14. SISTEMA RENINA 27/5/05 13:12 Página 73 NEFROLOGÍA. Vol. 25. Suplemento 2. 2005 Sistema renina angiotensina en la nefropatía diabética J. Luño Jefe del Servicio de Nefrología. Profesor Asociado de Medicina. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. RESUMEN La importancia atribuida al SRA en el desarrollo y progresión de la nefropatía diabética se confirma con las evidencias recientes que demuestran que se puede prevenir el desarrollo de nefropatía en los pacientes diabéticos mediante la intervención terapéutica con bloqueantes del SRA. Por ello, es necesaria la promoción de programas preventivos para la detección de microalbuminuria, desde las fases tempranas de la diabetes, que deben de incluir un adecuado control tensional, glucémico y lipídico. Si se detecta microalbuminuria, la administración de un bloqueante del SRA, aún en presencia de cifras tensionales clásicamente consideradas como normales puede prevenir la progresión a nefropatía diabética. Palabras clave: SRA. Nefropatía diabética. Bloqueantes SRA. Microalbuminuria. RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM IN DIABETIC NEPHROPATHY SUMMARY The importance of the renin angiotensin system (RAS) in the development and progression of the diabetic nephropathy is confirmed with the recent demonstration that the development of nephropathy in the diabetic patients can be avoided by blockers of the RAS. For that reason, the promotion of preventive programs for the detection of microalbuminuria, from the early phases of the diabetes is needed. Control of blood pressure, of glucose and lipids are needed. If microalbuminuria is present, the administration of a blocker of RAS, even in the presence of normal blood pressure can prevent the progression to diabetic nephropathy. The main objective to prevent the development and progression of nephropathy in the diabetic patients, as well as the cardiovascular risk, is a strict control of the PA. Key words: RAS. Diabetic nephropathy. Blockers of the RAS. Microalbuminuria. Correspondencia: José Luño MD Jefe del Servicio de Nefrología Hospital General Universitario Gregorio Marañón Madrid E-mail: jluno.hgugm@salud.madrid.org 73 14. SISTEMA RENINA 6/2/40 05:20 Página 74 J. LUÑO INTRODUCCIÓN El principal objetivo para prevenir el desarrollo y progresión de nefropatía en los enfermos diabéticos, así como el riesgo cardiovascular, es un estricto control de la PA < 130/80 mm de Hg y para ello deben de emplearse todos los fármacos antihipertensivos necesarios. Sin embargo, los bloqueantes del SRA ofrecen además, en los enfermos diabéticos, una serie de beneficios terapéuticos diferenciales, sobre el riesgo renal y CV no totalmente dependientes de su efecto sobre la PA, lo que los convierte en fármacos antihipertensivos y antiproteinúricos de primera línea en el tratamiento de la HTA de los enfermos diabéticos con nefropatía. Varios estudios en pacientes con nefropatía diabética tipo 2 han demostrado que el tratamiento con ARA es capaz de reducir la progresión de la lesión renal comparativamente con otros fármacos antihipertensivos y para el mismo control tensional. Para optimizar el efecto antiproteinúrico y renoprotector de los bloqueantes del SRA, es necesario la titulación hasta alcanzar la dosis necesaria capaz de reducir la proteinuria a cifras < 500 mg/día o el empleo de la combinación de IECA y ARA, cuyo efecto sobre la progresión de la nefropatía diabética frente a dosis adecuadas de cada uno de ellos por separado está todavía por demostrar. La importancia del Sistema Renina-Angiotensina (SRA) en la patogénesis de la nefropatía diabética está basada en múltiples estudios experimentales y clínicos1-10. La Angiotensina II (AII) es un potente agente vasoconstrictor que actúa no sólo regulando la hemodinámica sistémica, también, la AII generada localmente a nivel renal, produce constricción de las células mesangiales y de las arteriolas glomerulares, sobre todo de la arteriola eferente, lo que conduce a la hipertensión glomerular, que aparece en las fases precoces de la enfermedad diabética y que se ha considerado un importante factor en su desarrollo8. En modelos experimentales de nefropatía diabética se ha observado que la reducción de la presión capilar glomerular (Pcg) mediante dieta baja en proteínas o bloqueando el SRA con inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA) produce una clara mejoría en la evolución de las lesiones renales9. Aparte de esta acción hemodinámica intrarrenal, la AII también actúa como factor de crecimiento para las células renales, induciendo la expresión y síntesis renal de factores autocrinos y citoquinas, que actúan estimulando la producción de matriz extracelular por las células mesangiales, epiteliales y por los fibroblastos, lo que conduce al desarrollo de fibrosis contribuyendo al progresivo daño renal4. 