NEFROLOGÍA. Volumen 24. Suplemento Nº 6 · 2004 CAPÍTULO 10 Terapéutica hipolipemiante en pacientes con enfermedad renal crónica F. Fernández-Vega En todos los estadios de la enfermedad renal crónica (ERC) la prevalencia de dislipemia es muy elevada. En un alto porcentaje de pacientes la dislipemia está presente desde las primeras fases de la enfermedad y existe una correlación inversa entre el filtrado glomerular y la dislipemia (evidencia B). En la población general la dislipemia conlleva enfermedad cardiovascular y en los pacientes con ERC, a falta de grandes estudios aleatorizados, existen evidencias para poder afirmar que la dislipemia favorece la aparición de enfermedad vascular e interviene en la progresión de la insuficiencia renal (evidencia C). Es obligado realizar el perfil lipídico en la valoración inicial de los pacientes con ERC, estadios 1-4. En los enfermos con tratamiento sustitutivo de la función renal (diálisis o trasplante) debe realizarse al inicio, a los 3 meses y posteriormente cada 6 meses (evidencia C). El estudio lipídico debe practicarse tras al menos 10 horas de ayuno y comprenderá las siguientes determinaciones: colesterol total, triglicéridos (TG), colesterol-HDL (c-HDL) y colesterol-LDL (c-LDL) (evidencia B). En los pacientes en hemodiálisis deben de hacerse en los días que no se dializan o realizar la extracción sanguínea previamente a la sesión de diálisis. En los pacientes en diálisis peritoneal (DP) lo más práctico es hacer la extracción en la mañana con el líquido nocturno en la cavidad peritoneal (evidencia C). El c-LDL debe ser calculado por la fórmula de Fridewald cuando los TG sean inferiores a 400 mg/dl. En el caso de TG entre 400-800 mg/dl, la determinación de c-LDL debe hacerse por métodos directos (ultracentrifugación o inmunoprecipitación) (evidencia B). Fórmula de Fridewald: c-LDL= CT ­ (c-HDL + TG/5). Dado que la lipoproteína (a) y el colesterol no HDL (colesterol total - HDLcolesterol) son predictores de enfermedad cardiovascular en pacientes con ERC, pueden ser analizados según criterio clínico, para recabar una información más completa del perfil lipídico (evidencia C). Dado el alto riesgo cardiovascular de los pacientes con ERC, es obligado tratar y controlar la dislipemia independientemente de su estadio, incluso como prevención primaria (evidencia C). Los objetivos terapéuticos vienen reflejados en la Tabla 66. El esquema de actuación terapéutica se resume en la Figura 27 (evidencias de grado C). Tabla 66. Objetivos terapéuticos en el tratamiento de las dislipemias en pacientes con ERC Colesterol- LDL < 100mg/dl Colesterol-HDL > 40 mg/dl Colesterol-total < 175 mg/dl Triglicéridos < 200 mg/dl Colesterol-no HDL < 130 mg/dl 113 F. FERNÁNDEZ-VEGA TRATAMIENTO DE LA DISLIPEMIA EN ERC c-LDL = 100-129 c-LDL 130 Medidas H-D Estatinas dosis bajas 3 meses si c-LDL 130 Medidas H-D Estatinas dosis altas 2 meses c-LDL 130 c-LDL < 100 No tratar Medidas H-D 3 meses SI c-LDL 100 Medidas H-D Estatinas dosis bajas 2 meses SI c-LDL 100 SI Medidas H-D Estatinas dosis altas 2 meses Asociar resinas ¿Ezetimibe? SI c-LDL 100 H-D: Higiénico-dietéticas. Asociar resinas ¿Ezetimibe? Fig. 27.--Manejo de la dislipemia en la ERC. En los pacientes con trasplante se deben tener en cuenta las interacciones de los fármacos hipolipemiantes con la terapéutica preventiva del rechazo, así como el efecto lipogénico de algunos agentes inmunosupresores. La asociación de estatinas con fibratos no es aconsejable por el riesgo de rabdomiólisis. Sólo en caso de hipertrigliceridemia > 500 mg/dl pueden utilizarse fibratos ajustando la dosis al filtrado glomerular (evidencia B). Bibliografía básica 1. National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines on managing dyslipidemias in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 41 (suppl 3): S1-S77, 2003. 2. Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment panel III). JAMA 285: 2486-2497, 2001. 3. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 10(suppl 1): S1-S78, 2003. 4. Brotons C, Royo-Bordonoba MA, Alvarez-Sala L, Armario P, Artigao R, Conthe P et al. Adaptación española de la Guía Europea de Prevención Cardiovascular. Nefrología 24:312-328, 2004. 114 TERAPÉUTICA HIPOLEMIANTE EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA INTRODUCCIÓN La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la primera causa de muerte en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). En ellos, el riesgo de ECV es elevado desde las fases más tempranas de la enfermedad, probablemente en relación con una presencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) más importante que en la población general. Existe una correlación inversa entre el número de FRCV y el grado del filtrado glomerular1,4-7,24,31,57,108,208,296,702-707 (Tabla 67). El aumento de la creatinina sérica así como la presencia de microalbuminuria y proteinuria, son marcadores independientes de riesgo cardiovascular tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos24,53,185,214,217,218,256,257,262,265-268,271,274,275,279,282,284,285,708-716. En los últimos