NEFROLOGIA. Vol. XVII. Núm. 1. 1997 EDITORIAL Tubulopatías y trastornos del metabolismo mineral V. M. García Nieto* y J. Chahin** * Unidad de Nefrología Pediátrica. ** Sección de Nefrología. Hospital Nuestra Señora de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife. El túbulo renal interviene de forma preeminente en el manejo corporal del calcio, fosfato, magnesio y en el metabolismo ácido-base y de la vitamina D, de tal modo que la mayoría de los trastornos de la función tubular o tubulopatías intervienen de alguna forma y, en general, negativamente en los metabolismos mineral y óseo. Repasaremos la influencia de los trastornos tubulares en el metabolismo mineral en el siguiente orden: 1. Acidosis tubular renal. 2. Situaciones con pérdida renal de fosfato con o sin hipercalciuria asociada. 3. Resistencia a la acción de la PTH. 4. Tubulopatías proximales complejas. 5. Tubulopatías con pérdida renal de potasio. 6. Otras tubulopatías. 7. Hipercalciuria idiopática y litiasis renal. 1. ACIDOSIS TUBULAR RENAL (ATR) 1.1. ATR distal clásica, tipo I La presencia de acidosis metabólica mantenida, propia de la ATR distal, explica los trastornos de crecimiento que se ven en niños diagnosticados de esta enfermedad1, 2, asi como la pérdida renal de calcio y de fosfato y la hipocitraturia3. La hipercalciuria en la ATR distal debe tener un origen mixto, renal y óseo. Se sabe que en situación de acidosis está reducida la reabsorción de calcio a nivel tubular distal4. Por otra parte, es conocido que los hidrogeniones no secretados a nivel renal pueden tamponarse en los buffers óseos, favoreciéndose la movilización del calcio esquelético5. Además, la acidosis estimula la actividad osteoclástica6 e inhibe la actividad osteoblástica a nivel óseo7, 8. Esta Correspondencia: Víctor M. García Nieto. Unidad de Nefrología Pediátrica. Carretera del Rosario, s/n. 38010 Santa Cruz de Tenerife. pérdida obligada de calcio en la orina y la reducción de su absorción a nivel intestinal9 explica que se hayan descrito situaciones de hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario en esta entidad10. Por otra parte, el fosfato que se elimina en la orina procede de la movilización ósea5, 9 y de la disminución de su reabsorción tubular a nivel proximal secundario a la acidosis intracelular11-13. La acidosis metabólica, junto a los déficits de calcio y de fosfato explican las alteraciones óseas (osteopenia y osteomalacia) que pueden observarse en estos pacientes, cuya frecuencia utilizando radiología convencional es variable, oscilando según las series entre 214 y 23,3%15. En niños con ATR distal se han descrito imágenes radiológicas óseas normales o bien, osteopenia16. Además, en algunos casos se han observado imágenes de raquitismo17, 18, equivalente conceptualmente a la osteomalacia de los adultos, que se ha atribuido, no obstante, a un déficit de vitamina D16. En niños con esta enfermedad se han comunicado niveles normales de calcitriol19 y se sabe que la acidosis metabólica puede incluso elevarlos13. Sin embargo, se ha descrito que la acidosis metabólica puede restringir la capacidad del riñón para responder a estímulos que fisiológicamente incrementan la producción de calcitriol20, 21. Por tanto, en niños en crecimiento afectos de ATR distal, la acidosis metabólica podría interferir en la capacidad renal para mantener los niveles de calcitriol adecuados necesarios para conseguir un crecimiento óptimo. No obstante, en la génesis del raquitismo de los niños afectos con este trastorno deben intervenir sobremanera los otros factores descritos más arriba. Como es conocido, la capacidad de acidificación renal se estudia mediante pruebas de estímulo de la secreción tubular de hidrogeniones bien en orina ácida (pH, acidez titulable, amonio) o bien en orina alcalina (gradiente entre la pCO2 urinaria y la plasmática, o simplemente pCO2 urinaria máxima) 22. En un grupo de niños con hipocitraturia, asociada o no a ATR, comprobamos correlación directa del Z score de la densidad mineral ósea (Z-DMO) medida por 1 V. M. GARCIA NIETO y J. CHAHIN densitometría fotónica dual con fuente de rayos X (DXA) con la pCO2 urinaria máxima obtenida tras estímulo de acetazolamida, aunque no con la excreción urinaria de amonio determinada tras estímulo de furosemida (fig. 1)23. Es, pues, probable que el primer parámetro sea más fidedigno para predecir pérdida de masa ósea que la amoniuria. Fig. 1.