NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 3. 1994 Estudio comparativo del isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina con otros marcadores de remodelado óseo R. García Ramón, A. Miguel, J. C. Alonso, M. Tajahuerce* y P. Laporta** Unidad de DPCA. Servicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario. Valencia. * Servicio de Radioisótopos. ** Laboratorio Central. RESUMEN Hemos estudiado la relación entre la fracción intacta de la paratormona determinada por IRMA (PTHi) y otros marcadores clásicos del remodelado óseo como la fosfatasa alcalina (FA) y osteocalcina, así como con el isoenzima óseo de la fosfatasa alcalina (FAO) determinado por un nuevo método inmunorradiométrico con doble anticuerpo monoclonal (TANDEM-OSTASE) en 35 pacientes incluidos en diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA). Su permanencia en programa era de 22 + 1 7 meses. Su media de edad era de 59 años (30-84). Dieciocho eran varones y diecisiete mujeres. Recibían tratamiento adecuado con quelantes del fósforo ( a c e t a t o cálcico), calcitriol y manipulación del contenido de calcio de las bolsas de diálisis, encaminadas a controlar su osteodistrofia. Se dividieron en grupos según que las cifras de PTHi fueran menores de 100 pg/ml (n = 9), >100- <500 pg ml n="20)" y 500 pg/ml(n = 6). En la totalidad de ellos se valoraron las correlaciones de PTHi con el resto de marcadores, encontrándose un mejor índice de correlación con el isoenrima óseo (r: 0,90). Posteriormente se compararon las medias de los marcadores en los distintos grupos. En tod o s ellos tuvo significación estadística para el isoenrima óseo y la PTHi ( <0 001 así como para la osteocalcina p="0,002)." fosfatasa alcalina sólo se encontró significación en el grupo que presentaba pthi 500 pg/ml (p < 0,01). En el que reunía a los pacientes con PTHi > 100 (n = 26) se objetivaron incrementos del isoenzima óseo en 17 casos, mientras que la fosfatasa alcalina aumentó en seis (p < 0 , 0 0 0 5 ) . La osteocalcina se halló elevada en 19 pacientes (p < = 0,00001). Concluimos que, en ausencia de histomorfometría, la PTHi (IRMA) es el patrón estándar de remodelado óseo. La fosfatasa alcalina es poco específica y en nuestra serie se muestra poco sensible. La determinación del isoenzima óseo con la técnica TANDEM-OSTASE se ha mostrado más específica y sensible, haciendo innecesaria la determinación de la fosfatasa alcalina. Pese a los buenos resultados obtenidos con la osteocalcina, su uso está controvertido. Hacen falta estudios posteriores que, comparando con los resultados de la biopsia ósea, corroboren estos hallazgos. Palabras clave: Isoenzima óseo de la fosfatasa alcalina. Fosfatasa Osfeocalcina. Paraformona. alcalina. Recibido: 28-VII-93. En versión definitiva: 29.XI-93. Aceptado: 28-XII-93. Correspondencia: Dr. R. García Ramón. Servicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario. Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. 322 ISOENZIMA OSE0 DE LA FOSFATA ALCALINA A L K A L I N E PHOSPHATASE ISOENZYME VS OTHER BONE TURNOVER MARKERS IN CAPD PATIENTS SUMMARY We have studied the value of bone alkaline phosphatase isoenzyme (BAPi) determined by the new radioimmunometric method and its correlation with other bone turnover markers such as alkaline phosphatase (AP), osteocalcin (OS) and IPTH in 35 patients on CAPD with a mean age of 59 (30-84) and average duration of 22 k 17 months. A l l patients were regarded as one group and then subdivided into three groups according to their ;PTH values; a group with normal iPTH ( <100 n="9," a group with moderate elevation of ipth 100 <500 n="20" and a group with severe elevation of ipth 500) n = 6. The group formed all pts had an AP: 4 1.14 * 30.96; BAPi: 3 1.84 f 32.11; OS: 20.56 zi 14.99 and IPTH: 359.95? 460.07. The group with normal iPTH had an AP: 32.11 f 15.56; BAPi: 13.36 * 5.05; OS: 8.09 k 4.06 and iPTH: 44.05? 27.22. T h e group with moderate iPTH had an AP: 33.65 f 18.47; BAPi: 26.71 f 1 5 . 8 8 ; OS: 20.15 k 9.93 and iPTH: 1171.43 f 605.29. The group with severe IPTH hada AP: 79.66 f 51.79; FAO: 76.68 ? 