años tiende a considerarse a la ERC como un estado prooxidativo. El estrés oxidativo y la inflamación se relacionan entre sí y con la disfunción endotelial, existiendo evidencias experimentales y clínicas de que el estrés oxidativo está implicado en la arterioesclerosis de la ERC401,500,506,717-724. Tabla 67. Definiciones de dislipemia en la enfermedad renal crónica Perfil lipídico Niveles plasmáticos de colesterol total, apolipoproteínas A (C-HDL), apolipoproteínas B (VLDL, IDL, C-LDL) y triglicéridos Dislipemia Toda alteración cuantitativa y/o cualitativa del perfil lipídico Enfermedad cardiovascular Enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular, nefropatía vascular, enfermedad vascular periférica La ERC es, probablemente, uno de los predictores más sensible de riesgo cardiovascular, especialmente en pacientes de alto riesgo6,7,221,725,726. El Seventh Report of the Joint National Committee for the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-7) y la National Kidney Foundation (NKF) han considerado a la ERC como un FRCV equivalente a la enfermedad coronaria, lo cual implica en estos pacientes unos objetivos de control de los FRCV mucho más estrictos13,726. La dislipemia es habitual en todos los tipos de enfermedad renal, aunque hasta hace muy poco tiempo apenas fue objeto de una atención terapéutica específica. La dislipemia está habitualmente presente en pacientes diabéticos y/o con hipertensión arterial (HTA) esencial, que son los procesos etiológicos más frecuentes de la ERC. La alteración en los niveles y en la composición de los lípidos en el paciente renal, tiene por lo general un patrón característico, basado en el incremento de apolipoproteína B (lipoproteínas de densidad baja, muy baja e intermedia), niveles reducidos de apolipoproteína A (lipoproteínas de alta densidad) y una elevada proporción de triglicéridos (TG). No obstante, el tipo y la gravedad del perfil lipídico pueden variar según la etiología de la nefropatía de base. La dislipemia más intensa se encuentra en los pacientes con síndrome nefrótico, aún con filtrado glomerular (FG) normal728,731 (Tabla 68). Diversos estudios con un amplio espectro de población, como el Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE), el Hypertension Optimal Tr e a t m e n t Study ( H OT ) , Cardiovascular Health Study (CHS), Framingham Study y el Atherosclerosis Risk In Communities Study (ARIC), han demostrado que los niveles de colesterol total, de TG y el porcentaje de pacientes con c-HDL bajo, son significativamente superiores en individuos con FG reduci- Tabla 68. Dislipemia en la población general y en la enfermedad renal crónica (ERC) C-TOTAL > 240 MG/DL % Población generala ERC estadio 1-4 con síndrome nefróticob ERC estadio 1-4 sin síndrome nefróticob ERC estadio 1-4 con trasplante renalb ERC estadio 5 en hemodiálisisb ERC estadio 5 en diálisis peritonealb 20 90 30 60 20 25 LDL-C > 130 MG/DL % 40 85 10 60 30 45 HDL-C < 35 MG/DL % 15 50 35 15 50 20 TG > 200 MG/DL % 15 60 40 35 45 50 Modificada de Kasiske Am J Kidney Dis 32 (suppl 3): S142-S156, 1998730. C-total: colesterol total; TG: triglicéridos. Los puntos de corte corresponden a las definiciones del National Colesterol Education Program Adult Education Panel III (NCEP-III) sobre los niveles deseables de lípidos. El C-total deseable es menor de 200 mg/dl, pero la mayoría de las revisiones en ERC usan 240 mg/dl como punto de corte. La prevalencia del C-total > 200 mg/dl en la población general es aproximadamente el 50%. a Datos del National Health and Nutrition Examination Survey III and Framingham Offspring Study. b Porcentajes obtenidos de las medias de múltiples estudios con un redondeo de un 5%. 115 F. FERNÁNDEZ-VEGA do6,7,208,257,703,707,732. Esta asociación, entre ERC y dislipemia, tiene un evidente sinergismo respecto a morbilidad y mortalidad cardiovascular. DISLIPEMIA EN PACIENTES CON ERC La incidencia y prevalencia de ERC es creciente en los países desarrollados. En España, los últimos datos respecto a la población en tratamiento renal sustitutivo (TRS) son de 131 y 845 pacientes por millón de población, respectivamente733. La prevalencia más elevada de ERC se localiza en los estadios 2 y 3 de insuficiencia renal (NKF-DOQI), es decir, grados ligero y moderado respectivamente734. El Informe de Diálisis y Trasplante de la Sociedad Española de Nefrología y Registros Autonómicos del año 2001, indica que la ECV es la primera causa de muerte en los pacientes con trasplante renal (TR) y en hemodiálisis (HD)733,735. La dislipemia renal refleja un perfil anómalo de las apolipoproteínas A y B. El patrón de las alteraciones lipídicas puede variar entre las diferentes situaciones de afectación renal, dependiendo especialmente del grado de la proteinuria y del FG, así como de los tratamientos concomitantes y modalidad del TRS. La disminución del FG se acompaña típicamente de un aumento de lipoproteína (a) [lp(a)], que es una partícula de alto peso molecular, similar a las LDL y alta- mente aterogénica. Esta lp(a) es un factor de riesgo independiente para ECV en la población