--Correlación directa observada en un grupo de niños diag nosticados de hipocitraturia, entre la pCO2 urinaria máxima y la densidad mineral ósea. 1.2. Formas parciales de ATR distal En 1959, Wrong y Davies describieron en tres pacientes con nefrocalcinosis generalizada un defecto parcial en la excreción de hidrogeniones caracterizado por una incapacidad para descender adecuadamente el pH urinario (> 5,3) tras sobrecarga de cloruro amónico y en ausencia de acidosis sistémica24, que fue denominado ATR distal incompleta. En las pruebas de acidificación se observaron especialmente valores reducidos de acidez titulable, postulándose que la acidosis sistémica se eludía al excretarse una suficiente cantidad de hidrogeniones en forma de amonio. Posteriormente se han descrito nuevos casos generalmente en pacientes afectos de litiasis de repetición25-27 y/o nefrocalcinosis28. Los hallazgos urinarios, como en la ATR distal clá2 sica, suelen ser hipocitraturia e hipercalciuria. Aunque no conocemos información sobre la DMO en este trastorno, se sabe que puede producir retraso de crecimiento en niños29 y que la absorción intestinal de calcio está reducida30, por lo que no debe descartarse que ese balance negativo de calcio pueda influir en el metabolismo óseo, aunque se han descrito pacientes con imágenes radiológicas óseas normales31. En nuestros pacientes diagnosticados de este cuadro observamos una reducción de la DMO más intensa en los niños con hipocitraturia e hipercalciuria (valores de Z-DMO entre -1,57 y -1,82) que en aquellos que tenían hipocitraturia únicamente (Z-DMO entre -0,95 y -1,14). En 1982, Batlle y cols. publicaron cuatro pacientes adultos, tres de ellos sin acidosis metabólica espontánea, con capacidad adecuada para descender el pH urinario en situación de acidosis, pero con inhabilidad para conseguir un adecuado gradiente entre la pCO2 urinaria y la plasmática tras estímulo de bicarbonato32. Este cuadro se ha denominado como ATR distal dependiente de la tasa, interpretándose como el resultado de una reducción parcial en la capacidad o tasa de secreción distal de hidrogeniones. Un defecto de acidificación similar se ha descrito en pacientes tratados con carbonato de litio33. En 1993, Strife y cols. publicaron los datos de 11 pacientes diagnosticados de esta variedad parcial de ATR distal, comprobando cómo la edad de presentación y el retraso de crecimiento observado en esos niños no mostraba diferencias con respecto a los datos relativos a un grupo de pacientes con ATR distal clásica34. En dos niños diagnosticados de este proceso hemos observado cómo junto a talla baja tenían asimismo osteopenia (Z-DMO de -1,57 y 1.88, respectivamente)35. Finalmente, en pacientes adultos con litiasis, nosotros observamos cómo tanto los hipercalciúricos como los normocalciúricos, a pesar de descender adecuadamente el pH urinario, mostraban una reducción en la excreción total de hidrogeniones tanto en la prueba de acidificación con estímulo de cloruro amónico como en la realizada tras administración de furosemida36. Este hallazgo no parece tener influencia en la DMO37. 1.3. ATR proximal, tipo II La ATR proximal aislada, descrita por primera vez por Rodríguez Soriano y cols.38 y consistente en una reducción de la reabsorción proximal tubular de bicarbonato, no se acompaña de hipocalcemia, hipercalciuria ni hiperfosfaturia. Los niños presentan, no TUBULOPATIAS obstante, retraso del crecimiento que mejora tras tratamiento alcalino, tanto en las formas esporádicas39 como en las familiares40. No se han descrito lesiones óseas, salvo algún caso aislado de raquitismo41. Estos datos denotan cómo la acidosis metabólica influye preferentemente en el crecimiento y quizás en un cierto grado de osteopenia. En las lesiones de osteomalacia descritas en la ATR distal debe influir sobremanera el déficit de calcio y de fosfato. Precisamente las anomalías graves del metabolismo óseo descritas en la ATR proximal surgen cuando se asocia a defectos de reabsorción proximal múltiples, como ocurre en el síndrome de Fanconi. En pacientes con litiasis recurrente se ha descrito también un defecto parcial en la capacidad de acidificación proximal con disminución del Tm de bicarbonato42. 1.4. ATR proximal y distal, tipo III La ATR tipo III combina un defecto de reabsorción proximal de bicarbonato con una reducción en la secreción distal de hidrogeniones. Se acepta que es la expresión de la ATR distal en los primeros años de la vida, acompañándose de forma transitoria de un incremento de la bicarbonaturia43. Los casos comunicados por Rodríguez Soriano y cols. tenían retraso de crecimiento sin datos sugestivos de raquitismo43. Se ha descrito una variedad de ATR tipo III en un trastorno poco frecuente, el síndrome de déficit de la anhidrasa carbónica II. Los pacientes afectos presentan calcificaciones cerebrales y, curiosamente, osteopetrosis. De herencia autosómica recesiva, puede asociarse a retraso mental, talla baja, maloclusión dental y susceptibilidad a padecer fracturas44, 45. A diferencia de la osteopetrosis «maligna», las anomalías hematológicas son leves o ausentes. Junto con la acidosis se encuentran hipercloremia y a veces hipopotasemia, aunque están ausentes hipercalciuria y nefrocalcinosis. La osteopetrosis es secundaria a una reducción de la resorción ósea46. Por inmunohistoquímica se ha demostrado la presencia de anhidrasa carbónica II en osteoclastos de ratas y humanos47. Se ha propuesto que la anhidrasa carbónica interviene en el proceso de resorción ósea por medio de su capacidad para secretar hidrogeniones en conjunción con una ATPasa que permite mantener un gradiente de pH adecuado entre el citosol del osteoclasto y el compartimiento donde se produce la resorción ósea48. La falta de actividad de la enzima justificaría el trastorno en la resorción ósea y en la capacidad de acidificación renal. 