NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Número 1. 2003 Tratamiento de la enfermedad de Fabry: ¿a quién, cuándo y cómo? A. Ortiz y B. Marrón Unidad de Diálisis. Universidad Autónoma de Madrid. IRSIN y Fundación Jiménez Díaz. Madrid. En la enfermedad de Fabry el déficit de la enzima lisosomal -galactosidasa A causa el acúmulo lisosomal de glicoesfingolípidos, como la globotriaosilceramida (Gb3), y clínica neurológica, renal, cardíaca, cutánea, ocular y de otros sistemas. La afectación renal condicionaba el pronóstico vital hasta la generalización de la diálisis. La disponibilidad de un tratamiento de sustitución enzimático ha hecho renacer el interés por esta enfermedad. Publicaciones recientes actualizan los aspectos genéticos, clínicos y diagnósticos 1-7. Además, la financiación de compañías farmacéuticas ha permitido el desarrollo de campañas para identificar, con fines terapéuticos, el mayor número posible de familias, y de iniciativas como la creación de la Fundación Española para el diagnóstico y estudio de la enfermedad de Fabry (www.fedef.org). Por otra parte, las compañías farmacéuticas han distribuido información, en ocasiones confusa, sobre las características de las enzimas disponibles en el mercado y sobre decisiones judiciales referentes a la publicidad de estos productos. DÉFICIT DE -GALACTOSIDASA A La incidencia de la forma clásica de enfermedad de Fabry se había estimado en torno a 1/40.0001/117.000 varones. Sin embargo, existe una gran variabilidad genética: se han descrito más de 400 mutaciones del gen que codifica la -galactosidasa A, que se corresponden con diversos grados de actividad enzimática. La ausencia ( < 1%) de actividad de la enzi- Correspondencia: Alberto Ortiz Unidad de Diálisis Fundación Jiménez Díaz Avda. Reyes Católicos, 2 28040 Madrid E-mail: aortiz@fjd.es Nota añadida en prensa: Recientemente se ha documentado un efecto terapéutico del tratamiento de sustitución enzimático (agalsidasa bea) sobre la función renal: De Schoenmakere G, Chauveau D, Grunfeld JP: Enzyme replacement therapy in AndersonFabry's disease: beneficial clinical effect on vital organ function. Nephrol Dial Transplant 18: 33-35, 2003. ma causa la clínica clásica. Defectos parciales (5-35%) se asocian con formas clínicas incompletas o con afectación predominantemente cardíaca. Estas formas pueden ser más frecuentes que la forma clásica, pero su incidencia real y su historia natural están mal definidas. Así, un porcentaje significativo de pacientes con hipertrofia de ventrículo izquierdo (alrededor del 3%) tienen enfermedad de Fabry, aún en ausencia de otras manifestaciones 8. La prevalencia del diagnóstico de Fabry entre pacientes en diálisis, según los registros, es de 0,01% tanto en Europa como en Estados Unidos 9, 10. Sin embargo, estudios orientados preliminares han descrito una prevalencia 100 a 200 veces mayor 11. Muchos de estos pacientes tampoco presentan caracteres típicos de la enfermedad. Tradicionalmente se considera que la enfermedad de Fabry se transmite de forma recesiva ligada a X: afecta a varones y las mujeres son portadoras. Aunque se había estimado que sólo el 1% de las mujeres tenían manifestaciones graves (consecuencia de la inactivación al azar, en cada célula, de uno de los cromosomas X: efecto Lyon), estudios recientes han demostrado una incidencia de síntomas más alta (hasta el 80%), incluyendo disminución del filtrado glomerular en el 50%4, 12 y el 12% de los pacientes en diálisis por Fabry son mujeres 9, 10. En base a estos datos se ha propuesto reclasificar la enfermedad como dominante ligada a X 12. Los estudios enzimáticos pueden ser normales en esta población, por lo que sólo el estudio genético permitirá definir el espectro completo de la enfermedad femenina. La posible influencia de defectos menores o de polimorfismos de la enzima sobre la progresión de enfermedades vasculares y renales de otras etiologías debe ser estudiada. En este sentido, la enfermedad de Fabry puede coexistir con otras nefropatías