general y en diálisis, y mantiene correlación inversa con el deterioro progresivo de la función renal previo al inicio de diálisis. La elevación de los TG, junto a unos niveles variables de colesterol total, completan el perfil lipídico más habitual en los pacientes renales57,728,729,736-745 (Tabla 69). PREVALENCIA La prevalencia de dislipemia en los enfermos renales es muy elevada. Aunque no se dispone de estudios de intervención, aleatorizados y controlados, que demuestren fehacientemente la hipótesis de que la dislipemia condiciona la existencia de ECV en los pacientes con ERC, un número importante de trabajos parecen confirmarlo729,746-750. En España no existen datos publicados sobre la prevalencia de ECV en la insuficiencia renal. El último Informe de Diálisis y Trasplante de la Sociedad Española de Nefrología expresa que el número de pacientes en TRS al final del año 2001 era de 30.041733. No disponemos de datos respecto a los FRCV presentes en esta población. Los estudios EPIRCE y ANSWER, auspiciados por la Sociedad Española de Nefrología, resolverán estas carencias en un periodo de tiempo no prolongado. Tabla 69. Alteraciones lipídicas en la enfermedad renal crónica (ERC) FRACCIÓN LIPÍDICA Triglicéridos C-HDL Apo A-1 Lipoproteína (a) ANORMALIDAD Aumentados Disminuido (aumentado el cociente LDL / HDL) Disminuida Aumentada EFECTO ADVERSO EN EL SISTEMA VASCULAR Y/O EN EL RIÑÓN Proaterogénico Pérdida de efecto antiaterogénico Trombosis aumentada Puede asociarse con descenso de C-HDL 1. Inhibición de la conversión del plasminógeno en plasmina 2. Descenso en la formación de plasmina que previene la activación del TGF- 3. Unida a macrófagos induce formación de células espumosas 4. Contribuye a la aterosclerosis y trombosis Disminuye la entrada de C-LDL mediada por la vía del receptor Aumenta la entrada de LDL en los macrófagos mediante receptores no regulados 1. Interfiere con el aclaramiento de apo-E mediada por lipoproteínas ricas en triglicéridos en los receptores celulares 2. Inhibe la hidrólisis de los triglicéridos por lipoproteína-lipasa y lipasas hepáticas C-LDL fenotipo subclase B C-LDL oxidada Apo C III Aumentada Aumentada Aumentada Modificada de Crook et al. Am J Med Sci 325: 340-348; 2003846 116 TERAPÉUTICA HIPOLEMIANTE EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Recientemente ha concluido el estudio COPARENAL, también patrocinado por la Sociedad Española de Nefrología, realizado en 2.501 pacientes con insuficiencia renal (Crs 1,3 mg/dl en mujeres y 1,4 mg/dl en hombres) y edad entre 18 y 80 años. Es un estudio multicéntrico, transversal, observacional y abierto, realizado en 39 servicios de Nefrología de nuestro país, cuyo objetivo principal ha sido verificar el grado de control de la HTA en estos pacientes. En resultados aún no publicados se ha evidenciado un bajo grado de control de la HTA (17%). Respecto al perfil lipídico, la prevalencia de dislipemia es elevada, con un 72% de c-LDL 100 mg/dl y un 66% c-noHDL 130 mg/dl. El 45% de pacientes no recibían hipolipemiantes, 5% tomaban fibratos y 50% tomaban estatinas. Entre estos últimos, el 70% tenían un c-LDL 100 mg/dl y un 66% un c-no-HDL 130 mg/dl. De estos datos se desprende que la prevalencia de dislipemia en nuestros pacientes con ERC es elevada y que el grado de control es muy pobre, debido a la escasa utilización de fármacos hipolipemiantes y, probablemente, a las bajas dosis utilizadas555. En lo referente a la población general española, al igual que en la de Estados Unidos sabemos que la prevalencia de hipercolesterolemia es elevada. Las indicaciones y los objetivos terapéuticos se basan en las recomendaciones de las Guías Europeas y en los criterios del National Colesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP III) y de varias sociedades científicas37,751-759. Estadios de insuficiencia renal Existen escasos estudios de prevalencia de dislipemia en la insuficiencia renal. En alguno de ellos los valores límite de colesterol y de sus fracciones, definidos arbitrariamente, resultan elevados para las vigentes Guías730. Las anomalías lipídicas pueden estar presentes en las fases iniciales de la insuficiencia renal. En general, son detectadas cuando el FG es inferior a 50 ml/m, aumentando progresivamente en relación con el deterioro de la función renal760. En un reciente análisis del estudio Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) se evidenciaron alteraciones del perfil lipídico en el 28,6% de los pacientes con un FG entre 60 y 90 ml/m/1,73 m2 744. La prevalencia de la dislipemia también varía con los hábitos dietéticos, con la etiología de la nefropatía y con el grado de proteinuria730,732. En los estadios 1-4 de insuficiencia renal crónica a medida que desciende el FG, aumentan los TG y el c-LDL y descienden los niveles de c-HDL24,730,762. Dos estudios, uno canadiense y otro británico, y dos recien- tes análisis de subgrupos del estudio CARE han mostrado la estrecha relación entre la ERC y la dislipemia746,747,763,764. En general se puede afirmar que en torno al 6080% de pacientes con ERC tienen dislipemia. Casi