NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Número 2. 2003 Supervivencia de pacientes con mieloma tratados con diálisis G. Martín Reyes, A. Valera, M. A. Frutos, B. Ramos, V. Ordóñez* y E. López de Novales Servicio de Nefrología. *Asesoría Dirección Médica. Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga. RESUMEN Introducción: La insuficiencia renal es una complicación frecuente del mieloma (MM). La indicación de tratamiento sustitutivo de la función renal en estos pacientes es controvertida, debido a mala supervivencia y tolerancia. Se revisa la experiencia de nuestro centro con todos los pacientes diagnosticados de MM durante los últimos 20 años y admitidos a programa de diálisis crónica. Pacientes y métodos: Se estudian 28 pacientes (21 hombres y 7 mujeres) con MM y que iniciaron tratamiento con diálisis entre los años 1980 y 2000 en los que se evaluaron variables clínicas y analíticas: sexo, edad al inicio de diálisis, tiempo entre el diagnóstico y la entrada en diálisis (TD), estadio de la enfermedad, presencia de comorbilidad, forma de presentación, calcio sérico, creatinina en el momento del diagnóstico, albúmina, hemoglobina al inicio de la diálisis (Hb) y causa de muerte. Se estudia también la supervivencia (método de Kaplan-Meier) y se trató de identificar variables predictoras con el análisis de regresión de Cox. Para valorar la respuesta al tratamiento se dividieron los casos aparecidos en dos períodos de diez años. Resultados: Con una edad media de 65 años, la mediana para el intervalo diagnóstico inicio diálisis (TD) fue de 0,4 meses. En 18 casos la afectación renal se presentó como insuficiencia renal crónica, fracaso renal agudo en 8 y amiloidosis en 2. Once pacientes (39%) fueron MM IgG, 4 (14%) IgA, y 13 (46%) con cadenas ligeras. El 75% presentaban un estadio IIIb. Las causas de muerte fueron: cardiovasculares en 5 casos, infecciones en 4, cese del tratamiento en 4, tumoral en 4 y otras en 2. La mediana de la supervivencia fue de 16,8 meses para todo el grupo (rango 0,4-78), y en el análisis multivariante sólo las concentraciones de hemoglobina resultaron predictivas (p = 0,02). El 25% de los pacientes sobrevivió 39 meses. En la década de los ochenta la mediana fue de 6,17 meses y para los noventa de 17 meses. Esta diferencia no alcanzó significación estadística con el log-rank test (p = 0,12). Conclusión: Aunque la supervivencia de los pacientes con MM en diálisis sigue siendo baja, una proporción estimable sobrevive más de tres años y además se evidencia una tendencia hacia una mayor supervivencia en la última década. La Hb fue la única variable predictora encontrada. Palabras clave: Mieloma. Supervivencia. Diálisis. Recibido: 09-VII-2002. En versión definitiva: 14-X-2002. Aceptado: 17-X-2002. Correspondencia: Dr. Guillermo Martín Reyes Servicio de Nefrología Hospital Regional Universitario Carlos Haya Avda. Carlos Haya, 82 29010 Málaga 131 G. MARTÍN REYES y cols. SURVIVAL IN PATIENTS WITH MYELOMA TREATED WITH DIALYSIS SUMMARY Background: Renal failure is a common complication of myeloma. Renal replacement therapy in these patients is controversial due to poor survival outcomes and low tolerance to treatment. We reviewed our experience on patients with myeloma undergoing dialysis therapy at one centre. Patients and methods: Between 1980 and 2000, 28 patients (21 men and 7 women) with myeloma were admitted to chronic dialysis programme and the following variables were analysed: sex, age when starting dialysis, lapse of time between diagnosis of myeloma and admission to dialysis (TD), disease stage, comorbidity, mode of presentation, calcium, creatinine at diagnostic, albumin and Hb at the beginning of dialysis, and cause of death. We studied survival among these patients (Kaplan-Meier), identified predictors of survival outcome (Cox's regression) and compared survival between the two decades studied. Results: Mean age was 65 years, median TD was 0.4 months, and modes of presentation were: end-stage renal failure (18 patients), acute renal failure (8), amyloldosis (2). Eleven patients (39%) had myeloma IgG, four (14%) lgA and thirteen (46%) had light chains. Kappa light chain was the most frequent one. In 75% of patients myeloma was at Illb stage. Cause of death were: Cardiovascular disease (5 patients), infections (4), suspension of treatment (4), tumours (4), and others causes (2). Median survival for all patients was 16.8 months (range 0.4-78) and 25% survived over 