NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Suplemento 4. 2001 Trasplante renal utilizando riñones de donantes con serología positiva para el virus de la hepatitis C B. Domínguez-Gil*, N. Esforzado**, M. A. Muñoz*, A. Andrés*, J. L. Rodicio*, M. Bruguera**, F. Oppenheimer**, J. M. Campistol** y J. M. Morales* *Hospital 12 de Octubre. Madrid. **Hospital Clínic. Barcelona. RESUMEN La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) se transmite con el trasplante de órganos. La mayoría de los autores coincide en la opinión de no utilizar riñones procedentes de donantes VHC positivos en receptores con serología negativa para el VHC. Sin embargo, su uso en receptores VHC positivos sigue siendo controvertida. Revisamos a continuación la experiencia existente en este campo, experiencia que avala la seguridad de este procedimiento a corto y largo plazo cuando se limita el uso de estos riñones a receptores con serología positiva para el VHC y, especialmente, cuando estos receptores presentan a su vez positividad para el RNA viral antes del trasplante. Conseguir emparejar donante y receptor en función del genotipo viral implicado sería el próximo paso a considerar con vistas a proporcionar una mayor seguridad a esta política. Dada la alta prevalencia que la infección por el VHC alcanza en determinadas poblaciones, esta estrategia podría ampliar considerablemente el número de donantes disponibles para trasplante. Palabras clave: Virus de la hepatitis C. Donantes subóptimos. Trasplante renal. ¿¿¿¿¿¿¿¿ SUMMARY Hepatitis C virus (HCV) infection is transmitted by organ transplantation. The majority of the groups agree with the no utilization of kidneys from HCV positive donors into HCV negative recipients. However, it is still a controversial issue wether to use these organs in patients with a positive serology for HCV. We review the actual experience in this field of kidney transplantation. There are clinical studies that demonstrate that the use of HCV positive kidneys into HCV positive recipients is a safe strategy in the short and the long term, specially when these organs are limited to those patients with a positive HCV RNA before transplantation. Efforts to make this policy even safer should be made, such as matching donors and recipients in terms of the genotype of the HCV. Given the high prevalence that HCV infection has in some populations, the donor pool could considerably increase if these strategies were universally applied. Key words: Hepatitis C virus. Suboptimal donors. Kidney transplant. Correspondencia: Dr. J. M. Morales Servicio de Nefrología Hospital 12 de Octubre Ctra. de Andalucía, km. 5,400 28041 Madrid E-mail: jmorales@h12o.es 119 B. DOMÍNGUEZ-GIL y cols. El trasplante de órganos se asocia con la transmisión de diversas enfermedades infecciosas 1. Por su elevada prevalencia, la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) tiene un interés especial en este sentido. La transmisión de esta infección a través del trasplante ha sido descrita por varios autores 2-4. Sin embargo, existen diferencias muy llamativas entre los grupos que han estudiado este fenómeno en lo que se refiere a la frecuencia de transmisión de la enfermedad y de sus consecuencias clínicas. Pereira y cols., del New England Organ Bank, demostraron que la infección se transmitía en el 100% de los pacientes que recibían un riñón de un donante VHC RNA positivo, confirmado por la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR); además, el 50% de estos pacientes desarrollaban criterios de enfermedad hepática crónica, hecho que se correlacionaba con el grado de inmunosupresión 2, 3, 5. Aeder y cols., del Midwest Organ Bank, presentaron unos resultados similares a los de Boston 4. Sin embargo, autores tales como Roth y cols., de la Universidad de Miami 6, 7, y Vicenti y cols. de la Universidad de San Francisco 8, aseguran que la transmisión de la infección por el VHC con el trasplante y el posterior desarrollo de enfermedad hepática son infrecuentes. Tesi y cols., de la Universidad de Columbus, describen que la transmisión de la infección por el VHC ocurre en el 57% de los receptores de donantes VHC RNA positivos, pero que la enfermedad hepática se desarrolla con la misma frecuencia que en un grupo control de pacientes trasplantados de donantes VHC negativos 9. Méndez y cols., de Los Ángeles, aseguran que la transmisión de la infección por el VHC es poco frecuente