secundarios de ambos fármacos podría  interferir con un intento de mantener el ciego e,  independientemente de este hecho,  las diferentes vías de administración de ambos fármacos hubieran dificultado  la consecución del enmascaramiento. Los autores consideran que el posible  sesgo derivado de esta circunstancia puede mitigarse por  la distribución aleatoria de  los pacientes en  los dos grupos de tratamiento.

Como aspectos negativos cabe destacar los siguientes:

- En relación a  los dos grupos de tratamiento, a priori no existen diferencias significativas en sus características, aunque  la Crs media es superior en el grupo de MMF y el porcentaje de pacientes con filtrado glomerular  (FG) inferior a 30 ml/min es también superior en este grupo. De  los 32 pacientes con FG <30 ml/min, respondieron al tratamiento un 16,7% en el grupo de CFiv y un 20% en el grupo de MMF. Al tratarse de una muestra tan pequeña, no es posible extraer ninguna conclusión aplicable a nuestra actividad clínica cotidiana.

- En el estudio se  incluyen formas de nefritis  lúpica heterogéneas  (clases  III,  IV y V y formas mixtas  III + V y  IV + V) aunque  la  distribución  entre ambos grupos  de  tratamiento  es  similar.  A  pesar  de  las  diferencias  en  el comportamiento clínico y en el pronóstico de  las distintas  formas histológicas, en este estudio no  se detectó diferente respuesta entre los dos grupos de tratamiento, en función de las formas histológicas III, IV y V. En ningún momento se menciona cómo consideran las formas mixtas a la hora de analizar los datos.

- No  se  realiza  seguimiento después de  las 24  semanas de  tratamiento, por  lo que no pueden analizarse en  la evolución aspectos tan  importantes como el índice de recaídas en ambos grupos. Los autores señalan que se está desarrollando un estudio doble ciego entre  los pacientes que respondieron, siendo asignados a dos grupos de tratamiento aleatoriamente, MMF vs. azatioprina en la fase de mantenimiento.

- Otro punto débil del estudio, que  los autores  reconocen, es que no se disponga de  los datos  referentes a  los tratamientos que hubieran podido recibir  los pacientes antes de su entrada en el estudio,  lo que podría constituir un sesgo  importante. Los autores quitan  importancia a esta situación argumentando que más de  la mitad de  los pacientes fueron diagnosticados de su nefropatía en un tiempo inferior a 1 año antes de iniciar el reclutamiento.

- No se han analizado tampoco aspectos socioeconómicos y el  impacto que hubieran podido tener en  la eficacia terapéutica de las intervenciones. Estos aspectos fueron controlados en el lugar de estudio.

Un aspecto muy positivo ha sido  la  inclusión de grupos étnicos y raciales diferentes, encontrándose diferencias en  la respuesta en pacientes con ascendencia africana o hispana, siendo  inferiores  los resultados con CFiv, y no existiendo diferencias en aquellos tratados con MMF. Esto no constituía un objetivo del estudio, pero se trata de una observación muy interesante y un posible punto de partida para futuras investigaciones.

CONCLUSIONES DE LOS REVISORES

A  pesar  de  los  aspectos  negativos  que  se  han  descrito,  el  estudio  responde  a  la  hipótesis  formulada,  aunque probablemente  lo haga en sentido contrario a  lo que  inicialmente se esperaba a partir de  los estudios publicados previamente. Resulta muy  interesante el análisis de  la respuesta considerando la procedencia étnica y racial, y este aspecto deberá ser objeto de futuras investigaciones.

Tabla 1. Variable principal