74 EFECTOS NO HEMODINÁMICOS DE LA AII, SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA LESIÓN RENAL La AII favorece el componente inflamatorio de muchas enfermedades renales incluyendo la nefropatía diabética, estimula la proliferación mesangial y la síntesis de múltiples componentes de la matriz extracelular como: fibronectina, laminina, colágenos I y IV, promoviendo la fibrosis glomerular y túbulo intersticial11. Estos efectos de la activación del SRA se ejercen a través del estímulo directo en la síntesis de mediadores inflamatorios como IL-6, PAF y los derivados del ácido araquidónico. La A II también es un estímulo potente en la síntesis de varios factores de crecimiento como el factor transformador de crecimiento 1 (TGF- 1), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF). Entre ellos el TGF- 1 ejerce un papel fundamental en la síntesis de proteínas de la matriz extracelular 12, 13 y además inhibe su degradación a través del incremento de actividad de proteasas. En la diabetes el incremento en la síntesis de TGF1 se produce a través de varias vías que incluyen la hiperglicemia, la hipertensión glomerular, proteínas glicoxiladas, activación de la proteín kinasa C (PKC) del CTGF del PDGF y el stress mecánico, pero sobre todo a través de la activación del SRA. La A II estimula la expresión de genes que estimulan la síntesis de TGF- 1 a traves de la PKC, y de otras protein kinasas como la p38 y de la p27 que es un inhibidor de la kinasa ciclina que detiene el ciclo celular en la fase tardía GI 14. Anticuerpos específicos anti TGF- 1 han demostrado su eficacia en la prevención de la progresión de la lesión renal en la nefropatía diabética experimental. Sin embargo, el bloqueo del SRA es actualmente el arma terapéutica más eficaz para inhibir la síntesis de TGF- 1 y se cree que gran parte de los efectos beneficiosos sobre la progresión del daño renal de los bloqueantes del SRA se ejercen a través de este mecanismo 15. La A II también estimula la producción de PAI-1. Este inhibidor de la activación del plasminógeno se ha asociado a fenómenos tromboembólicos, interfiriendo el proceso fibrinolítico lo que puede favorecer la progresión de la lesión a nivel tisular renal y cardíaco. Por otra parte la A II estimula la activación de NF- B factor de transcripción nuclear que está presente en prácticamente todo tipo de células y juega un papel crucial en los procesos inflamatorios y en la apoptosis. En la nefritis experimental la activación de NF- B resulta en una sobreexpresión de genes proinflamatorios16 y es muy posible que este efecto renoprotector de los bloqueantes del SRA 14. SISTEMA RENINA 6/2/40 05:20 Página 75 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA pueda tener un importante componente antiinflamatorio a través de la inhibición de los genes proinflamatorios gobernados por el NF- B 17. Por otra parte, los productos finales de la glicoxilación (AGE) tienen igualmente un importante papel en el desarrollo y progresión de la lesión renal en diabetes y estudios recientes han demostrado que el bloqueo del RAS, ya sea con IECA o con antagonistas del receptor AT-1 de la AII (ARA) disminuye significativamente la producción de AGE18. Finalmente la A II es un potente estímulo para la producción de la hormona retenedora de sodio, aldosterona que además ejerce efectos deletéreos y profibróticos renales y cardíacos mediados igualmente a través del TGF- 1, y así varios estudios experimentales y clínicos sugieren que el efecto beneficioso sobre la enfermedad renal y cardíaca de los bloqueantes del SRA pueda ser al menos parcialmente atribuido a la disminución en la síntesis de aldosterona 19. EFECTO ANTIPROTEINÚRICO DEL BLOQUEO DEL SRA Un buen número de estudios experimentales y clínicos han demostrado que el grado de proteinuria se correlaciona estrechamente con la progresión de la enfermedad renal 20. Se ha observado que las proteínas filtradas por el glomérulo al ser reabsorbidas masivamente lesionan las células tubulares y favorecen la fibrosis túbulo intersticial21. Esta respuesta proliferativa y profibrótica se acompaña de incremento en la síntesis de sustancias vasoactivas y