y, de hecho, constituyen el único grupo que ha aceptado en algún momento la posibilidad de utilizar donantes VHC positivos en receptores VHC negativos 10. La variabilidad tan llamativa en la tasa de transmisión de la infección por el VHC con el trasplante de órganos podría explicarse con distintas teorías: el grado de viremia en el órgano trasplantado, la infectividad de la cepa implicada del VHC, el volumen de líquido empleado en la perfusión del órgano 6, el método utilizado para la preservación del injerto 6, las transfusiones perioperatorias y la diferencia en los tests diagnósticos empleados. Independientemente de la frecuencia de transmisión de la infección por el VHC con el trasplante de órganos, tal transmisión es un hecho; por este motivo, la actitud más racional y la opinión más generalizada es que los riñones de donantes VHC positivos no deben utilizarse en receptor uno es con serología negativa para el VHC. Sin embargo, y basándose en la escasez de órganos disponibles para trasplante, varios grupos han 120 planteado la posibilidad de utilizar riñones VHC positivos en receptores que a su vez presenten una serología positiva para el VHC 11, 12. Existen argumentos en contra y a favor de esta política. Por un lado, los anticuerpos frente al VHC no son neutralizantes, es decir, no confieren inmunidad frente al virus. En segundo lugar, la positividad para los anticuerpos frente al VHC no es sinónimo de infección viral activa y, finalmente, existen varias cepas del VHC, con lo cual, siempre existe la posibilidad de una superinfección por una cepa diferente del virus 3. Sin embargo, y a favor de la utilización de riñones VHC positivos para trasplante, se debe tener en cuenta que la prevalencia de la infección por el VHC puede ser de hasta el 28% en algunas poblaciones 13, de modo que una política restrictiva con el uso de estos órganos podría agravar aún más la ya actual escasez de órganos para trasplante. Además, existe una importante lista de pacientes en espera por un trasplante renal, pacientes que pueden morir en diálisis antes de ser trasplantados. Por otro lado, la morbimortalidad de origen cardiovascular supera ampliamente a la de causa hepática en los pacientes trasplantados renales. Finalmente, con los métodos diagnósticos actuales, todavía se podría excluir como donantes a sujetos con un test diagnóstico falsamente positivo para el VHC 5. Basándose en los argumentos expuestos, en marzo de 1990 los Hospitales «12 de Octubre» de Madrid y «Clínic» de Barcelona adoptaron la política de utilizar riñones de donantes VHC positivos en receptores VHC positivos. Después de un año de seguimiento, la aparición de enfermedad hepática era similar entre 24 receptores VHC positivos que habían recibido el injerto renal de un donante VHC positivo y 40 receptores VHC positivos de un injerto VHC negativo 14. Con estos resultados, la Organización Española de Trasplante apoyó esta política de utilización de riñones VHC positivos 15. Con un período de seguimiento más largo, seguía sin encontrarse diferencias entre ambos grupos en términos de incidencia de enfermedad hepática crónica (8,3% vs 7,5%), supervivencia del injerto (96% vs 93%) y supervivencia del paciente (100% vs 98%) (tabla I). Sin embargo, cuando se determinó el RNA viral en donantes y receptores por la técnica de la PCR, se evidenció que el 80% de los pacientes VHC positivos con RNA viral negativo pretrasplante que habían recibido un injerto renal de un donante VHC RNA positivo, positivizaban el RNA viral después del trasplante y el 50% de ellos desarrollaba criterios de enfermedad hepática crónica 16. Por lo tanto, limitando el uso de riñones VHC positivos a receptores VHC positivos, no se evitaba por completo la transmisión de la enfermedad viral. Esta observación obli- DONANTES VIRUS C Tabla I. Resultados a corto plazo con el trasplante de riñones de donantes VHC positivos en receptores VHC positivos Receptores ELISA 2 positivos Donante ELISA 2 positivo n = 24 Pretrasplante PCR positivo* Postrasplante Seguimiento (meses) Enfermedad hepática crónica** PCR positivo* Supervivencia del injerto Supervivencia del paciente 17/24 (71%) 26 2/24 22/23 23/24 24/24 ±8 (8,3%) (96%) (96%) (100%) Donante ELISA 2 negativo n = 40 31/40 (79%) 3 ± 10 3/40 (7,5%) 30/39 (77%) 37/40 (93%) 39/40 (98%) Tabla II. Resultados a largo plazo con el trasplante de riñones de donantes VHC positivos en receptores VHC positivos