53.65; OS: 40.64 * 19.08 and iPTH: 1171.43 f 605.29. The comparison of the mean AP values between the normal and moderate, elevated iPTH showed no significant difference. Between the normal and severe iPTH group and the moderate and severe iPTH group the difference was significant (p < 0.01 and p < 0.005 respectively). The difference between the mean BAPi's of the same there groups was significant in all cases (p = 0.01, p = 0.001, p < 0.01 respectively). The comparison of the mean OS values between the same groups as above was also significant (p = 0.002, p < 0.001, and p < 5) 0.0 In the group formed by the totality of the patients the correlation between the iPTH and AP, BAPI and OS were studied, and the following correlation coefficients were obtained: IPTH-AP R = 0,82; iPTH-BAPiR = 0,90 and iPTH-OSR = 0,71. The patients with an elevated iPTH were gathered in a group of 26 pts; in these the BAPi was elevated in 17 pts whereas the AP was increase only in 6 pts (there: (X2: 18.3, p < 0.0005). In 19 pts of this group the OS was elevated (X 2: 25.03, p < 0.00001). We conclude that determining BAPi is a useful method in the diagnosis and foIlow up of patients with hyperparathyroidism although it would also be useful to carry out histomorphometric studies and to correlate both results. Key words: Bone isoenzyme. Alkaline phosphatase. Osteocalcin. Renal osteodystrophy. Introducción La osteodistrofia es una de las complicaciones, de a p a r i c i ó n relativamente precoz, en la insuficiencia renal crónica 1-4 y puede presentar diferencias clínico-histológicas según el tratamiento sustitutivo al que estén sometidos los pacientes 5-9. En la actualidad se prefiere la denominación de o s t e o d i s t r o f i a de «turnover elevado» a las formas cuya patogenia es el exceso de paratormona (osteítis fibrosa) y de «turnover bajo» (osteomalacia, adinamia ósea..), en la que, además de la implicación de los niveles anormales de paratormona, la intoxicación por aluminio, etc., desempeñan mecanismos p a t o g é n i c o s importantes 10-12. La histomorfometría ósea es la única técnica capaz de un diagnóstico preciso de las osteopatías que integran la osteodistrofia renal. Sin disponer de ella, el marcador bioquímico más preciso del turnover óseo es la PTH intacta medida por radioinmunoanálisis (IRMA) 13,14. Se han valorado otros marcadores de formación ósea como la FA (integrada por diferentes isoenzimas, preferentemente óseo y hepático) y osteocalcina de procedencia osteoblástica 14-17, así como marcadores de reabsorción como la fracción tartrato resistente 323 R. GARCIA y cols. de la fosfatasa ácida (FATR), en realidad su isoenzima de origen óseo, con resultados controvertidos 14,18-20. La determinación del FAO, basada en sus diferencias estructurales, era difícil e imprecisa. Con el desarrollo de las técnicas inmunorradiométricas (TANDEM-OSTASE) se ha conseguido su cuantificación exacta. Además de su mayor especificidad, se le atribuye mayor sensibilidad, encontrándose más elevado en los procesos que implican mayor remodelado óseo 21-23. El propósito de este trabajo es valorar, con independencia de la histomorfometría ósea, de la que no disponemos, el grado de correlación del FAO con la PTHi (IRMA) y objetivar si sus variaciones son más precoces, sensibles y significativas a diferentes niveles de PTHi que el resto de marcadores. Material y métodos El estudio se ha realizado en 35 pacientes incluidos un programa de DPCA. Dieciocho eran varones y diecisiete mujeres. Su edad promedio fue de 59 años (30-84). Su permanencia en programa osciló entre 1 y 57 meses, con una media de 22 f 17 meses. La nefropatía causal viene reflejada en la tabla I. Tabla I. Nefropatía causal Nefropatia N e f r i t i s intersticial Et. desconocida Clomerulopatía Poliquistosis N.