39 months. Hb level was the only significant predictor in the multivariant analysis (p = 0.02). In the 80's median survival was 6.17 months versus 17 months in the 90's but this difference was not significant with long- rank test. Conclusion: Although survival of patients with myeloma treated with dialysis is still short, 25 percent survives over 3 years, being Hb level the only predictive factor. Moreover, we observed an improvement of survival in recent years. Key words: Myeloma. Survival. Dialysis. INTRODUCCIÓN El mieloma múltiple (MM) se asocia frecuentemente a fracaso renal 1. En un 50% de los casos está presente en el momento del diagnóstico y, a menudo, es la forma de presentación de la enfermedad 2. Su patogenia es multifactorial: riñón de mieloma, enfermedad por cadenas ligeras, amiloidosis, infiltración por células plasmáticas o glomerulonefritis. En ocasiones, en estos pacientes se produce fracaso renal agudo, que suele coincidir con factores precipitantes como deshidratación, hipercalcemia, infección, hiperviscosidad o nefrotóxicos. La recuperación de la función renal se produce aproximadamente en el 50% de los casos 3 y en los restantes, el pronóstico es malo, aunque ha mejorado gracias al tratamiento específico de la enfermedad y la mayor disponibilidad de tratamiento con diálisis 4. Además, la mala tolerancia al tratamiento con diálisis es un motivo adicional por el que la indicación de tratamiento sustitutivo continúe siendo controvertido 5. 132 Se revisa la experiencia en nuestro centro de todos los pacientes diagnosticados de MM y que recibieron tratamiento con diálisis en los últimos veinte años con el objetivo de estudiar la supervivencia y determinar variables predictivas de la misma. MATERIAL Y MÉTODOS Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes diagnosticados de MM e incluidos en programa de diálisis crónica en el período 19802000 en nuestro centro. Se identificaron 28 pacientes (21 hombres y 7 mujeres), analizando las siguientes variables: sexo, edad al comienzo de la diálisis, tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la entrada en diálisis (TD), estadio de la enfermedad según la clasificación de Durie y Salmon 6, presencia de comorbilidad, modo de presentación, lesiones osteolíticas, calcio sérico y creatinina sérica en el momento del diagnóstico, hemoglobina SUPERVIVENCIA DE PACIENTES CON MIELOMA y albúmina al comienzo de la diálisis y causa de muerte. Se realizó estudio de supervivencia en estos pacientes por el método de Kaplan-Meier y se trató de identificar factores predictores de supervivencia entre las variables recogidas, mediante regresión de Cox. Además se compararon las supervivencias del grupo dividido en dos décadas (1980-1990) con el Log-rank test. RESULTADOS De los 28 pacientes estudiados seis correspondieron a la década de los ochenta y los otros 22 comenzaron la diálisis en los años noventa. Las características de los pacientes están recogidas en la tabla I y tabla II. El 75 % de los pacientes fueron hombres. La edad media fue de 65,1 años y el tiempo medio de seguimiento desde el inicio de diálisis de 15 meses. La media de TD fue de 10,73 meses y la mediana 0,4 meses. En la mitad de los pacientes el diagnóstico de MM y la entrada en diálisis fue Tabla II. Comparación de variables entre las dos décadas Todos Edad (años) Alb g/dl Hb g/dl TD (meses) 65,1 3,16 8,4 10,73 ± ± ± ± 6,9 0,59 1,6 24,1 1980-1990 60,3 2,35 8,41 20,84 ± ± ± ± 7,6 0,53 2,1 32,5 1990-2000 66,47 3,34 8,49 8,01 ± ± ± ± 6,27 0,44* 1,54 21,44 *p = 0,001. Alb: albúmina. Hb: hemoglobina al inicio de la diálisis. TD: tiempo desde el diagnóstico a la entrada en diálisis. × ± DS desviación estándar. simultáneo y en un caso el MM fue diagnosticado diez meses después de iniciada la diálisis. La creatinina sérica media fue 6,8 mg/dl, estando en el 20% de los pacientes por debajo de 3 mg/dl. El nivel medio de calcio fue 9,36 mg/dl, presentando hipercalcemia 4 pacientes. Las concentraciones medias de hemoglobina y albúmina fueron 8,4 mg/dl y 4,19 g/dl, respectivamente (tabla II). En 18 pacientes la afectación renal debutó como fallo renal crónico, en 8 como insuficiencia renal Tabla I. Características de los pacientes Década 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Edad 59 61 46 67 60 67 72 67 71 62 55 61 62 77 66 67 65 57 69 71 66 65 54 65 72 76 72 61 Sexo H H M M H H M M H H H M H M H H H H H H H H H H H M H H TD meses 0 64 62 0 ­1 1 0 3 52 27 1 ­10 0 0 86 0 0 ­1 10 