Receptores ELISA 2 positivos Donante ELISA 2 positivo n = 101 Pretrasplante PCR positivo* Postrasplante Seguimiento (meses) PCR positivo* Enfermedad hepática crónica** Enfermedad hepática severa*** Supervivencia injerto (10 años) Supervivencia paciente (10 años) 80/89 (90%) 58,3 ± 29 80/81 (99%) 12% 5,5% 56% 81% Donante ELISA 2 negativo n = 168 36/53 (68%) 63,2 ± 34 95/101 (86%) 10% 5,1% 70% 79% p 0,001 0,002 NS NS NS NS *PCR: reacción en cadena de la polimerasa. **Enfermedad hepática crónica: ALT superior a 2,5 veces el límite superior de la normalidad durante más de seis meses. Con autorización de Kidney International (Kidney Int 47: 236-240, 1995). *PCR: reacción en cadena de la polimerasa. **ALT por encima de 2,5 veces el límite superior de la normalidad durante más de seis meses. ***Signos de insuficiencia hepatocelular y/o hipertensión portal. gó a modificar la política referente a la utilización de riñones de donantes VHC positivos para trasplante vigente hasta entonces en ambos hospitales. De este modo, en 1993 se limitó su utilización a receptores con serología positiva para el VHC y que tuvieran el RNA viral positivo antes del trasplante. El impacto que tienen estas políticas de utilización de riñones VHC positivos reviste un interés especial a largo plazo, dada la historia natural de la infección por el VHC. En la mayoría de los pacientes con infección crónica por el VHC la enfermedad hepática severa y sus consecuencias clínicas aparecen años después de haber contraído la infección 17. Por este motivo, ambos hospitales han revisado sus resultados 10 años después de haber puesto en marcha la política de utilizar riñones de donantes VHC positivos en receptores VHC positivos. Se analiza la evolución de 269 pacientes con serología positiva para el VHC que fueron trasplantados en estos hospitales en el período marzo 1990-diciembre 1998. De estos pacientes, 101 (37,5%) recibieron un injerto renal de un donante VHC positivo y 168 (62,4%) fueron trasplantados de un donante VHC negativo. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en relación con la incidencia de enfermedad hepática crónica (12,2% vs 10,5% respectivamente), supervivencia del injerto a 10 años (56,4% vs 70%) y supervivencia del paciente a 10 años (80,6% vs 78,6%) (tabla II). Los resultados también son muy satisfactorios si el análisis se limita al pe- ríodo posterior a 1993, en el que se restringía el uso de donantes VHC positivos a receptores VHC positivos que tuvieran a su vez el RNA viral positivo antes del trasplante. En este sentido, en un grupo de 61 pacientes VHC RNA positivos que recibieron un injerto de un donante con serología positiva para el VHC, la incidencia de enfermedad hepática crónica fue del 5,8%, la supervivencia del injerto a cinco años del 82% y la supervivencia del paciente a cinco años del 89%. Estos resultados no son significativamente diferentes de los obtenidos en un grupo de 97 pacientes VHC positivos que se trasplantaron en el mismo período de tiempo de un donante VHC negativo 18. Existen otras experiencias con el uso de órganos de donantes VHC positivos para trasplante que apoyan la idea derivada de las observaciones anteriores de que la utilización de estos órganos parece justificada y segura. Ali y cols. 19 analizaron la evolución de 44 pacientes trasplantados renales VHC positivos, de los cuales 28 habían recibido el injerto de un donante VHC positivo y 16 de un donante negativo. No se encontraron diferencias en la tasa de rechazo agudo, muerte y pérdida del injerto a corto plazo entre ambos grupos de pacientes. Testa y cols. 20 compararon a su vez la evolución a largo plazo de un grupo de 22 pacientes VHC positivos que recibieron un injerto hepático de un donante VHC positivo, con la evolución de un grupo de 115 trasplantados hepáticos VHC positivos de un donante con serología negativa para 121 B. DOMÍNGUEZ-GIL y cols. el VHC. La tasa de recurrencia de la infección por el VHC documentada por biopsia hepática fue del 54,5% y del 41,7% respectivamente en ambos grupos, sin que esta diferencia fuera estadísticamente significativa. Tampoco fue diferente la supervivencia del paciente (83,9% vs 79,1%) y del injerto (71,9% vs 76,2%) a cuatro años, entre ambos grupos de estudio. Por lo tanto, la utilización de riñones VHC positivos para trasplante en receptores VHC positivos parece segura. Esta política podría adquirir aún mayor seguridad si se limitara el uso