1.5. ATR distal, tipo IV La ATR distal tipo IV incluye un cuadro de acidosis hiperclorémica e hiperpotasémica con reducción de la excreción de amonio y, a menudo, reducción del filtrado glomerular. Suele cursar con hipocalciuria e hipocitraturia49. Se ha descrito algún caso de retraso de crecimiento en niños50. Asimismo, se ha comunicado el hallazgo de osteopenia radiológica en el 12% de un grupo de adultos con esta forma de acidosis, si bien todos tenían un cierto grado de insuficiencia renal crónica14. 1.6. Hipocitraturia aislada. ¿Déficit en la síntesis de amonio? La asociación de hipocitraturia con hipercalciuria debe sugerir una ATR. El mecanismo es conocido; la disminución del pH del interior de la mitocondria y del citoplasma de la célula del túbulo proximal renal estimula la reabsorción tubular de citrato que es incorporado en la mitocondria al ciclo de Krebs51. La hipocitraturia aislada, en ausencia de hipercalciuria y del uso de determinados fármacos (acetazolamida, litio), se ha relacionado con los síndromes de malabsorción intestinal52, el déficit de potasio y la inanición51, y recientemente, por nosotros, con la fibrosis quística53. Por otra parte, al realizarse estudios metabólicos urinarios en muchos pacientes afectos de litiasis de repetición, el único hallazgo puede ser una hipocitraturia54, 55, cuya fisiopatología es desconocida. Recientemente, Torres y cols. han sugerido que el aumento en la reabsorción tubular de citrato puede deberse a un moderado descenso del pH intracelular secundario a una reducción en la síntesis de amonio que no se acompañaría de acidosis metabólica ni de hipopotasemia56. 2. TUBULOPATIAS CON PERDIDA RENAL DE FOSFATO 2.1. Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X En 1937, Albright, Butler y Bloomberg describieron un cuadro de raquitismo asociado a normocalcemia e hipofosfatemia en un niño de 15 meses de edad que fue tratado con dosis muy elevadas de vitamina D57. Cuatro años después, Christensen observó el carácter familiar de esta nueva entidad58, y en 1958, Winters estableció que su modo de transmisión era dominante ligado al cromosoma X59. Los datos bioquímicos característicos son hipofosfatemia, 3 V. M. GARCIA NIETO y J. CHAHIN reducción de la reabsorción renal de fosfato (TRP y TmPO4/GFR disminuidos), normocalcemia con hipocalciuria, niveles normales de PTH y valores «normales» o reducidos de calcitriol. La hipofosfatemia suele estar presente entre los 3 y los 6 meses de vida, observándose las manifestaciones clínicas durante el segundo año de edad, consistentes básicamente en retraso del crecimiento, anomalías de la marcha y deformidades óseas (coxa vara, genu valgum)60. En los niños, las lesiones radiológicas son similares a las del raquitismo, es decir, ensanchamiento de la placa epifisaria y desflecamiento de la metafisis. La trama ósea muestra trabéculas toscas con imágenes en «malla de hilo» y las corticales son espesas y densas (fig. 2). Fig. 2.--Imagen radiológica de las extremidades inferiores de una paciente diagnosticada de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. Las trabéculas óseas muestran las típicas imáge nes en «malla de hilo» y las corticales son espesas. Los adultos afectos de esta entidad pueden tener dolores óseos debido a la osteomalacia y osteoartri4 tis, especialmente en tobillos y rodillas61; la DMO axial puede ser normal o estar incrementada, con un cierto grado de pérdida ósea periférica62. Algo similar se ha descrito en niños tratados, es decir, reducción de la DMO a nivel del radio y aumento de la misma en columna lumbar, atribuido, esto último, a un incremento de osteoide parcialmente mineralizado63. Dos pacientes de nuestro hospital, controlados farmacológicamente, tienen valores de Z-DMO en columna lumbar superiores a la media para su edad y sexo (+0,29 y +2,94, respectivamente). El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X es de los pocos errores del metabolismo humano que posee dos modelos murinos de la enfermedad humana; las estirpes de los ratones se conocen con los términos «Hyp-»64 y «Gy-»65. La fisiopatología es intrigante. Recientemente se han aportado datos