NEFROLOGIA. Vol. XVI. Supl. 2. 1996 Trasplante de riñones procedentes de donantes en asistolia: experiencia del Hospital Clínico de Barcelona F. Oppenheimer*, F. Cofán*, R. Valero**, F. Lomeña ***, F.J. Setoain***, M. Manyalich**, R. F. TalbotWright* y P. Carretero* Unidad de Trasplante Renal y Servicio de Urología*, Coordinación de Trasplantes** y Servicio de Medicina Nuclear***. Hospital Clínico y Provincial de Barcelona. RESUMEN En la actualidad el número de trasplantes renales es todavía insuficiente en relación con el número de pacientes en lista de espera. La utilización de donantes en asistolia constituye una fuente potencial de injertos renales. El objetivo del trabajo consiste en analizar la experiencia de nuestro centro en el trasplante renal con injertos procedentes de donantes en asistolia. Desde octubre de 1986 a febrero de 1996 se han evaluado 32 donantes en asistolia: 29 casos tipo II de Maastricht y 3 casos tipo IV, de los que se han obtenido 39 injertos renales. Edad media del donante 33,8 ± 16,9 años ( 9 ­ 60 ), 24 varones/15 mujeres. Tiempo de isquemia caliente inicial 9,2 ± 8,2 (0-29) minutos y total 59,5 ± 0,5 (5140) minutos. Se excluyeron el 28 % por contraindicación clínica y el 9 % por negativa familiar. Se realizaron 39 trasplantes renales. El tratamiento inmunosupresor consistió en ciclosporina-azatioprina-prednisona (26 %) y cuádruple secuencial (74 %). El tiempo de isquemia fría fue de 18 ± 6 (7-33) horas. El 61 % presentaron necrosis tubular aguda y el 13 % disfunción primaria del injerto. El 50 % de los pacientes presentaron rechazo agudo precoz. La supervivencia del paciente fue del 91% a 1 y 5 años y la del injerto de 76 % y 46 %, respectivamente. La función renal a 1 y 3 años fue de 1,7 ± 0,8 mg/dl y de 2,4 ± 1,6 mg/dl. Con el empleo del enfriamiento corporal total se observó una mejor evolución del injerto, aunque no estadísticamente significativa. El renograma isotópico Tc99MAG-3 detectó curvas severas de NTA en el 70 % de los casos. En conclusión, la utilización de injertos renales de donantes en asistolia presenta unos resultados satisfactorios. Es necesaria una cuidadosa selección del donante y del receptor, así como controlar al máximo el tiempo de isquemia caliente. Palabras clave: Trasplante renal. Donante en asistolia. Supervivencia renal. Renograma isotópico. KIDNEY TRANSPLANTS FROM NON-HEART BEATING DONNORS: EXPERIENCE OF "THE CLINIC HOSPITAL OF BARCELONA SUMMARY Despite the high rate of organ generation in Spain, an unbalance exists between the number of kidneys procured and demanded. Kidneys from non-heart-bea- Correspondencia: Dr. F. Oppenheimer Unidad de Trasplante Renal Hospital Clínico y Provincial Villarroel 170 08036 Barcelona 73 F. OPPENHEIMER y cols. ting donors (NHBD) are currently accepted in order to increase the organ procurement rate. The aim of this study was to analyse the results of NHBD renal transplant program in our institution. Between October 1986 and February 1996, 32 potential NHBD were registered. Of these, 29 were type II and 3 type IV according to Maastricht criteria. Nine donors were rejected due to clinical reasons, and family consent was refused in 3 donors. 39 out of 40 available kidneys were finally transplanted. In these, mean donor age was 33.8 ± 16.9 years (9 -60), mean warm ischemia time prior to patient resuscitation 9.2 ± 8.2 minutes (0-29) and total warm ischemia time was 59.5 ± 0.5 minutes (5 -140). Immunosupression therapy consisted of Cyclosporine-Prednisone ± Azathioprine in 10 patients (26%) or sequential therapy with ATG in the other 29 (74%). Mean HLA-A,B,DR matching was 1.6 ± 1.1. Mean cold ischemia time was 18 ± 6 hours (7-33). Five kidneys (12.5%) showed primary non-function whereas delayed function was present in 24 (61.5%). 50% of the patients experienced early acute rejection. Mean serum creatin i n e values at 1 and 3 years were 1.7 ± 0 . 