º Casos 13 8 8 4 2 ferente de la misma molécula de FAO. Después de la formación de un sandwich fase sólida/FAO/anticuerpo marcado, se lava para eliminar el anticuerpo marcado que no haya reaccionado. La radiactividad que presenta la fase sólida se mide con un contador gamma. La radiactividad medida es directamente proporcional a la cantidad de FAO presente en la muestra, que es determinada por una curva estándar, la cual se basa en diluciones desde cero a 120 ug de FAO/I. ( v n : 12,4 + 4,36 ug/l). La osteocalcina por método RIA de Diagnostics System (nv: 7-12 ng/ml) y la PTH por IRMA (vn: l-55 pg/ml). Hemos agrupado a los pacientes considerándolos en su totalidad (n = 35) y posteriormente según las cifras de PTHi: Grupo A: Con niveles de PTHi < 100 pg/ml (n = 9). Grupo B: Con niveles de PTHi > 100 < 500 pg/ml (n = 20). Grupo C: Con niveles de PTHi > 500 pg/ml (n = 6). Grupo D: Resultado de unir B + C con PTHi > 100 pg/ml (n = 26). Para el análisis estadístico se ha utilizado la U de Man-Whitney para la comparación de promedios; regresión mínimo cuadrática lineal para comparar los distintos parámetros. La X2 (corrección de Yates) para el estudio de asociación o independencia existente entre los distintos parámetros. Resultados En el grupo que representa la totalidad de los pac i e n t e s (n=35) los niveles de FA fueron de 41,14 f 30,96; FAO: 31,84 f 32,11; osteocalcina: 20,56 f 14,99, y PTHi: 359,95 f 460,07, respectivamente. En este grupo el coeficiente de correlación entre la PTH y las FA es de =0,82 R2: 67,88 % (fig. 1), mientras que el coeficiente de correlación con las FAO alcan- Otras Los pacientes seguían un esquema de diálisis ajustado a sus tests de cinética peritoneal con tres-cuatro recambios/día, uno de ellos hipertónico, y un protocolo de tratamiento con quelantes del fósforo (preferentemente acetato cálcico), calcitriol, 0,25-0,50 u/alt e r n o s v.o. y ajuste del contenido de calcio de los recambios, todo ello dirigido al control de la PTH. Durante el estudio se determinaron los valores de FA, FAO, osteocalcina y PTHi. L a FA se determinó por el método enzimático Deutsche Cesellchoft (vn: 1-50 mU/ml). El FAO por la técnica de TANDEM-OSTASE: La determinación se realiza con suero, mediante análisis inmunorradiométrico (IRMA) de fase sólida con doble anticuerpo. Las muestras conteniendo FAO reaccionan con una bola de plástico (fase sólida) cubierta con un anticuerpo monoclonal dirigido directamente contra un locus antigénico de la molécula de FAO y, s i m u l t á n e a m e n t e , con otro anticuerpo monoclonal radiomarcado dirigido contra un Iocus antigénico di324 Correlación PTHI/FA L Fig. 1.~Correlación entre PTHI y fosfatasa alcalina. ISOENZIMA OSE0 DE LA FOSFATA ALCALINA Correlación PTHIIFAO Correlación PTHliOsteocalcina za el 0,90 R2: 81,86 % (fig. 2). Para la osteocalina, el coeficiente es de 0,71 y R2: 51,26 % (fig. 3). En el grupo A, los valores de FA fueron de 32,11 f 15,56; FAO de 13,36 f 5,05; osteocalcina: 8,09 f 4,06, y PTHi: 44,05 f 27,22 (tabla Il). Tabla II. Pacientes con PTHi < 100 FA 17 31 24 24 64 26 52 21 30 32,l + 15,6 FAO 10.10 12:20 10,80 17,90 21,70 6.00 18,20 14,20 9,20 13,3 i 5 ,0 PTHi 49.94 7,29 9,53 76,19 26,36 74,20 33,33 44,32 75,37 44,Of 27,2 pg/ml OS l0 , 62 3.99 9,63 4,74 4,33 7,87 4,44 15,47 ll,79 8,O + 4,0 Casos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 En el grupo B, los valores determinados han sido: FA: 33,65 f 18,47; FAO: 26,71 + 15,88; osteocalcina: 20,15 + 9,93, y PTHi: 258,66 f 126,60 (tabla III). En el grupo C, los valores son: FA: 79,66 f 51,79; F A O : 76,68 k 53,65; osteocalcina: 40,64 f 19,08 y 8 PTHi: 1 .171,43 k 605,29 (tabla IV). Tabla IV. Pacientes con PTHi > 500 pg/ml FA 38 163 41 41 74 121 FAO 45,00 147,00 36,00 36,00 52,lO 144,00 PTHi 591,80 1.970,00 796,lO 743,70 1.037,00 1.890,OO OS 20,83 40,16 41,79 57,05 17,99 66,02 19 CBOS 1 2 3 4 5 6 79,6 ± 51,7 76,6± 53,6 1.171,4± 605,2 40,6± Tabla III. Pacientes con PTHi entre 100-500 FA 13 40 61 19 27 35 39 41 37 19 33 65 86 21 24 31 20 24 21 17 33,6 k 18,4 FAO 5.70 51.20 58.10 22.30 19.90 15.90 26,30 32,00 24,30 23,SO 12,30 40,30 62,20 13,40 17,20 27,50 14,40 38,40 9,90 19,50 PTHi 350.60 226,80 416,20 130,oo 269,90 142,20 352,70 168,60 461,50 155,30 167.10 220.90 482.50 326,00 466,50 192,50 114,20 285,50 108,50 135,80 os 6~37 10,90 28,03 10,so 9,36 13,20 20,72 24,37 