que pretenden demostrar que el origen íntimo de la enfermedad es óseo, de tal modo que el trastorno tubular sería secundario. A nivel digestivo se ha descrito reducción de la absorción intestinal de calcio y de fosfato. Los niveles de calcitriol están reducidos a pesar del estímulo hipofosfatémico66 y tampoco se elevan tras restricción de fosfato67 ni tras administración de extracto paratiroideo68. En la estirpe de ratones Hyp- la producción de calcitriol no se incrementa tampoco tras los estímulos de PTH ni de fosfato69, pero la calcitonina sí estimula la síntesis hormonal70; además, en esta estirpe el catabolismo renal del calcitriol está incrementado71. En cambio, en la estirpe Gy- sólo está abolida la respuesta a la hipofosfatemia65, puesto que la restricción de calcio, con el subsiguiente hiperparatiroidismo secundario, estimula la producción de calcitriol72. No está bien establecido a cuál de los dos modelos se corresponde la enfermedad humana. En la estirpe Hyp-, el defecto en el transporte renal de fosfato se ha relacionado con una expresión reducida del cotransportador Na+-Pi de alta afinidad y baja capacidad que está localizado en el borde de la membrana en cepillo a lo largo de todo el túbulo proximal73. Puesto que su gen está localizado en el cromosoma 5q35 en humanos74 y no en el cromosoma X, se ha supuesto que un defecto en este gen no es la causa íntima de la enfermedad. Cuando se transfundió a ratones normales con sangre de los de la estirpe Hyp-, incrementaron la fosfaturia75. Además, trasplantados los riñones de esos ratones en ejemplares sanos pierden la capacidad para perder fosfato y, a la inversa, los riñones sanos trasplantados en ratones con la enfermedad adquieren el trastorno de reducción de la reabsorción tubular renal de fosfato76. Por todo ello se ha sugerido que en el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromoso- TUBULOPATIAS ma X existe una sustancia circulante con capacidad fosfatúrica similar a la que producen ciertos tumores que se asocian con hipofosfatemia y osteomalacia77. Cai y cols., a partir de un hemangioma esclerosante productor de osteomalacia hipofosfatémica, aislaron un factor lábil al calor con una masa entre 8.000 y 25.000 daltons que inhibe la reabsorción tubular de fosfato78 y que plausiblemente debe ser el mismo que ocasiona la pérdida renal de fosfato en el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. En la actualidad se supone que la causa íntima de la enfermedad radica en un defecto primario osteoblástico; en apoyo de este aserto se ha observado que las células óseas de los ratones afectos no producen hueso normal cuando se trasplantan a ratones sanos79. Los pacientes afectos de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X se benefician del tratamiento con calcitriol y suplementos de fosfato80, 81. Antes de que se tuviera la posibilidad de usar estos fármacos, las fracturas óseas eran frecuentes (fig. 3). Se ha sugerido añadir al tratamiento tiazidas y amiloride para aumentar la reabsorción tubular de fosfato que se produce, seguramente como resultado de la contracción de volumen extracelular82. En los casos en los que no se consigue un incremento adecuado de la talla se ha propuesto la administración de hormona humana de crecimiento recombinante83, 84. 2.2. Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria Si bien, como hemos dicho antes, el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X es una enfermedad inicialmente ósea con repercusión tubular secundaria, en el raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria, la anomalía inicial está radicada en el túbulo proximal renal, siendo las alteraciones óseas secundarias. Los primeros casos descritos se incluyeron dentro de la hipercalciuria idiopática85, 86. En 1985, Tieder y cols. dieron entidad a la enfermedad al estudiar 6 miembros de una misma familia pertenecientes a una tribu beduina87. En el momento del estudio tenían entre 2,5 y 30 años, presentando talla baja, dolores y deformidades óseos, hipofosfatemia, reducción del TmPO4/GFR, hipercalciuria e imágenes radiológicas de raquitismo o de osteopenia. Se ha establecido que la causa de la enfermedad es una pérdida renal primaria de fosfato que causa hipofosfatemia, la cual estimula una elevación «adecuada» de los niveles de calcitriol que Fig. 3.