8 mg/dl and 2.4 ± 1 . 6 respectively. Kidneys from donors preserved with total body cooling showed a trend to better renal function. For the entire study group, actuarial patient survival was 91% at 1 and 5 years, whereas graft survival was 76% and 46 % respectively. The severity of acute tubular necrosis (ATN) was evaluated by Tc 99 MAG-3 scintigraphy. Patients with a severe radionuclide ATN pattern showed a lower graft survival. In conclusion: in our experience, the use of kidneys from NHBD results in an acceptable rate of graft survival and provides a way of reducing the shortage of kidneys for transplantation. Nevertheless, efforts should be made in order to achieve better results. Key words: kidney transplantation. Non-heart-beating-donor. Graft survival. Radionuclide imaging. INTRODUCCION En las etapas iniciales del trasplante renal, la extracción de riñones de donantes en parada cardíaca era el único método clínicamente aceptable para el aprovechamiento de donantes cadáver. La introducción del concepto de muerte cerebral representó un enorme avance en la obtención de órganos de cadáver puesto que permitió mejorar la calidad de los riñones extraídos, multiplicó la oferta de donantes y d e s p e j ó el camino de los trasplantes no renales. Simultáneamente se abandonó el procedimiento de extracción de riñones a corazón parado. Es un hecho bien conocido que en España la disponibilidad de órganos para trasplante no cubre la demanda existente, a pesar de la extraordinaria tasa de donaciones alcanzada 1 Ello, al igual que ha ocurrido en otros países, ha impulsado la utilización de donantes denominados marginales, en especial los considerados de edad avanzada. Pero, por otra parte, el progreso en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos que participan en la isquemia y reperfusión de los tejidos, los constantes avances en las técnicas de preservación, la mejora en la calidad de los sistemas de atención y traslado de sujetos acci74 dentados, etc., han hecho renacer el interés por el aprovechamiento de los órganos de donantes en asist o l i a , aunque en esta nueva etapa, en condiciones técnicas mucho mejores que las disponibles inicialmente 2-9. L a característica clínica más significativa de los trasplantes renales de donantes en asistolia es la presencia de necrosis tubular aguda isquémica (NTA) 10. La incidencia y duración de la NTA es mayor que en los donantes convencionales. También se ha descrito una mayor proporción de injertos que nunca han llegado a funcionar10. Además, es un hecho bien conocido que los pacientes con NTA presentan una may o r incidencia de rechazo agudo 1 1 , 1 2 . Las manifestaciones clínicas del rechazo pueden ser escasas o estar ausentes, por lo que no es de extrañar que su diagnóstico sea especialmente difícil en estos pacientes. Algunos equipos recurren a la práctica de biopsias iterativas durante la fase de oliguria, con el fin de poner de manifiesto un rechazo agudo subclínico 11. El empleo de métodos no agresivos como el renog r a m a isotópico con MAG-3, para monitorizar la evolución clínica de los injertos renales en situación de NTA, se ha demostrado especialmente útil para TRASPLANTE DE RIÑONES PROCEDENTES DE DONANTES EN ASISTOLIA conocer la severidad de la lesión isquémica. Según nuestra experiencia, una única exploración isotópica r e a l i z a d a a las 24-48 horas después del trasplante aporta información suficiente para evaluar el grado de NTA y establecer un juicio pronóstico sobre la supervivencia del injerto 13. El propósito de este trabajo es revisar la experiencia de nuestro centro en el manejo clínico y los resultados de supervivencia del trasplante renal utilizando donantes en asistolia. PACIENTES Y METODOS Se incluyen en el estudio todos los riñones generados en nuestro hospital procedentes de donantes en asistolia y trasplantados entre octubre de 1986 y febrero de 1996. Durante este