todos los pacientes con síndrome nefrótico tienen dislipemia y parece ser que el grado de la afectación renal es un factor más influyente, respecto al perfil lipídico, que la etiología del síndrome nefrótico, aunque éste es un tema controvertido760,765-774. Así, la glomerulonefritis membranosa idiopática, causa frecuente de síndrome nefrótico del adulto, suele asociarse con el deterioro más grave del perfil lipídico, condicionado por una producción aumentada de lípidos a nivel hepático así como un catabolismo lipídico disminuido775-777. Hemodiálisis La prevalencia de dislipemia en HD oscila entre el 50 y 90 %, dependiendo de los criterios utilizados para su valoración730,744,759,778-780. El patrón lipídico es variable pero suele caracterizarse por un moderado incremento de los TG y de la lp (a) así como un incremento de apolipoproteínas B (VLDL, IDL y apo C-III). Las apolipoproteínas A (c-HDL) suelen estar moderadamente disminuidas y el colesterol total, al igual que el c-LDL, suelen estar normales o moderadamente alterados, pero con una oxidación aumentada de estas últimas y un incremento de las subpartículas LDL densas y pequeñas744,777,779-786. En general, no hay grandes cambios en el perfil lipídico de los pacientes en HD con respecto al periodo prediálisis730,731,775,776. Sin embargo, algunos estudios recientes parecen mostrar que la HD en el primer año puede tender a mejorar el patrón de oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, al corregir parcialmente el estado urémico787. Diálisis peritoneal La dislipemia en los pacientes en diálisis peritoneal (DP) es más frecuente y clínicamente importante que en HD, estando incrementados los niveles de las lipoproteínas más aterogénicas. Probablemente la prevalencia más elevada de la dislipemia se ha descrito en el Reino Unido y alcanza cifras del 82%778,789. Los triglicéridos están elevados y los niveles de apolipoproteínas B son superiores que en HD, con elevaciones de cLDL, c-IDL, lp (a) y especialmente de apoC-III. El cHDL se mantiene descendido, incluso menor que en HD730,744,759,784,790-794. La causa más importante de la disli- 117 F. FERNÁNDEZ-VEGA pemia en DP se atribuye a la significativa absorción de glucosa a partir del líquido de diálisis, el cual aporta un sustrato que aumenta la síntesis de lipoproteínas. La utilización de icodextrina en vez de glucosa en el líquido de diálisis durante la permanencia nocturna ha contribuido a la reducción del colesterol plasmático795. Trasplante renal La prevalencia de dislipemia en los pacientes con trasplante renal (TR) es elevada. El patrón habitual consiste en colesterol total y c-LDL elevados. Los niveles de c-HDL pueden ser normales o bajos, pero también pueden estar elevados, aunque en otras ocasiones son similares a los de la población general y los TG habitualmente están incrementados730,796-801. El tratamiento inmunosupresor influye en el perfil lipídico, principalmente los anticalcineurínicos, el sirolimus y los corticoides, que elevan los niveles de colesterol y TG800-805. Los corticoides aumentan la resistencia a la insulina y la actividad de la acetil-coenzima A carboxilasa e inhiben la lipoproteín-lipasa que es una enzima responsable del metabolismo de las lipoproteínas. Como consecuencia aumentan las concentraciones plasmáticas de VLDL, colesterol total y triglicéridos. La ciclosporina (CsA) interfiere la síntesis de ácidos biliares al inhibir la enzima 26-hidroxilasa con la consiguiente disminución del transporte de colesterol al intestino. Además inhibe la captación hepática de las LDL, motivo por el cual aumentan los niveles séricos de c-LDL. El sirolimus disminuye la actividad de lipoproteín-lipasa lo que conlleva un aumento de VLDL y TG58,806. Varios estudios aleatorizados han demostrado la influencia de determinados inmunosupresores en el perfil lipídico807-809. DISLIPEMIA Y DAÑO RENAL Estudios experimentales han sugerido en los últimos años que la dislipemia condiciona daño en el parénquima renal. Datos clínicos recientes han demostrado que la dislipemia está frecuentemente presente en pacientes diabéticos y en hipertensos esenciales con microalbuminuria. Se ha sugerido que el mecanismo de interrelación de estos hechos es la resistencia a la insulina y que la HTA, la microalbuminuria, la proteinuria y la dislipemia, entre otros, son factores de progresión de insuficiencia renal728-730,810,811. Los pacientes con síndrome metabólico caracterizado por obesidad, dislipemia, resistencia a la insulina e hipertensión, tienen con frecuencia microalbuminuria o proteinuria. Los diversos FRCV, entre ellos la dislipemia, conllevan ECV y se supone que el lecho vascular renal no queda indemne, ya que las evidencias clínicas sugieren que la dislipemia condiciona afectación renal. Es probable que esta situación constituya un círculo vicioso típico ya que la dislipemia en el síndrome nefrótico puede estar causada por la proteinuria, por los bajos niveles de albúmina sérica o por ambos, y que a su vez la dislipemia condicione más daño renal736. Parece ser que la reducción de lipoproteín-lipasa se encuentra