--Fracturas de ambos fémures en una adolescente diag nosticada de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X en una época en que no estaba disponible el tratamiento con cal citriol. origina un incremento de la absorción intestinal de calcio, con la consiguiente hipercalciuria y supresión paratiroidea87. Dos años después, los mismos autores, estudiando 59 miembros de la misma comunidad beduina, establecieron dos patrones fenotípicos de la enfermedad, identificando 9 pacientes con hipofosfatemia e hipercalciuria y 21 entre los 50 restantes sin enfermedad ósea y únicamente con hipercalciuria y valores de TmPO4/GFR y de calcitriol con una magnitud situada entre los valores de los pacientes y los de los controles. El grado de hipofosfatemia que regula los niveles de calcitriol determina qué sujetos tienen sólo hipercalciuria y cuáles tienen además enfermedad ósea88. Al realizarse biopsias transilíacas se ha comprobado que los pacientes que presentan la forma completa de la enfermedad tienen datos histológicos de osteomalacia, y los que sólo tienen hipercalciuria, únicamente 5 V. M. GARCIA NIETO y J. CHAHIN muestran un ligero aumento de la superficie osteoide. La osteomalacia se interpreta como secundaria a la hipofosfatemia89. El tratamiento con suplementos de fosfato mejora los dolores óseos, revierte los signos radiográficos de raquitismo y produce un aceleramiento del crecimiento lineal. 2.3. Defectos hereditarios en el metabolismo del calcitriol (raquitismos vitamino D dependientes) El déficit selectivo hereditario de calcitriol (raquitismo vitamino D dependiente tipo I) fue descrito en 1961 por Prader y cols.90. Se produce por un defecto en la actividad de la 25(OH)D3 1-alfa-hidroxilasa a nivel tubular proximal renal91, 92. Los niños debutan entre los 2 y los 24 meses con una clínica similar a la descrita en el raquitismo hipofosfatémico93, 94. Muestran niveles bajos de calcemia y fosfatemia, normales de 24,25(OH)2D, elevados de PTH y bajos o indetectables de calcitriol95. En la resistencia hereditaria generalizada al calcitriol (raquitismo vitamino D dependiente tipo II) existe una falta de respuesta a la acción del calcitriol en sus receptores celulares a nivel de diversos tejidos del organismo, habiéndose descrito hasta 5 tipos distintos de defectos celulares 96, 97. Además de la clínica de raquitismo es llamativa la presencia de alopecia98. Los hallazgos analíticos son similares a los de los pacientes con el tipo I, salvo la existencia de niveles elevados de calcitriol. En pacientes con este trastorno se han descrito varias mutaciones localizadas en el gen del receptor de la vitamina D99, 100. En ambas entidades, la pérdida renal de fosfato es debida al hiperparatiroidismo secundario que se produce por la reducción de la absorción intestinal de calcio. 2.4. Pérdida renal de fosfato en pacientes con litiasis El trastorno que padecen los pacientes litiásicos con hipercalciuria e hipofosfatemia se ha denominado habitualmente como hipercalciuria idiopática tipo III de Pak o 3 de Bordier101-103. Debe ser la misma entidad que las formas «leves» descritas del raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria88. No obstante, la pérdida renal de fosfato, en ausencia de hipofosfatemia evidente, también se ha comunicado en otras formas de hipercalciuria idiopática como consecuencia de una disminución en la reabsorción tubular proximal del fosfato y de la ca6 pacidad limitada compensadora del túbulo distal para su reabsorción104-107. Este hallazgo fue descrito inicialmente por Albright en 1953, aunque lo atribuía a un daño renal secundario a las pielonefritis que habían padecido, de forma asociada, la mayoría de sus pacientes, de tal modo que la menor reabsorción tubular renal de calcio favorecería la aparición de un hiperparatiroidismo «compensatorio» y, por ende, de pérdida renal de fosfato108. El escape renal de fosfato puede estar presente, curiosamente, en los pacientes litiásicos tanto en los hipercalciúricos como en los normocalciúricos. Se ha indicado que el TmPO4/GFR está reducido en el 31% de los pacientes con litiasis, sin diferencia entre los hipercalciúricos y los normocalciúricos109. Una prevalencia similar ha sido observada por Broadus y cols. en pacientes normocalciúricos110. 3. RESISTENCIA A LA ACCION DE LA PTH (seudohipoparatiroidismo, osteodistrofia hereditaria de Albright) En 1942, Albright y cols. describieron tres pacientes con hipocalcemia, hiperfosfatemia y función renal normal. Al ser sometidos a la administración de un extracto paratiroideo bovino mostraron una respuesta reducida calcémica y fosfatúrica, por lo que los autores postularon que debían tener una resistencia a la acción de la PTH. Este trastorno, en el que se introducía por primera vez el concepto de resistencia hormonal, fue denominado seudohipoparatiroidismo (SHP), «un ejemplo del síndrome de Seabright-Bantam»111. En el texto, los autores cuentan que «en el Massachusetts General Hospital utilizaban ese término para clasificar aquellas condiciones en las que los autores pensaban que el trastorno primario radicaba en un fallo del órgano diana en responder a la acción de la hormona correspondiente. La expresión de «síndrome de Seabright-Bantam» derivaba de la similitud con un hecho que se había observado en la raza de