período se realizaron en nuestro Centro un total de 966 trasplantes renales. Características de los donantes En la selección de los posibles donantes se tuvo en cuenta que la edad fuera inferior a 60 años, que el tiempo de isquemia caliente antes de iniciar las maniobras de resucitación no sobrepasara los 30 minutos y que la isquemia caliente total (hasta el enfriam i e n t o de los órganos) fuera inferior a 120-150 minutos. También se excluyeron los posibles donantes con antecedentes de nefropatía, hipertensión arterial grave, diabetes mellitus o neoplasia. En la tabla I se detallan las características clínicas de los donant e s . Siguiendo los criterios establecidos en la Conferencia de Maastricht 14 en relación a los tipos de donantes en asistolia, en 29 casos los donantes eran del tipo II y los otros tres del tipo IV. En 23 donantes los riñones se perfundieron mediante cateterización de los vasos femorales, mientras que los otros nueve fueron sometidos a enfriamiento corporal total (ECT) mediante circulación extracorpórea, según técnica descrita previamente 15. Características de los receptores En la tabla II se muestran las características clínicas de los receptores. Nueve donantes fueron finalmente descartados por contraindicación clínica y otros tres por negativa familiar. De los 20 donantes aceptados, 35 riñones se implantaron en nuestro Hospital y otros cuatro se remitieron a otros centros. Un riñón no se pudo implantar a un paciente con severas lesiones vasculares y finalmente fue desechado, con lo que finalmente el número efectivo de trasplantes realizado fue de 39. Tabla I Características de los donantes · · · · Donantes potenciales Contraindicación clínica Negativa familiar Donantes efectivos 32 9 3 20 23 (31 riñones implantados) 9 (8 riñones implantados) Perfusión in situ Enfriamiento corporal total Tipo de donante (Clasif. Maastricht) · Tipo II 29 (implantados 35 riñones) · Tipo IV 3 (implantados 4 riñones) Características de los órganos Riñones generados · Riñones implantados · Riñones desechados Sexo (varones / mujeres) Edad Diagnóstico de muerte ·Traumatismo (TCE /PLT) · Cardiopatía isquémica · Otros Isquemia caliente sin resucitación Isquemia caliente total 40 39 1 (complicaciones receptor) 24 / 15 33,8 ± 16,9 años (9-60) 22 12 5 9,2 ± 8,2 min (0 ­ 29) 59,5 ± 40,5 min (5 ­ 140) Tabla II Características de los receptores Sexo (varones / mujeres) Edad 1er trasplante / retrasplantes Diabetes Compatibilidad HLA A-B-DR Isquemia fría 26 / 13 44,4 ± 15,8 años (20-68) 34 / 5 0 1,6 ± 1,1 18,5 ± 6,5 horas (7-33,5) Tratamiento inmunosupresor: · CyA 1 · CyA + prednisona ± azatioprina 9 · Cuádruple secuencial con ATG/ALG 28 · Cuádruple secuencial con OKT3 1 La selección de los candidatos a trasplantes se hizo antes de conocer el resultado del tipaje HLA del donante, con el propósito de acortar al máximo el tiempo de isquemia fría. El promedio de compatibilidad HLA A, B, DR fue 1,6 ± 1,1 . El cross-match frente a linfocitos T fue negativo en todos los pacientes. Tratamiento inmunosupresor Aparece detallado en la tabla II. En resumen, 10 pacientes recibieron inmunosupresión de base con 75 F. OPPENHEIMER y cols. ciclosporina, normalmente en asociación con prednisona y azatioprina. No obstante, la mayoría de los pacientes recibieron terapia secuencial con anticuerp o s policlonales o monoclonales 1 , asociados a azatioprina y prednisona. En estos pacientes, la ciclosporina se introdujo al recuperar la función del injerto. Los episodios de rechazo agudo se trataron con pulsos de 0,5-1 g de metil-prednisolona durante tres días. Los pacientes que presentaron rechazo corticor r e s i s t e n t e recibieron tratamiento adicional con OKT3 o ATG. Tiempos de isquemia El tiempo de isquemia caliente previo al inicio de las maniobras de resucitación cardio-pulmonar fue de 9,2 ± 8,2 minutos (rango 0 ­29 minutos). El tiemp o de isquemia caliente