en el eje central del proceso, junto a la disminución de la lecitín-colesterol acetiltransferasa que es otra enzima involucrada en la transformación de lipoproteínas de alta densidad. Como consecuencia de estas alteraciones enzimáticas, se produce un cúmulo de las partículas más aterogénicas, las VLDL y las HDL inmaduras que transportan apoC-II736,775,812-816. La elevación de la lp (a) y de las LDL es debida a una sobreproducción hepática estimulada por diversas vías775,817,818. No están bien definidos los mecanismos por los cuales la dislipemia puede provocar lesión renal. Los depósitos de células espumosas y de lipoproteínas localizados en el mesangio y en las células tubulares renales sugieren que a dicho nivel tiene lugar la oxidación de las lipoproteínas a cargo de los macrófagos y de las células mesangiales. Se han localizado abundantes depósitos de células espumosas en biopsias de pacientes con glomeruloesclerosis segmentaria y focal, donde la asociación de dislipemia con afectación renal es evidente819. Las lipoproteínas oxidadas estimulan la inflamación y producción de citoquinas fibrogénicas, así como disfunción endotelial con superproducción de endotelina y tromboxano, además de activar el sistema renina-angiotensina820-827. Estas proteínas oxidadas tienen capacidad inmunogénica y recientemente se han descrito inmunocomplejos de LDL oxidadas-LDL antioxidadas en pacientes diabéticos con nefropatía establecida, lo que indica que los lípidos pueden contribuir a la progresión de la afectación renal a través del daño mediado por inmunocomplejos828. Por otro lado, la aféresis lipídica y la absorción de LDL se han asociado con disminución de la proteinuria y una mejor respuesta a los corticoides en pacientes con glomeruloesclerosis segmentaria y focal829,830. Dislipemia y progresión del daño renal La relación de la dislipemia con la ERC se fundamenta en dos hechos principales: la dislipemia condiciona la progresión de la afectación renal y a su vez, este hecho favorece la aparición de ECV. Parece importante la interrelación entre dislipemia, reducción de la función renal y presencia de proteinuria, ya que el deterioro de la función renal condicionado por 118 TERAPÉUTICA HIPOLEMIANTE EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA la dislipemia puede redundar en una anomalía lipídica de mayor grado, y por otra parte la proteinuria puede cerrar el círculo, incrementando el deterioro del FG y a su vez el nivel de la dislipemia. Varios estudios en la población general y en pacientes renales han documentado que la dislipemia se correlaciona con el descenso de la función renal, aunque no son concluyentes debido a su heterogeneidad58,728,831-837. En el momento actual no disponemos de evidencias clínicas para poder sustentar que la dislipemia es un predictor independiente de afectación renal. La mayoría de los estudios han sido realizados en pacientes con ERC previa o en portadores de FRCV condicionantes de lesión renal, como HTA y diabetes. Además, alguno de los estudios que incluyeron pacientes con FG normal no examinaron la presencia de microalbuminuria o proteinuria58,728,828834,838-841 . En el Helsinki Heart Study con pacientes sin ERC basal, se comprobó tras el seguimiento, que un c-HDL bajo y un cociente c-LDL/c-HDL elevado estaban significativamente asociados con el deterioro del FG842. En el estudio ARIC el nivel elevado de TG se correlacionó con el deterioro del FG, mientras que un c-HDL alto se asoció a un bajo riesgo732. El estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) evidenció que un c-HDL bajo es un predictor independiente para el deterioro progresivo del FG832. También el colesterol total, c-LDL y apolipoproteína B, demostraron su relación con el descenso del FG58,728. No obstante, el tema sigue siendo objeto de controversia porque otros estudios no han mostrado relación843-845. Los pacientes de mayor riesgo son aquellos en estadios 2-4 de insuficiencia renal que además tienen otros FRCV asociados, principalmente HTA y diabetes. El c-HDL bajo es el que más intensamente se asocia con la progresión de la afectación renal y refuerza su capacidad predictiva al asociarse con dichos factores846. Los pacientes renales tienen dislipemia secundaria similar a la dislipemia aterogénica de los pacientes con resistencia insulínica. Por tanto, la carga lipídica en estos enfermos es doble, la preexistente y la secundaria, con patrón prácticamente idéntico caracterizado por la presencia de triglicéridos y apolipoproteínas B elevados, así como c-HDL bajo, lo cual puede contribuir a la progresión de la ERC729,847 (Tabla 70). Tabla 70. Estudios que relacionan dislipemia y progresión de la insuficiencia renal ESTUDIO, Ref ARIC 732 Helsinki Heart Study 842 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Cr < 2 mg/dl (varones), < 1,8 mg/dl (mujeres) Pacientes sin tratamiento hipolipemiante RESULTADOS TG elevados se asocian con un mayor RR de empeoramiento de la función renal y HDL elevado con un menor RR Dislipemia (colesterol no-HDL elevado) HDL bajo y ratio LDL/HDL elevada se asocian de forma