poco frecuentes 12, 13 y un reciente estudio prospectivo encontró patología glomerular asociada en el 10% de los pacientes 5. Por otra parte, la variabilidad clínica en la presentación de la enfermedad, incluso dentro de la misma familia, sugiere que el ambiente u otros genes influyen en el fenotipo. AFECTACIÓN RENAL Estudios recientes han contribuido a definir mejor la historia natural de nefropatía en la forma clásica 7 A. ORTIZ y B. MARRÓN de la enfermedad 14. Las manifestaciones más precoces suelen ser un defecto de concentración urinaria y proteinuria glomerular. La insuficiencia renal suele requerir tratamiento renal sustitutivo en la quinta década de la vida en varones, con un amplio rango (1075 años) 9. Una vez desarrollada la insuficiencia renal, la progresión a uremia terminal es relativamente rápida (pérdida media de filtrado glomerular 1 ml/min/mes) 14. Sin embargo, esta cifra puede estar artefactada porque deriva del análisis de los pacientes que llegaron a una situación de uremia terminal (n = 14): los pacientes con una evolución más benigna, los que no alcanzaron la uremia terminal en el período del estudio, fueron excluidos. Existe poca información sobre la función renal antes de esta etapa acelerada, aunque presumiblemente, permanece estable durante muchos años. El grado de defecto enzimático se relaciona con la progresividad de la afectación renal. El trasplante renal no aporta suficiente enzima como para revertir las manifestaciones sistémicas de la enfermedad 6. De hecho, se ha descrito, de forma excepcional, la recidiva de los depósitos renales. Por ello, los trasplantados deben ser considerados candidatos al tratamiento enzimático 1. TRATAMIENTO DE SUSTITUCIÓN ENZIMÁTICA El objetivo del tratamiento por parte del nefrólogo es doble: prevenir el desarrollo de nefropatía y el de complicaciones extrarrenales, ya que la supervivencia de los pacientes con Fabry en diálisis es menor que la de controles no diabéticos 10. La sustitución enzimática es la única aproximación terapéutica estudiada de forma controlada. Existen dos formas de -galactosidasa A comercializadas en la Unión Europea: agalsidasa-alfa (Replagal®, TKT Europe) y agalsidasa-beta (Fabrazyme®, Genzyme Europe BV). Ambas son proteínas recombinantes humanas, aunque las células de origen difieren: fibroblastos humanos en la agalsidasa-alfa y células de ovario de hamster (CHO) en la agalsidasa-beta. Las CHO han sido usadas para la producción de proteínas con fines terapéuticos desde hace más de una década. De hecho la eritropoyetina y la darbepoyetina se producen en CHO. Si bien esto puede resultar en un patrón de glicosilación ligeramente diferente al humano, hemos de recordar que en el ser humano existen múltiples formas naturales de -galactosidasa A con diferente glicosilación 7 y que el patrón de glicosilación de proteínas puede variar con la estirpe celular, por lo que no es necesariamente igual en fibroblastos que en células humanas de otra estirpe. En los raros casos de anemia secundaria a anticuerpos anti-EPO, estos no estaban dirigidos contra la fracción glicosilada 15. 8 Se han publicado estudios controlados, prospectivos y randomizados con las dos enzimas, pero el distinto diseño no permite una comparación directa entre ambas 16, 17. Catorce pacientes fueron tratados con agalsidasa-alfa (Replagal®) con el objetivo principal de evaluar el efecto sobre el dolor neuropático, comprobándose una mejoría respecto a placebo 16. Veintinueve pacientes recibieron agalsidasabeta (Fabrazyme®), con el objetivo principal de evaluar el aclaramiento de los depósitos endoteliales de los capilares intersticiales renales 17. Agalsidasa-beta hizo desaparecer estos depósitos en el 69% de los pacientes a las 20 semanas, mientras que persistieron en los tratados con placebo. La prolongación del tratamiento hizo desaparecer los depósitos en el 95% de los pacientes a los 12 meses. Ambas enzimas tuvieron un perfil de efectos adversos tolerable (fundamentalmente reacción durante la