2 0 8 6 0 0 0 0 0 Alb g/% Hb g% 9,3 6,6 5,6 10,6 10,8 7,6 8,9 8,0 ­ 6,0 9,2 ­ 8,0 8,3 9,0 8,7 11,0 9,1 9,7 8,1 9,7 12,0 ­ 8,1 7,2 6,7 8,0 5,7 Estadio 3b 3a 3b 3b 3a 3b 3b 3a 1a 3b 3b 3b 3b 3b 3b 2b 2b 3b 3b 3b 2b 3b 3b 3b 3b 3b 3b 3b Presentación IRC IRC IRC IRC IRC IRA IRC IRA IRC IRC IRA SN IRC IRA IRA IRA IRC IRC IRC IRC IRC SN IRC IRA IRA IRC IRC IRC Biopsia RM NC 2,90 2,70 1,80 2,00 3,32 3,50 2,90 ­ 3,32 2,80 3,70 3,69 3,50 3,00 3,50 3,35 3,80 ­ 3,70 2,40 ­ 2,65 3,55 3,40 ­ 4,19 AL RM RM RM RM H: hombre. M: mujer. TD: tiempo desde el diagnóstico a la entrada en diálisis. Alb: albúmina. Cr: creatinina sérica. Ca: calcio. Hb: hemoglobina. IRC: insuficiencia renal crónica. IRA: insuficiencia renal aguda. RM: riñón de mieloma. NC: nefropatía crónica. SN: síndrome nefrótico. 133 G. MARTÍN REYES y cols. 1,0 1,0 Mediana = 16,8 meses 0,8 Supervivencia acum. 0,8 0,6 0,4 Funciones de supervivencia Mediana: 6,17 (80/90) 17 (90/00) Log-Rank test: p = 0,12 90/2000 0,5 0,3 90//,00 0,2 80/90 0,0 0 12 24 36 48 60 Supervivencia en meses 72 84 0,0 0 12 24 36 48 60 Supervivencia en meses 72 84 Fig. 1.--Curva de supervivencia para todos los pacientes. Fig. 2.--Curvas de supervivencia para cada década. aguda y 2 fueron diagnosticados de amiloidosis. A ocho pacientes se les realizó biopsia renal con resultado de: riñón de mieloma en seis casos, amiloidosis en uno y nefropatía crónica no clasificable en otro. La inmunoglobulina secretada fue IgG en 11 pacientes (39,3%), IgA en 4 (14%) y en 13 (46%) cadenas ligeras. La cadena kappa fue la más frecuente (66%). Al tiempo del diagnóstico el 85% de los pacientes presentaban un estadio III de Durie and Salmon, de los que el 75% eran estadio III b. El 57% de los pacientes mostró lesiones osteolíticas en el mapa óseo. Veintiséis pacientes fueron incluidos en programa de hemodiálisis y dos en diálisis peritoneal ambulatoria continua. Un 59% de los pacientes presentaron comorbilidad destacando la cardiovascular en siete; digestiva en cinco y presencia de otros tumores en cuatro (carcinoma de laringe, carcinoma de colon, tumor faríngeo y linfoma). Diecinueve pacientes fallecieron, siendo la causa más frecuente la cardiovascular (5 casos), seguidas de las infecciones 4 (casos), presencia de tumores (4 casos), suspensión de diálisis (4 casos) y en dos miscelánea. La supervivencia media para el conjunto de los pacientes fue 16,8 meses (fig. 1). Cuatro pacientes no sobrevivieron más de dos meses y el 25% de los pacientes sobrevivió más de 39 meses. Al introducir en el análisis de regresión de Cox las variables recogidas, sólo la hemoglobina resultó significativa como predictora de supervivencia [p = 0,02, riesgo relativo: 0,59 (0,38-0,93) IC: 95%]. Para los pacientes incluidos en la primera década analizada (años 80) la supervivencia media fue de 134 6,7 meses, mientras que para la década de los noventa fue de 17 meses (fig. 2), diferencia apreciable pero que no alcanza significado estadístico (p = 0,12). Entre los pacientes de una y otra década se encontraron diferencias significativas para la albúmina sérica (p = 0,01) pero no para la hemoglobina, la edad y el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y entrada en diálisis (tabla II). DISCUSIÓN El MM representa el 1% de todos los cánceres y el 13% de las neoplasias hematopoyéticas 7. El fracaso renal se presenta en el 50% de los pacientes en el transcurso de su enfermedad 1, siendo de cierta entidad en alrededor del 20% de los casos en el momento del diagnóstico 1-3. Se han identificado factores que precipitan el fallo renal como hipercalcemia, deshidratación, hipotensión, infecciones o nefrotóxicos 8, si bien, en general, el empeoramiento de la función renal suele ser moderado y se corrige en la mayoría de los casos cuando desaparece el factor precipitante 9. La incidencia de fallo renal severo en el MM con necesidad de diálisis oscila entre el 2% 3 y 3,2% 10, aunque en la serie de Torra 11 resulta del 12,7%, circunstancia que justifican basándose en que el 76% de los pacientes de su serie el diagnóstico de MM y fallo renal severo fue simultáneo, aunque también podría atribuirse a un cierto sesgo de referencia de pacientes a su unidad 8. En nuestra serie (asumiendo una incidencia de MM múltiple de 50 pacientes por SUPERVIVENCIA DE PACIENTES CON MIELOMA millón de habitantes 12), calculamos que los 22 pacientes de la segunda década representan el 4,4% de incidencia de fallo renal severo con necesidad de diálisis. En la mitad