sigPacientes sin EC, proteinuria ni otra patolo- nificativa con un descenso de la función renal gía cardiovascular Pacientes con insuficiencia renal moderada HDL bajo predice de forma independiente un deterioro del o grave de diversas etiologías filtrado glomerular más rápido Pacientes no diabéticos con enfermedad renal crónica primaria con insuficiencia renal moderada o grave Colesterol total, LDL y apo B se asocian de forma significativa con un rápido deterioro del filtrado glomerular independientemente de la PA Estudio MDRD 832 Samuelsson y cols. 836 Ravid y cols. 811 DM tipo 2 de nuevo diagnóstico, normoten- Colesterol total se asocia con el descenso de la función sos, sin proteinuria y con función renal nor- renal y con el aumento en la albuminuria. HDL bajo se asomal cia con nefropatía No diabéticos con insuficiencia renal moderada (se excluyeron los pacientes con proteinuria nefrótica) Pacientes con DM tipo 2 con normo o microalbuminuria y creatinina normal Niveles más altos de apo B y LDL se asociaron con un deterioro más rápido de la función renal No encontraron correlación entre función renal y perfil lipídico Samuelsson y cols. 836 Nielsen y cols. 843 Modificada de Crook y cols. Am J Med Sci 325: 340-348; 2003846 ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities Study; EC: enfermedad coronaria; DM: diabetes mellitus; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease Study; RR: Riesgo Relativo; TG: triglicéridos. 119 F. FERNÁNDEZ-VEGA Dislipemia y enfermedad cardiovascular en pacientes con tratamiento sustitutivo de la función renal La presencia de dislipemia en el paciente con TRS es un hecho habitual. Cabe preguntarse si la dislipemia es un contribuyente de ECV en los enfermos renales, es decir si la dislipemia renal es un FRCV independiente. En este sentido no se dispone de estudios de intervención aleatorizados y controlados que demuestren tal asociación, si bien hay evidencias en pacientes con insuficiencia renal que apoyan tal hipótesis729,746-750. Respecto a los pacientes en TRS la situación se caracteriza por las limitaciones en la metodología. En la mayoría de los estudios realizados en pacientes en HD no se demostró una correlación positiva entre dislipemia y ECV, siendo estos estudios retrospectivos y con tiempo de seguimiento corto296,375,400,848,849. En cambio, se ha demostrado significación estadística entre lp (a) y ECV en pacientes en HD401,740,850-852. En un estudio europeo de 607 pacientes en HD resultó que la lp (a) y apolipoproteína B elevadas, así como c-HDL bajo, se asociaron de manera significativa con cardiopatía isquémica853. Otro estudio reciente con 525 pacientes demostró que el c-no-HDL es un predictor de mortalidad cardiovascular significativo e independiente en pacientes sometidos a diálisis854. La hipertrigliceridemia fue identificada como factor de riesgo independiente para ECV, junto a HTA y tabaco, en un estudio de 21 años de seguimiento855. En un grupo de 196 diabéticos en HD, el colesterol total y el cociente c-LDL/c-HDL se correlacionaron con la mortalidad cardíaca856. También en pacientes en HD se ha visto recientemente que la utilización de anticuerpos anti-LDL-oxidada mostró correlación significativa con el grosor de la íntimamedia de la arteria femoral, lo que apoya el potencial aterogénico de estas lipoproteínas y el papel protector del tratamiento inmunológico857. Los pacientes en diálisis son portadores habituales de múltiples subclases de lipoproteínas aterogénicas predictoras de riesgo cardiovascular, que no son bien detectadas por los métodos analíticos habituales. Por ejemplo, el c-LDL puede no ser un buen indicador del nivel de apolipoproteínas B en los pacientes en diálisis. Por otro lado, aunque su utilización está vigente, la fórmula de Friedewald para calcular c-LDL en pacientes en HD y DP puede conducir a errores, como sucede en la población general en los casos de pacientes con niveles de c-LDL bajos o TG iguales o superiores a 400 mg/dl858-860. Las guías ATP III recomiendan utilizar el c-no-HDL para determinar las apolipoproteínas B en la población general cuando el c-LDL es normal o bajo y también cuando los trigli- céridos son superiores a 200 mg/dl. Incluso en sujetos con triglicéridos inferiores a 200 mg/dl se ha visto que el c-no-HDL es predictor de muerte cardíaca en la población general, en diabéticos tipo 2 y en pacientes en HD. Además se ha demostrado que se correlaciona con arterioesclerosis aórtica y con el grosor de la íntima/media carotídea811,854,861-864. Un reciente trabajo ha demostrado que un nivel de c-noHDL superior a 130 mg/dl y un c-HDL inferior a 40 mg/dl, determinados por resonancia nuclear magnética espectroscópica, tienen un gran poder predictivo para determinar subclases de lipoproteínas aterogénicas en pacientes en DP y en HD865. Varios estudios han comunicado una relación inversa entre el nivel de colesterol y mortalidad en enfermos sometidos a HD400,866,867. Esta relación inversa se explica por la inflamación y malnutrición no infrecuentes en estos pacientes y que son factores de mal pronóstico. Cuando