total (hasta el inicio de la perfusión de los órganos) fue de 59,5 ± 40,5 minutos (rango 5 ­140 minutos). El tiempo de isquemia fría fue de 18,5 ± 6,5 horas (rango 7 ­33,5 horas). Renograma isotópico A todos los pacientes se les practicó un renograma isotópico y gammagrafía renal con Tc99MAG-3 (mercapto-acetil-triglicina), dentro de las 48 horas posttrasplante. En función de las características del primer renograma se definieron tres categorías de NTA (grado 1:leve, grado 2: moderada, grado 3: grave) 13. Se analizó la relación entre la severidad de la NTA expresada en el primer renograma isotópico y la supervivencia actuarial de los injertos. Análisis estadístico Se utilizó el test de la t de Student para la comparación de variables cuantitativas. El análisis de superv i v e n c i a actuarial se realizó por el método de Kaplan-Meier, utilizando el test de Mantel en la comparación entre grupos. Valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. RESULTADOS Necrosis tubular aguda Diez pacientes (25,6 %) presentaron recuperación inmediata de la función renal, sin precisar hemodiális i s . Otros 24 pacientes (61,5 %), presentaron NTA transitoria, precisando hemodiálisis durante 18,8 ± 13,2 días (rango 4-60 días). Cinco pacientes (12,8 %) 76 no llegaron a recuperar la función del injerto en ningún momento. Evolución de la función renal La evolución de la función renal se muestra en la tabla III, de forma global para todos los pacientes y t a m b i é n según el tipo de perfusión empleada. El tiempo medio necesario para alcanzar un valor de creatinina sérica inferior a 3 mg/dl fue de 38,5 ± 50,2 días (rango 4-60 días). Al año de evolución, el nivel medio de creatinina sérica fue de 1,7 ± 0,8 mg/dl y a tres años 2,4 ± 1,6 mg/dl. No se observan diferencias estadísticamente significativas en los niveles de creatinina sérica según el tipo de preservación empleada. Rechazo agudo De los 34 pacientes que presentaron recuperación d e la función renal, 17 (50 %) presentaron uno o más episodios de rechazo agudo precoz, en un intervalo desde el trasplante de 10,9 ± 9,6 días. Siete de ellos (42 %) precisaron tratamiento con anticuerpos antilinfocitarios por presentar corticorresistencia o rechazo vascular agudo demostrado histológicamente. Análisis de supervivencia Tres pacientes fallecieron a los 18, 72 y 100 días, respectivamente, en relación a shock séptico el primero y hemorrágico el segundo y neumonía por citom e g a l o v i r u s el último. Dos pacientes presentaron trombosis del injerto y otro rechazo agudo refractar i o . Cinco pacientes perdieron el injerto sin haber presentado recuperación de la función renal en ningún momento. La figura 1 muestra las curvas de supervivencia actuarial del paciente y del injerto para la totalidad de los pacientes trasplantados. La supervivencia del pa- Tabla III Global Dias hasta CrP <3 mg dl creatinina 1 mes 3 meses año 2 años enfriamiento corporal total perfusión in situ ecp p ns 38 5 50 4 58 8 29 6 9 0 7 trasplante de riñones procedentes donantes en asistolia fig --curvas supervivencia actuarial del paciente y injerto todos los trasplantes n ciente a evolución fue 91 la s u e r v i c 76 el primer 46 excluyendo análisis receptores un riñón donante tipo iv clasificación maastricht probabilidad 33 ii 73 44 cinco figura --supervivencia relación con grado severidad nta determinado renograma isotópico post-trasplante no se observan diferencias estadísticamente significativas entre grados leve moderado grave establecida por 26 pacientes estudiados 18 69 presentaban una claramente inferior 12 39 que 30 ó 87 72 obstante las fueron o realizados aplicó ect mediante sistema circulación extracorpórea incidencia este grupo 75 frente 71 perfundidos como muestra tabla iii injertos t recuperación función renal más rápida discreta tendencia presentar niveles sérica bajos desde punto vista estadístico discusion según criterios