gallinas Seabright, cuyos machos tenían una estructura de plumaje similar al de las hembras; «la causa de esta anomalía no radicaba en que los testes del macho produjeran la hormona femenina, sino en que las plumas del macho respondían de forma anormal a la propia hormona masculina» (fig. 4)111. En el artículo original, los autores describen que sus pacientes tenían ciertas características físicas singulares como talla corta, obesidad, cara redondeada, cuello corto y metacarpianos también cortos111. Años después, el mismo grupo de Albright describió una mujer de 29 años de edad cuyas características físicas eran similares a las de los pa- V. M. GARCIA NIETO y J. CHAHIN lar113. Se han descrito varias mutaciones del gen que codifica la subunidad alfa de la proteína Gs114. En el PSH tipo Ib existe una resistencia limitada a la PTH, la proteina Gs es normal, los pacientes tienen un aspecto físico normal y el defecto es proximal a la formación de AMP cíclico115. En el SHP tipo II, la resistencia está limitada a la PTH y el defecto celular es distal a la formación de AMP cíclico116. Los pacientes con SHP presentan hipocalcemia e hiperfosfatemia debido a la falta de la acción anticalciúrica y fosfatúrica de la PTH. Los niveles de calcitriol suelen estar reducidos al existir una deficiente respuesta tubular renal (resistencia) a la acción de la PTH117, 118, con el consiguiente defecto en la movilización del calcio óseo y de absorción intestinal de calcio. La administración de dibutiril AMPcíclico, al sobrepasar el nivel de resistencia a la PTH en el SHP tipo I, incrementa los niveles de calcitriol119. La resistencia esquelética a la PTH parece ser debida al déficit de calcitriol, puesto que el tratamiento con vitamina D restablece la respuesta calcémica a la PTH sin cambios en la deficiente eliminación urinaria de AMP cíclico120. Se ha comunicado la presencia de osteopenia radiológica, oscilando según las series entre 14121 y 22%122. Se han descrito pacientes afectos de raquitismo123 o de osteomalacia120. Asimismo, en algunos pacientes con hipocalcemia, hiperfosfatemia, función renal normal y resistencia renal a la PTH se han observado las manifestaciones esqueléticas propias de la hiperproducción de PTH (osteítis fibrosa)124. Los pacientes se benefician del tratamiento con suplementos de calcio y de la administración prolongada de 1-alfa-OH-D3125 o de calcitriol120, 126. Fig. 4.--Imagen de un gallo de la raza Seabright tomada del ar tículo original de Albright y cols..111. Los machos de esta raza tie nen una respuesta anormal a la acción de la hormona masculi na. Albright y cols. establecieron la semejanza entre ese hecho y la resistencia hormonal que ocurre en el seudohipoparatiroi dismo. 4. TUBULOPATIAS PROXIMALES COMPLEJAS 4.1. Síndrome renal de Fanconi El síndrome de Fanconi o de De Toni-Debré-Fanconi es un disfunción tubular renal generalizada en la que está alterada básicamente la reabsorción proximal de aminoácidos, glucosa, fosfato, urato y bicarbonato127-129. La eliminación urinaria de estos solutos está elevada, pudiendo observarse también un incremento en la excreción de agua, sodio130, potasio131, calcio132, magnesio, carnitina133, gliceraldehído134, lisozima135 y proteínas de bajo peso molecular136. El síndrome renal de Fanconi se asocia a diversos errores del metabolismo o puede ser adquirido, secundario a la acción de varios agentes tóxicos (me- cientes con SHP, pero sin las anomalías bioquímicas de la enfermedad, por lo que se acuñó el término de Seudoseudohipoparatiroidismo112. Actualmente, el SHP incluye un grupo de diversos trastornos que se caracterizan por una resistencia a las hormonas cuya acción esta mediada por el AMP cíclico. En el SHP tipo Ia, la resistencia hormonal es generalizada, aunque desde el punto de vista clínico sea más patente la que concierne a la PTH; el defecto molecular es un déficit de la proteína que se une al nucleótido guanina (Gs) y que acopla el receptor hormonal al sistema adenilciclasa celu8 TUBULOPATIAS tales pesados, antibióticos) o a diversos trastornos inmunológicos. La forma heredada puede ser idiopática o secundaria a cistinosis. El síndrome de Fanconi desaparece en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, galactosemia, tirosinemia y enfermedad de Wilson cuando los pacientes son tratados con restricción de fructosa, galactosa, tirosina o cobre, respectivamente137. La disfunción múltiple de transporte de los diversos solutos se ha atribuido a un trastorno en la producción mitocondrial de ATP138, 139 y a una reducción de la actividad de la Na+, K+-ATPasa de la membrana basolateral de las células del túbulo proximal140-142. La presencia de gradientes fisiológicos intracelulares de sodio, ATP y ADP puede amplificar un descenso moderado en la fosforilación mitocondrial y convertir