los pacientes tienen parámetros de nutrición normales, la relación cambia, es decir las cifras de colesterol elevado en estos enfermos no ofrecen protección vascular y predicen mortalidad, por lo que deben ser tratados521,539,494. Webb y Brown encontraron en pacientes en DP que el colesterol total y el c-LDL se correlacionan con enfermedad coronaria868. En un estudio español, Olivares y cols., no evidenciaron dicha asociación con ninguna partícula lipídica869. Uno de los nuevos parámetros para investigar la ECV es la apo A-IV, lipoproteína involucrada en el transporte inverso del colesterol. Niveles bajos de apoA-IV están asociados con ECV en la población general, en pacientes con ERC y en aquéllos sometidos a HD y DP788,870,871. Varios estudios observacionales han demostrado una significativa asociación entre dislipemia y ECV en pacientes portadores de un TR, aunque la mayoría de ellos tienen importantes limitaciones293,299,872-880. Las anomalías lipoproteicas han sido implicadas en el deterioro de la función del injerto y los pacientes con dislipemia previa al TR tienen unos niveles de creatinina sérica más elevada, así como más fibrosis intersticial y mayor afectación vascular en el injerto879. También se ha puesto la dislipemia en relación con la nefropatía crónica del injerto aunque no se sabe con certeza si las alteraciones lipídicas son causa o consecuencia415,880-883. Los niveles de lp (a) descienden después del TR aunque se mantienen en niveles superiores a los normales, siendo más elevados en aquellos receptores que tienen proteinuria884-886. Un estudio ha demostrado que el riesgo de EC atribuible a la dislipemia en trasplantados renales es similar al de la población general, lo que implica que tratar la dislipemia en estos pacientes puede aportar los mismos beneficios que en aquélla299. 120 TERAPÉUTICA HIPOLEMIANTE EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Recientemente el estudio ALERT ha demostrado que el tratamiento de la dislipemia con fluvastatina en pacientes con TR comparado con placebo, se asocia con una reducción significativa en mortalidad cardíaca e infarto de miocardio no fatal en el grupo de la estatina, aunque respecto al objetivo principal del estudio no se observaron diferencias significativas887. TRATAMIENTO DE LA DISLIPEMIA EN PACIENTES CON ERC El documento reciente K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease, basa su actitud terapéutica en las recomendaciones del NCEP-ATP III para la población general727,754. Las escasas referencias del NCEP-ATP III respecto a la valoración y manejo terapéutico de la dislipemia en pacientes con ERC, junto a la propuesta de la NFK para considerar a los pacientes renales como de muy alto riesgo, ha implicado modificar las directrices respecto al enfoque y recomendaciones terapéuticas de las dislipemias y demás FRCV en estos enfermos. No obstante, persisten dudas razonables de que los resultados sobre el tratamiento de la dislipemia en la población general sean extrapolables a los pacientes con ERC. Hechos similares suceden con las guías europeas31,32,753,888. En estudios experimentales se han demostrado beneficios claros sobre la función renal al corregir la dislipemia889-891; asimismo, la combinación de estatinas con bloqueadores del sistema renina-angiotensina demostró renoprotección muy efectiva892,893. En humanos las evidencias no son tan manifiestas quizá porque en muchos de los estudios de intervención fueron excluidos los pacientes con afectación renal. En un meta-análisis de trece estudios prospectivos, se analizó el efecto del tratamiento hipolipemiante sobre la función renal, proteinuria o albuminuria. A pesar de sus muchas limitaciones, la tendencia general fue beneficiosa con respecto al tratamiento, sin mostrar diferencias entre los distintos fármacos hipolipemiantes894. Sin embargo, en el Helsinki Heart Study el tratamiento con gemfibrocilo no tuvo influencia sobre el FG842. En un estudio japonés aleatorizado en pacientes con ERC, el niceritrol, un derivado del ácido nicotínico, redujo significativamente la proteinuria, el c-LDL y la lp (a). No se conoce el mecanismo íntimo de la renoprotección del fármaco895. Tabla 71. Estudios con estatinas en pacientes en hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP) Características de los pacientes HD/DP Criterio de entrada HD DM2 no fumadores C-total > 200 mg/dl No DM2 Duración (meses) C-total 6 No cambia Eficacia (fármaco versus placebo) Referencia N Fármaco C-LDL No cambia C-HDL TG Otros ?PCR?LDL -oxida ?PCR Ichihara918 Chang542 22 62 Dimitriadis933 14 Harris934 Fiorini935 Nishikawa936 Nishizawa937 Robson938 Saltissi939 Matthys940 Saltissi939 176 12 38 19 107 33 11 23 Fluvastatina 20 mg Simvastatina HD 20 mg Simvastatina DP 10 mg Atorvastatina DP C-total > 250 10-40 mg mg/dl Simvastatina HD ---20 mg HD C-total > 200 o Simvastatina HDL < 35mg/dl 5 mg Pravastatina HD/DP No 10 mg diabéticos Simvastatina HD/DP No criterios 10 mg lipídicos Simvastatina C-LDL > 116 HD 5-10 mg Simvastatina No DP 10-40 mg diabéticos Simvastatina C-LDL DP 5-10 mg >116 mg/dl No cambios No cambios 2 ?14% vs ?1% ?41% vs. ?2% No cambios ?17% cs. ?1% 6 ?22% ?27% ?18% ?24% 4 ?29% vs ?9% ?40% vs. ?9% ?7% vs. ?4% ?33% vs ?11% 6 ?26% 6 ?26% 4 ?21% ?36% ?34% ?31% No cambios ?28% No cambios No cambios No cambios ?21% ?C-IDL ?C-IDL 6 ?19% vs.?8% ?24% vs, ?9% No cambios ?14% vs. ?4% 6 ?22% vs?12% ?33% vs. ?8% No cambios No cambios 4 ?33% 6 ?22% vs. ?1,5% ?42% No cambios 26% ?25% vs. ?4% No cambios No cambios Modificada de Seliger y cols. Semin Dialysis; 16: 179-185; 2003943 DM: diabetes mellitus. 