31,26 25,12 ll,73 37.96 34,81 11.51 21,62 21,19 14,07 33,98 7,74 28,20 pg/ml CaSOS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ll 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Realizada la comparación de las medias entre los distintos grupos, se ha visto significación estadística entre todas las comparaciones, excepto en el promedio de las fosfatasas alcalinas entre el grupo A y B (tabla V). En el grupo D (pacientes con PTHi > 100 pg/ml), los'valores de FAO estaban aumentados en 17 casos; los de osteocalcina en 19 ocasiones, y las FA sólo en seis, con una X2 entre FA y FAO de 18,3 (p < 0 , 0 0 0 5 ) y entre la FA y osteocalcina, X2 de 25,03 (p < 0,00001). Discusión Sin disponer de estudios histomorfométricos, el marcador bioquímico más preciso del turnover óseo es la PTH intacta medida por radioinmunoanálisis 13,14. 325 26,7+ 15.8 258,6f 126,6 20,1 f 9,9 R. CARCIA y cols Tabla V Grupo A F. alcalinas............................... 32,ll f 15,56 FAO......................................... 13,36 + 5.05 44,05 + 27,22 PTHI 8,0Y f 4,06 Osteocalcina............................ f*) = Correlacione, entre A-B, A-C, B-C. Grupo B 33.65 + 18,47 26,71 + 15.88 258,hf 126,6 20,15 f Y,Y3 Grupo C 79,66i 76.68 + 1.171,4* 40,64 i 51,79 53,65 605,2 19,08 (*) NS;p < 0,005 p = 0,Ol;p = 0,OOl;p < 0,Ol p < 0,0001;p < 0,0005 p = 0,002;p < 0,OOl;p < 0,05 En la práctica diaria se acepta que niveles inapropiadamente normales o moderadamente elevados de la misma (hasta 200 pg/ml) se corresponden con osteodistrofia de bajo remodelado óseo, como la osteomalacia alumínica y la enfermedad adinámica, vista con mayor frecuencia en diabéticos y en pacientes con diálisis peritoneal. De otro lado, los niveles superiores se corresponden con osteodistrofias de alto remodelado 24. Esta división tan simplista obviamente adolece de imprecisiones, ya que el comportamiento del hueso depende de otros factores que actúan interactivamente con la PTH. Además no evidencia las formas mixtas, que suponen el mayor porcentaje de los casos. Igualmente, se acepta que los niveles de PTH se deben mantener entre dos-cuatro veces por encima de su valor normal 24,25, si bien estas cifras pueden resultar beneficiosas para la osteodistrofia, no debemos descartar los efectos nocivos sobre otros órganos (hematopoyético, cardiovascular...) que el mantenimiento constante de las mismas supone. Con la reciente adquisición de derivados sintéticos de la vitamina D 26-28, la posibilidad de variar la concentración de calcio del líquido de diálisis 29,30, uso de quelantes compuestos de sales cálcicas 25,31-33, etc., se puede incidir en la evolución de estas osteopatías. Las fosfatasas alcalinas integran varios isoenzimas localizados en diversos tejidos, recibiendo su denominación por aquel del que proceden. Los isoenzimas hepáticos y óseos son los que mayores niveles alcanzan en suero. Localizadas en la membrana celular, son vertidas al torrente circulatorio por estímulos fisiológicos y patológicos. Liberadas con la actividad osteoblástica, han sido hasta la actualidad el marcador más utilizado para medir neoformación ósea. Debemos considerar su elevación en las afecciones hepatobiliares. En las afectaciones parenquimatosas es discreta, aumentando más en la obstrucción biliar. En nuestra serie, sus promedios se mantienen normales en los grupos con PTHi < 100 pg/ml y con PTHi > 100 < 500 pg/ml, encontrándose en el primero un solo caso con aumento (caso 5 de la tabla ll) y tres en el segundo (casos 3, 12 y 13 de tabla III). Sólo las hemos encontrado elevadas en el grupo con PTHi >500 pg/ml, coincidiendo los incrementos con aquellos pacientes cuyas PTHi sobrepasaban 1 .OOO pg/ml (casos 2, 5 y 6 de la tabla IV). 