un defecto modesto de la producción de energía en una disfunción grave del transporte de solutos137. La clínica, además de la correspondiente a la enfermedad causal, consiste en poliuria, deshidratación, debilidad muscular, retraso del crecimiento y enfermedad metabólica ósea. En la cistinosis, el comienzo de la clínica se sitúa en los primeros meses de la vida y debuta con sed, poliuria, inestabilidad térmica, estreñimiento, vómitos, retraso estatural, falta de ganancia ponderal, episodios de deshidratación, decoloración de los cabellos, despigmentación cutánea y fotofobia143. La enfermedad metabólica ósea se ha definido como resistente a la vitamina D y se caracteriza por raquitismo en los niños (figs. 5 y 6) y osteomalacia en los adultos. Se atribuye a la hipofosfatemia, la acidosis (secundaria a la pérdida tubular de bicarbonato) y a una menor síntesis de calcitriol en las mitocondrias de las células del túbulo proximal144. En niños con síndrome de Fanconi se han descrito niveles reducidos145 o «normales» de calcitriol146, que deben considerarse, en todo caso, anómalos dado el importante estímulo que supone la hipofosfatemia para la síntesis de calcitriol. Se han comunicado pacientes con cistinosis que han curado su cuadro de raquitismo tras la administración de calcitriol147 o de 1-alfa-OH-D3148. El tratamiento de la enfermedad metabólica ósea incluye suplementos de fosfato, álcalis y derivados activos de la vitamina D147, 148. En pacientes que requieren dosis elevadas de bicarbonato para corregir la acidosis se han ensayado las tiazidas por su capacidad para incrementar la reabsorción proximal de bicarbonato149. En niños con cistinosis son muy prometedores los ensayos terapéuticos realizados con cisteamina por su capacidad para reducir la concentración de cistina en los lisosomas celulares150, 151. Fig. 5.--Desmineralización e imágenes radiológicas de raquitis mo en las extremidades superiores de un niño diagnosticado de síndrome de Fanconi secundario a cistinosis. 4.2. Síndrome óculo-cerebro-renal (síndrome de Lowe) En 1952, Charles Upton Lowe, Mary Terrey y E. A. MacLachlan, miembros del Servicio de Pediatría del Massachusetts General Hospital, «presentaron las historias clínicas de tres pacientes con retraso mental, acidosis sistémica, hidroftalmos, aciduria orgánica y reducción de la capacidad renal para producir amonio. Sin tratamiento, dos de ellos desarrollaron osteomalacia o raquitismo»152. Las características de este nuevo cuadro, al que se denominó con el nombre del primer autor, fueron ampliadas posteriormente. Así, se supo que era una afección hereditaria transmitida por el cromosoma X, que las anomalías oculares podían incluir cataratas, glaucoma y microftalmía y que a nivel renal existía una pérdida renal de bicarbonato e hipera9 V. M. GARCIA NIETO y J. CHAHIN Fig. 6.--Imágenes de las extremidades inferiores del mismo pa ciente citado en la figura 5. Fig. 7.--Los niños con síndrome de Lowe tienen una facies ca racterística. minoaciduria153 (fig. 7). En la actualidad se sabe que los pacientes desarrollan un síndrome de Fanconi, donde a las pérdidas anteriores puede unirse la de fosfato, potasio, proteínas de bajo peso molecular, calcio, ácido úrico y carnitina154. Progresivamente, se produce un deterioro glomerular renal, de tal modo que en la tercera década de la vida suelen presentar insuficiencia renal crónica154. La enfermedad metabólica ósea es de las mismas características que en otros trastornos causales de síndrome de Fanconi. El gen causante de la enfermedad (OCRL-1) se ha identificado en la región Xq25-q26 del cromosoma X155. A nivel bioquímico se ha descrito un bajo grado de sulfatación de los glucosaminoglicanos (GAG) en fibroblastos156 y en orina157, particularmente condroitin sulfato. La reducida sulfatación de los GAGs se ha relacionado con un déficit de la adenosina 3'-fosfato 5'-fosfosulfato (PAPS) secundario a una sobreactividad de la nucleótido pirofosfatasa (NPP)158. Falta por establecer la relación entre la so10 breactividad de esta enzima y el defecto en el producto del gen OCRL-1. 