conferencia muestran curvas para nuestra experiencia utilización debemos realizar consideración previa: número estudiado es relativamente pequeño sin embargo características clínicas pueden influir funcional son muy diversas: causa muerte parada cardíaca técnica 77 f oppenheimer cols preservación edad receptor retrasplantes diferentes protocolos inmunosupresión etc ello hace resultados deban ser interpretados cautela rasgo característico nuestro mayor parte ellos corresponden al decir trataba sujetos presentaron controlada diferencia estuvo lógico isquemia caliente antes iniciar maniobras resucitación prolongada primeros traduce obviamente riesgo ausencia aun así obtenidos d considerarse alentadores otro aspecto interesante relativo tratamiento inmunosupresor mayoría nuestros hemos optado administrar inicialmente ciclosporina objeto evitar su acción nefrotóxica sume lesiones propias estos les administró terapia secuencial azatioprina prednisona globulina antilinfocitaria añadiendo tardíamente modo tratado prevenir simultáneamente rechazo agudo nefrotoxicidad aquellos optó dosis bajas terminar ciclo inducción anticuerpos antilinfocitarios presenta contrapartida desarrollar complicaciones infecciosas serie fallecieron dos murieron consecuencia aunque difieren convencionales parece aconsejable excluir candidatos susceptibles infecciosas: avanzada diabéticos etcétera l medios elevados lo generalmente observado después satisfactorios valores obtenid otros equipos posible largo plazo elevada descrita esta pudiera representar nefropatía crónica 78 tiempo medio observación todavía escasos extraer conclusiones tc99mag-3 método sencillo rápido invasivo monitorizar renales amplia revisión todo nos ha permitido establecer tres categorías base gravedad misma13 podido observar prácticamente 70 concordancia daño isquémico esperado otra corresponde peor cual exploración adquiere cierto valor pronóstico confirmar teoría será preciso analizar puesto actualmente observada ambos grupos significativa definitiva alcanzan elevadas tasas superviencia conseguidas categoría podrían aumentar forma futuro inmediato presente servir obtener mejores algunas recomendaciones parecen claras: selección cuidadosa control estricto tiempos empleo nuevos fármacos inmunosupresores nefrotóxicos bibliografía memoria ont 1994 rev esp 1995 w j rmh booster mh stubenitsky bm boer heineman kootstra g: outcome of transplantation nonheart-beating donor kidneys lancet 345:1067-1070 ramírez shapiro nghiem miracle k bronsther broznick fung jj starzl te: experience with and kidney allografts from non-heart-beating donors 59:197-203 valero sánchez cabrer salvador manyalich m: organ procurement through perfusion or body cooling transplant proc 27:2899-2900 z m danielewicz lagiewska b pacholczyk michalak g adadynski wakaszewski rowinski w: succesful harvested cadaver at to 259 minutes following cardiac arrest 27:2901-2902 alvarez-rodríguez barrio-yesa torrente-sierra prats-sánchez md barrientos guzmán posttrasplant longterm obtained asystolic main- 10 11 tained under extracorporeal cardiopulmonary bypass 27:2903-2905 dunlop varty veitch ps nicholson ml bell prf: nonh - donors: the leicester 27:2940-2941 schlumpf weber weinreich klotz h zollinger candinas d: an update 27:2942-2944 á segura castelao am torras gil-vernet lópez costea ma riera franco fulladosa x griñó jm alsina j: long-term follow up transplanted 27:2948-2949 strong rw: grafts 345:1064-1065 rj pfaff ww brunson me scornik jc ramos peterson fennell rs croker bp increased incidence 13 14 15 patients delayed graft function clin 8: 527-531 gillingham kj benedetti almond gruessner rwg najarian js matas a: acute rejection after multivariate analysis 59:962968 cofán lomeña setoain fj vilardell ricart mj campistol carretero mag-3 scintigraphy 28:207-208 1996 daemen jhc oomen apa categories 27:2893-2894 garcía-fages lc by 25:3091-3092 1993 79