326 Como otros autores 14, opinamos que los resultados de su especificidad y sensibilidad son dudosos. Si bien la osteocalcina es e l marcador más sensible de remodelado y formación de hueso, la interpretación de los resultados obtenidos con las técnicas actuales, que emplean como trazador osteocalcina bovina, son de difícil valoración. El uso futuro de osteocalcina humana o de anticuerpos monoclonales específicos proporcionará, sin duda, mayor especificidad 15-17. Su sensibilidad se corrobora en nuestros resultados, en los que se objetiva que no existen aumentos, con PTHi < 100 pg/ml (tabla II), y aparecen cuando la PTHí excede 100 pg/ml (tablas III-IV). Aunque no disponemos de determinaciones de FATR, su reciente incorporación como marcador de resorción ósea merece comentario. En la práctica se determina su isoenzima 5 de origen óseo, que es liberado por los osteoclastos durante el proceso resortivo. Se ha localizado también en los osteoblastos, y las técnicas habituales no diferencian su procedencia elástica o blástica. Algunos autores emplean FATR esplénica de enfermos con leucemia de células peludas al observarse que éstas son similares a las elásticas y especulan que sus anticuerpos se podrían emplear para valora exclusivamente la actividad elástica 20. El FAO, localizada en la superficie de los osteoblastos, interviene en el proceso de mineralización esquelética. Sus diferencias estructurales permiten su determinación aislada. Hasta la fecha, el método analítico era engorroso, precisaba tratamiento previo de la muestra y su lectura era indirecta. Con la introducción de los anticuerpos monoclonales, la técnica TANDEM-OSTASE permite su cuantificación exacta y da información del estado metabólico de los osteoblastos y del remodelado óseo, conocimiento crítico para determinar la severidad, evolución y respuesta terapéutica de la osteopatía 21-23. Nuestros resultados ponen de manifiesto que los niveles del isoenzima óseo de la fosfatasa alcalina mantienen su valor normal exclusivamente, con cifras de PTHi < 100 pg/ml. A partir de estos valores, su incremento va en relación con el de la PTHi. Así, sus medias son de 26,71 k 15,8 ug/l para niveles de PTHi > 100 < 500 pg/ml (p = 0,001) y de 76,6 f 53,6 ug/l para valores de PTHi > 500 pg/ml (p < 0,01) (tabla V). ISOENZIMA OSE0 DE LA FOSFATA ALCALINA Aunque hemos encontrado una correlación significativa entre los distintos marcadores y la PTH en el caso del isoenzima óseo, la correlación es superior (r = 0,90), con un coeficiente de determinación del 81,86 %. (figs. 1-2-3). Además, cualitativamente se pone de manifiesto que, al practicar el estudio en los pacientes con PTHi >100 pg/ml, el porcentaje de FA elevadas es menor de forma significativa que el del F A O (p < 0 , 0 0 0 5 ) y el de la osteocalcina (p < 0.00001), no existiendo diferencias entre los obtenidos para FAO y osteocalcina, resultados similares a los de otros 34, 35..A pesar de los buenos resultados de esta última, dada la poca especificidad de su RIA, hace que sean discutibles. Podemos concluir que la determinación del isoenzima óseo de la fosfatasa alcalina presenta mayor especificidad que la fosfatasa alcalina en el diagnóstico y evolución de la osteodistrofia renal, basada en los niveles de PTHi. Su mayor sensibilidad viene determinada al objetivar aumentos del mismo en pacientes que no «movilizaban» otros marcadores con niveles de PTHi no exageradamente aumentados. La valoración definitiva de este marcador se obtendrá del estudio comparativo con la histomorfometría de biopsias óseas. 13. Reisa E y Canterbury JM: Measurement of serum parathyroid hormone in renal insufficiency. Trans Assoc Am Physicians 81 :104-114, 1968. 14. Delmas PD: Biochemical markers of bone turnover for the clinical assessment o f metabolic bone disease.Metabolic bone d i s e a s e . Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 19,1:1-18, 1990. 15. D u d a RJ, O'Brien JF, Katamann JA y Peterson IA: Concurrent assays of circulating bone CLA-protein and bone alkaline phosphatase: effect of sex, age and metabolic bone disease. J Clin Endocrinol Metab 66:451-957, 1988. 16. Power MI y Fottrell PF: Osteocalcin diagnostic methods and clinical applications. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 4:287-33.5, 1991. 17. C h a r h o n SA, Delmas PD y Malaval L: Serum bone CLA-protein in renal osteodystrophy. Comparison with bone histomophometry. 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