4.3. Tubulopatía proximal progresiva familiar con proteinuria de bajo peso molecular (enferme dad de Dent) En 1962, Gentil y cols. publicaron dos pacientes varones con raquitismo, talla baja e hipercalciuria, uno de los cuales (caso 1), en la analítica practicada, tenía además poliuria, hipofosfatemia, hiperaminoaciduria, ausencia de acidosis metabólica y proteinuria con patrón tubular159. En 1975, el grupo de Nefrología Pediátrica de Bilbao presentó un caso similar, también un varón, que, además de los datos anteriores mostraba glucosuria, pérdida renal de sodio y de ácido úrico y nefrocalcinosis160. Otro caso similar, esta vez con litiasis renal, se comunicó en 1980161. Ambos tenían equilibrios ácido-base normales. TUBULOPATIAS En 1985, Suzuki y cols. publicaron los casos de 5 niños varones, dos de ellos hermanos, que presentaban las mismas anomalías urinarias aunque la talla era normal162. Poco después se publicaron cinco nuevos casos163. En los siguientes años se ha comunicado cómo las proteínas de bajo peso molecular son preferentemente ß2-microglobulina, alfa1-microglobulina y lisozima164. Además, en pacientes sin signos radiológicos de raquitismo se ha descrito osteopenia en los estudios densitométricos165 y han aparecido nuevos casos con nefrocalcinosis166-168. Algunos pacientes, en la edad adulta, han evolucionado hacia la insuficiencia renal crónica168. Aunque se ha sugerido que la hipercalciuria es de origen renal166, los niveles de calcitriol son elevados165, 169 y los de PTH son normales165, 166, por lo que la hipercalciuria debe ser de origen absortivo secundaria a la acción del calcitriol165. Esta enfermedad, de la que la mayoría de los casos se han publicado en Japón162-164, 166, es padecida por varones y se ha sugerido una herencia dominante ligada al cromosoma X170. Desde el punto de vista metabólico, la diferencia básica con el síndrome de Fanconi clásico radica, además de en la ausencia de acidosis metabólica, en que en este último los niveles de calcitriol, como ya se ha indicado, son reducidos144, 145 y existe hiperparatiroidismo secundario132. Dos trabajos de la literatura166, 168 han designado este trastorno con el nombre de enfermedad de Dent, aunque en los dos casos con raquitismo e hipercalciuria que publicaron este autor y Friedman en 1964171 no se demostró claramente que no tuvieran pérdida renal de bicarbonato. Desde el punto de vista fisiopatológico, puesto que la reabsorción de bicarbonato a nivel proximal es normal, la función de la Na+, K+--ATPasa de la membrana basolateral y la producción de ATP debe ser normal. Además, dado que la síntesis de calcitriol también es normal, la función mitocondrial tampoco debe estar alterada. Por ello, el origen de la enfermedad debe situarse a nivel de los transportadores sodio-dependientes de la glucosa, aminoácidos, urato y fosfato165. La actividad intrínseca del transportador Na+/H+ estudiada en plaquetas fue considerada como normal167. 4.4. Glomerulopatía familiar con disfunción tubular proximal En dos publicaciones se han presentado tres familias, algunos de cuyos miembros tenían síndrome nefrótico cortico-resistente asociado a tubulopatía proximal compleja172, 173. En las biopsias re- nales no se encontraron lesiones de esclerosis glomerular segmentaria. La patogenia es desconocida. Se ha comprobado osteoporosis generalizad a 1 7 3. 5. TUBULOPATIAS CON PERDIDA RENAL DE POTASIO 5.1. Síndrome de Bartter En 1962, Bartter y cols. comunicaron dos pacientes con un nuevo síndrome caracterizado por hipertrofia e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular, hiperaldosteronismo con presión arterial normal, alcalosis hipopotasémica y defecto de la capacidad de concentración resistente a la acción de la pitresina. En ambos sujetos se demostró un incremento de los niveles circulantes de angiotensina; la infusión de angiotensina II produjo un incremento de la tensión arterial considerablemente menor que el aumento inducido por dosis comparables en sujetos normales174. A lo largo de los años se han propuesto numerosas teorías patogénicas175, 176. La causa primaria parece ser un defecto en el cotransporte tubular de sodio, potasio y cloro (Na+2ClK+) en el segmento dilutor del nefrón, presumiblemente en la rama ascendente gruesa del asa de Henle177, 178. Una característica fundamental de la enfermedad es la hiperproducción de prostaglandina E 2 (PGE2)179, que, aunque existen discrepancias, parece ser secundaria a la hipopotasemia176, 180. Los síntomas clínicos corresponden principalmente a la hipopotasemia, como debilidad muscular que puede llegar a la tetraparesia fláccida, poliuria y enuresis nocturna y tetania recurrente. Otros síntomas pueden ser vómitos, estreñimiento, apetencia por la sal y retraso del crecimiento180. Desde el punto de vista del metabolismo cálcico se ha descrito normo o hipercalciuria181 . Se ha suger ido que ésta podría ser absortiva y secundaria al efecto sobre la absorción intestinal cálcica del calcitriol, cuya síntesis estaría incrementada por la PGE2182 . La hipercalciuria mejora e incluso se normaliza tras tratamiento con indometacina182, 183 . No tenemos información sobre la situación del contenido mineral óseo en este trastorno. Respecto al crecimiento, se ha descrito un brote estatural retrasado en la adolescencia, de tal modo que la talla final puede estar en los percentiles bajos de la normalidad184. No obstante, en algunos casos la talla final está claramente reducida185. Se ha empleado hormona de crecimiento con buenos resultados186. 11