de los casos estudiados el fallo renal severo y el diagnóstico de MM fueron simultáneos. El MM de cadena ligera fue el más frecuente (46%) en esta serie. Este predominio de cadenas ligeras oscila entre un 20 y un 62% en series publicadas 10. En el 66% de los enfermos del presente estudio la cadena ligera implicada fue kappa, en concordancia con Torra 11 y con lo observado en la población general con mieloma. Sin embargo, la mayoría de las series encuentran la cadena lambda como la implicada con más frecuencia en situaciones de fallo renal severo 13, 14. La forma clínica de presentación más frecuente en nuestra serie fue el fracaso renal crónico, seguida del fracaso renal agudo. En los pacientes que se realizó biopsia el riñón del MM fue la entidad más frecuente como otros autores han señalado 15. La mortalidad por infección y causas cardíovasculares condicionó el éxitus en la mayoría de los casos, sin olvidar que otros tumores distintos al MM también contribuyeron a la mortalidad. Esta distribución refleja, en cierto modo, la comorbilidad que presentaban los pacientes al inicio de la diálisis. En cuatro pacientes la muerte sobrevino tras el cese del tratamiento con diálisis debido al deterioro general condicionado por la progresión del MM. En general, la causa principal de muerte en este tipo de pacientes es la infección 16. Tratar a estos pacientes con diálisis fue objeto de amplios debates al final de los años 80 5, debido a los pobres resultados que se obtenían. Sin embargo, en estos últimos años hay numerosos artículos que recogen una mejora en su supervivencia 11, 15, 17. En pacientes con MM en diálisis la supervivencia medía es de 12-20 meses, con una supervivencia al año que oscila entre 30 y 84% 8. Las series más numerosas proceden de los datos de la United State Renal Disease System (USRDS) 8, que presenta una supervivencia media de 30 meses y al año del 63%. La supervivencia media del presente estudio está dentro de estos rangos y un 25% de los pacientes sobrevivieron más de tres años, lo que consideramos un buen resultado. Es destacable también que en la última década se observara un aumento de la supervivencia, aunque en el presente análisis no haya alcanzado significación estadística. Estos datos sugieren que el tratamiento sustitutivo de la función renal debe ofrecerse a la mayoría de los pacientes con MM como una opción terapéutica razonable ya que, proporciona tiempo para actuar sobre posibles factores precipitantes de la insu- ficiencia renal e incluso recuperar función renal, Además, el tratamiento con diálisis posibilita el tratamiento del MM y en caso de respuesta favorable, prolonga la supervivencia. Estudios realizados por Port y Nisseson 18 refieren «buena calidad de vida» para estos pacientes en diálisis y probablemente la mayor supervivencia en la última década pueda estar relacionada con el tratamiento de eritropoyetina al mantener concentraciones mejores de hemoglobina con menos necesidades transfusionales 19. La búsqueda de variables predictoras de supervivencia sólo identificó a la hemoglobina, al igual que otros autores 20. El estadio de la enfermedad también se considera variable predictora de supervivencia3, aunque en la presente serie no aparece como tal debido a que el 85% de los pacientes presentaban un estadio III y por tanto no conseguía entrar en el modelo de regresión. Lo mismo ocurría con la edad, ya que las diferencias entre los pacientes eran demasiado pequeñas para alcanzar valor pronóstico. En conclusión, aunque la supervivencia de pacientes con MM tratados con diálisis es corta, un 25% sobrevive más de tres años y se observa una progresiva mejoría de la misma en la última década estudiada. La concentración de hemoglobina constituye la única variable predictora encontrada. En nuestra opinión, el tratamiento con diálisis en los pacientes con MM es una alternativa aceptable que debe ser considerada en todos los casos. BIBLIOGRAFÍA 1. Knudsen LM, Hippe E, Rjorth M, Holmberg E, Westin J: Renal function in newly diagnosed multiple myeloma: a demographic study of 1,353 patients. The Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol 53: 207-212, 1994. 2. Bataille R, Harousseau JL: Medical progress: multiple myeloma. N Engl J Med 336: 1657-1664, 1997. 3. Alexanian R, Barlogie B, Dixon D: Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis and prognostic implications. Arch Intern Med 150: 1693-1695, 1990. 4. 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