121 F. FERNÁNDEZ-VEGA Estatinas Entre los agentes hipolipemiantes las estatinas son las más estudiadas. En población general han demostrado en ensayos controlados su efectividad para corregir la dislipemia y reducir la morbimortalidad cardiovascular896-904. Los datos de estos estudios evidencian una disminución de c-LDL y de TG del 18-55% y del 7-30% respectivamente, así como un aumento del c-HDL entre un 5-15%754. La reciente publicación de un meta-análisis y de los estudios Reversal of Atherosclerosis with Aggresive Lipid L ow e r i n g ( R E V E R S A L ) , del Pravastatin or A t o r va s t a t i n Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE-IT) y d e un subgrupo del Greek Atorvastatin and C o r o n a r y heart disease Evaluation ( G R E AC E ) demuestran que en pacientes con cardiopatía isquémica el tratamiento intensivo con estatinas reduce la progresión de la placa de ateroma, la mortalidad total, los eventos coronarios y el accidente cerebrovascular905,906,907,908. El análisis de estos y otros estudios publicados en los últimos dos años, ha implicado nuevas e importantes modificaciones en las recomendaciones terapéuticas del NCEP-ATP III909. Las estatinas parecen ofrecer otras acciones independientes de la mejoría del perfil lipídico. Esto es debido a los efectos pleiotrópicos derivados de las acciones sobre la función endotelial, coagulación, proliferación celular, inflamación, así como de la disminución de la respuesta vascular a la angiotensina II542,910-919. A nivel renal inhiben el metabolismo lipídico en los glomérulos a cargo de los macrófagos, evitando la esclerosis glomerular. También inhiben la proliferación de las células mesangiales y la activación de citoquinas mediadas por los lípidos y en respuesta a insulina, LDL y factor de crecimiento plaquetar920-924. Existen pocas evidencias clínicas de los efectos renales de las estatinas al corregir la dislipemia, aunque hay datos de estudios que apoyan el papel de las mismas en la protección renal. En pacientes con ERC, la atorvastatina asociada a bloqueadores del sistema renina-angiotensina, disminuyó la proteinuria y la progresión de la afección renal925. En diabéticos e hipertensos las estatinas han demostrado un efecto renoprotector y han sido efectivas para reducir la PA926-928. Observaciones similares con respecto al descenso de la PA fueron vistas por otros autores en pacientes hipertensos tratados y no tratados, así como en trasplantados renales909,920,929,930. En el análisis del subgrupo de pacientes diabéticos del estudio MRC/BHF Heart Protection Study (HPS), se evidenció que la simvastatina ofreció renoprotección al reducir la progresión del FG tanto en diabéticos como en no diabéticos931. En dos recientes análisis del estudio CARE se encontró que la pravastatina redujo los eventos cardiovasculares y la progresión del daño renal en pacientes con insuficiencia renal763,764. Últimamente un nuevo análisis de un subgrupo de pacientes del estudio GREACE demuestra que en aquéllos que recibieron atorvastatina se produjo incluso una mejoría de la función renal932. Las estatinas son los fármacos de elección para tratar la dislipemia renal con aumento de c-LDL y también para el tipo definido por hipertrigliceridemia moderada y aumento de c-no-HDL. No hay grandes Tabla 72. Estudios en marcha aleatorizados y controlados sobre el efecto de las estatinas en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) ACRÓNIMO NOMBRE COMPLETO POBLACIÓN DIANA N OBJETIVO PRIMARIO SEGUIMIENTO FÁRMACO PREVEND IT944 Prevention of Renal Pacientes no hipertensos y and Vascular Endstage no dislipémicos con Disease Intervention Trial microalbuminuria UK-HARP947 ALERT886 4-D942 UK Heart and Renal Protection Assessment of Lescol in Renal Transplantation Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie Study on Heart and Renal Protection Prediálisis, TR reciente o en HD TR reciente 864 Objetivo combinado de mor- 4-5 años talidad por cualquier causa, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal terminal 4.481 Enfermedad cardiovascular Pravastatina Simvastatina Fluvastatina Atorvastatina SHARP944 6 años 2.100 Eventos cardiovasculares mayores Pacientes con DM2 en HD 1.200 Objetivo combinado de 2,5 años muerte cardiovascular y eventos cardiovasculares no fatales Prediálisis y HD 9.000 Objetivo combinado de mor- 4 años talidad cardiovascular y eventos cardiovasculares no fatales Simvastatina y ezetimibe Modificada de Uhlig y cols. Semin Dialysis 16: 118-127; 2003762. *Estudio piloto. DM2: Diabetes Mellitus tipo 2; HD: Hemodiálisis; TR: Transplante Renal. 122