de estos injertos a receptores con el RNA viral positivo antes del trasplante. Pero existe todavía un paso más hacia la optimización de esta estrategia de uso de riñones VHC positivos. Se han descrito hasta seis genotipos diferentes del VHC, de entre los cuales el genotipo 1b es el más frecuente en el área mediterránea 21. Widell y cols. 22 describieron la posibilidad de superinfección con otra cepa viral. Por lo tanto, conseguir emparejar donante y receptor en función del genotipo viral implicado podría ser importante para evitar la superinfección cuando se utilizan riñones de donantes VHC positivos. Existen algunas experiencias, como la presentada por Morales y cols. 23 que así lo avalan (fig. 1). Pereira y Levey 24 analizaron el impacto de las diversas estrategias de utilización de donantes VHC positivos en EE.UU. Si se restringía el uso de riñones VHC positivos a receptores con anticuerpos frente al VHC, la pérdida de órganos sería del 0%, la tasa de transmisión del 2,4% y la de neoinfección del 0,5%. Si los riñones VHC positivos se limitaban a receptores VHC con RNA viral positivo, los porcentajes serían del 0%, 2,4% y 0% respectivamente, concluyéndose por tanto que esta última sería la mejor alternativa. En conclusión, el uso de riñones de donantes VHC positivos para trasplante en receptores VHC positivos parece una política segura y probablemente constituya la mejor manera de utilizar estos órganos evitando su pérdida. De hecho, hasta 3.800 riñones en EEUU y 300 riñones en España podrían haberse «salvado» para trasplante en un período de 10 años si se hubiera aplicado esta estrategia. El paso siguiente hacia la optimización de esta política podría consistir en restringir la utilización de estos órganos a receptores con el RNA viral positivo antes del trasplante y en emparejar donante y receptor en cuanto al genotipo viral implicado, y, de hecho, las recientes «European Best Practical Guidelines for Renal transplantation» así lo consideran 25. En todo caso, y con vistas a reducir el riesgo de infección por el VHC y sus consecuencias clínicas, es imprescindible adoptar una serie de medidas antes, durante y después del trasplante 26 (tabla III). Tabla III. Recomendaciones para prevenir y/o minimizar el impacto de la infección por el VHC en pacientes trasplantados renales 1. Medidas en los pacientes en diálisis: ­ Evitar transfusiones. ­ Aislamiento de los pacientes VHC positivos. ­ Tratamiento con interferón alfa si indicado (hepatitis crónica en biopsia hepática, VHC RNA detectable en suero). 2. Medidas durante el trasplante renal: ­ Evitar transfusiones. ­ No trasplantar riñones de donantes VHC positivos en receptores VHC negativos. ­ Posibilidad de utilizar riñones de donantes VHC positivos en receptores VHC positivos con RNA viral positivo y emparejar donante y receptor según el genotipo viral implicado. 3. Medidas después del trasplante: ­ Evitar transfusiones. ­ Evitar protocolos de inmunosupresión agresivos (no utilizar rutinariamente ATG/ALG/OKT3 en la inducción). ­ Seguimiento estrecho de los pacientes después del trasplante (estar alerta respecto a la aparición de proteinuria, infecciones graves, tumores). ­ Valorar en cada caso tratamiento con ribavirina o ribavirina y bajas dosis de interferón alfa. ­ Evitar el consumo de alcohol y el uso de drogas potencialmente hepatotóxicas. Modificado del Journal American Society of Nephrology. (J Am Soc Nephrol 11: 1343-1353, 2000.) Donantes y receptores VHC (+) N = 10 5 donantes PCR (+) 50% 4 Donantes PCR (+) Genotipo 1b 40% 4 receptores PCR (+) Genotipo 1b Ningún problema 1 Donante PCR (+) Genotipo 1b 10% 1 receptor PCR (­)* 5 receptores PCR (+) Genotipo 1b Ningún problema Hepatitis aguda receptor PCR (+) Genotipo 1b después del trasplante *PCR (+) Genotipo 1b seis meses antes del trasplante, con criterios de enfermedad hepática crónica antes del trasplante. Con a autorización de Nephrology Dialysis Transplantation (Nephrol Dial Transplant 15 (S8): 71-73, 2000.) Fig. 1.--Ejemplo de utilización de donantes VHC positivos emparejando donante y receptor según el genotipo viral. 122 DONANTES VIRUS C BIBLIOGRAFÍA 1. Rubin HH: Infectious disease complications of renal transplantation. Kidney Int 1993; 44: 221-236. 2. Pereira BJG, Milford EL, Kirkman RL, Levey AS: Transmission of hepatitis C virus by organ transplantation. N Engl J Med 325: 454-460, 1991. 3. 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