infusión, controlable habitualmente con premedicación) 16, 17. La dosis recomendada por ambos fabricantes es llamativamente diferente (Replagal® 0,2 mg/kg cada 2 semanas iv y Fabrazyme® 1 mg/kg/2 semanas iv) 16, 17. Estas dosis redujeron los niveles plasmáticos de Gb3 un 54% y más del 90%, respectivamene 16, 17. Estudios realizados in vitro no han objetivado diferencias entre los dos preparados en la actividad enzimática por mg de proteína o en la captación por fibroblastos cultivados 18. Este hecho ha llevado al diseño de protocolos para comparar directamente la eficacia clínica de la misma dosis de ambas enzimas 18. El pequeño número de pacientes y el corto período de seguimiento (6-12 meses) impide evaluar el efecto del tratamiento enzimático sobre la función renal. Además, la buena función renal inicial no hacía prever una rápida progresión de la nefropatía. Si bien uno de los estudios reportó una mejor evolución de la función renal con el tratamiento sustitutivo 16, el resultado es altamente cuestionable. En primer lugar, la diferencia se observa cuando se mide el filtrado glomerular como aclaramiento de creatinina, pero no cuando se mide como aclaramiento de inulina. Más importante, uno de los 12 pacientes del grupo control tratado con placebo perdió 70 ml/min de filtrado glomerular en 6 meses 16. Esta dramática tasa de pérdida de función renal no parece atribuible a la progresión de la enfermedad de Fabry, ya que es más del cuádruple de la media reportada por el mismo grupo 14. Si bien la mejoría histológica observada en ambos estudios permite aventurar un efecto beneficioso del tratamiento enzimático sobre la función renal, este efecto no ha sido demostrado de forma concluyente. De hecho, es posible que exista un punto de no retorno, un grado de deterioro de la función renal a partir del cual la sustitución enzimática no evita la progresión de la nefropatía. Existen otros tratamientos potenciales. En pacien- TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY tes con déficits parciales de enzima se ha descrito el tratamiento con éxito a corto plazo de la afectación cardíaca con galactosa 19. La terapia génica se está ensayando en modelos animales 20. Otros tratamientos comunes de las nefropatías progresivas, como el antagonismo o inhibición de la producción de la angiotensina II no han sido evaluados de forma sistemática en esta enfermedad. CONCLUSIONES El tratamiento de sustitución enzimática disminuye los depósitos de glicoesfingolípidos y ha demostrado, hasta ahora, que mejora algunas manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry, con un perfil de efectos adversos tolerable. Esto supone un gran avance, puesto que el Fabry afecta considerablemente la calidad de vida y la superviencia. Sin embargo, en su forma actual el tratamiento es caro (aproximadamente 170.000 euros/año a las dosis recomendadas) y complejo (administración endovenosa lenta cada dos semanas). Es preciso definir quienes se podrían beneficiar del tratamiento (¿pacientes con defectos parciales?, ¿algunas o todas las mujeres?), cuándo hay que iniciarlo (¿antes o después del desarrollo de síntomas o signos?, ¿qué resultados de exploraciones no invasivas serían indicación de comienzo del tratamiento?, ¿teniendo en cuenta alguna medida de la carga de glicoesfingolípidos?), cómo monitorizar de forma poco agresiva la respuesta al tratamiento y la probabilidad de desarrollo de patología en poblaciones con alta variabilidad en las manifestaciones de la enfermedad (como mujeres o pacientes con defectos parciales), la dosis (¿es la misma la dosis de ataque que hace desaparecer depósitos extensos previos que la dosis de mantenimiento o de comienzo precoz que prevenga el acúmulo de los depósitos?, ¿variabilidad de la dosis en función de la cantidad de actividad enzimática residual?) y si se obtienen resultados similares con los dos preparados disponibles en el mercado o si estos podrían tener indicaciones específicas. 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