proinflamatorias como endotelina-1, RANTES, MCP-1 y osteopontina 22. La liberación de estas sustancias estimula la migración de macrófagos y linfocitos T en el intersticio renal favoreciendo la inflamación y fibrosis. Por ello es muy importante para prevenir el daño renal, la acción antiproteinúrica de los bloqueantes del SRA demostrada en una pléyade de estudios experimentales y clínicos, además la acción renoprotectora de estas drogas bloqueantes del SRA está estrechamente relacionada con su efecto antiproteinúrico y en gran parte independiente de sus propiedades antihipertensivas 23. El efecto antiproteinúrico del bloqueo del SRA es debido en parte a su acción sobre la hemodinámica glomerular, la vasodilatación preferencial sobre la arteriola eferente producida por los bloqueantes del SRA, disminuye la Pcg lo que reduce la proteinuria. Sin embargo, también se ha observado este efecto antiproteinúrico de los bloqueantes del SRA en situaciones de normalidad de la Pcg 24 lo que sugiere además una acción antiproteinúrica asociada a la inhibición de los efectos inflamatorios y proliferativos de la AII por IECA y ARA. Por otra parte, también se ha demostrado recientemente una conexión entre la AII y proteínas de los podocitos lo que ofrece un nuevo mecanismo a través del cual podrían ejercer su acción antiproteinúrica y renoprotectora los bloqueantes del SRA. En los últimos años se ha acumulado información sobre el papel de los podocitos en la proteinuria y la función glomerular. La descripción de las proteínas específicas de los podocitos entre las que destaca la nefrina cuyo gen está mutado en el síndrome nefrótico congénito finlandés representa un importante avance en la patogénesis de la proteinuria. La inyección de anticuerpos anti-nefrina en animales produce proteinuria severa y fusión de los pedicelos 25. Recientes estudios han observado que la expresión de nefrina y otras proteínas podocitarias está muy reducida en en nefropatías diabéticas y no diabéticas 25-27. Igualmente se ha observado que el bloqueo del SRA ya sea con IECA o con ARA restaura la expresión de estas proteínas a valores normales en nefropatía diabética 28, 29. LOS BLOQUEANTES DEL SRA PREVIENEN EL DESARROLLO DE NEFROPATÍA DIABÉTICA Este efecto protector renal de los bloqueantes del SRA, independiente de su acción antihipertensiva, ha llevado a varios investigadores a estudiar el efecto de los IECA en pacientes diabéticos en las fases precoces de afectación renal y así en sujetos con diabetes tipo 1, con tensión arterial normal y microalbuminuria, dos estudios multicéntricos controlados, uno europeo y otro americano, han demostrado inequívocamente que el tratamiento con captopril claramente reduce el porcentaje de pacientes con diabetes tipo 1 y microalbuminuria que evolucionan a nefropatia diabética con macroproteinuria 6, 7. Esta importante observación de que el tratamiento con IECA puede prevenir el desarrollo de nefropatía diabética en los pacientes normotensos con diabetes tipo 1 y microalbuminuria persistente ha sido confirmada en diversos estudios 8, 10, 30 y también en pacientes con nefropatía incipiente e HTA 31-33. En estos pacientes con nefropatía diabética incipiente el tratamiento con IECA se asocia a una discreta disminución del filtrado glomerular y de la fracción de filtración sobre todo en los pacientes con hiperfiltración glomerular 7. También en los enfermos con diabetes tipo 2 se ha observado este beneficio incluso en prevención primaria, un estudio clásico realizado por Ravid estudia el efecto del IECA enalapril frente a placebo en 156 pacientes normotensos y normoalbuminúricos. Los resultados obtenidos en un periodo de seguimiento de 6 años, mostraron que los pacientes tratados con placebo incrementaron 75 14. SISTEMA RENINA 6/2/40 05:20 Página 76 J. LUÑO significativamente la excreción urinaria de albúmina comparativamente con los pacientes tratados con enalapril que redujo significativamente el riesgo de desarrollar microalbuminuria en un 12,5%34 y más recientemente el grupo de Bergamo en Italia también demuestra este efecto preventivo de los IECA en un estudio controlado, utilizando el IECA, trandolapril frente a un CA, verapamil, la combinación de ambos o placebo en 1.204 pacientes con diabetes tipo 2, hipertensos pero sin afectación renal, excreción urinaria de albúmina normal. En estos pacientes normoalbuminúricos la utilización del IECA sólo o en combinación con verapamil disminuye significativamente y en la misma proporción, la incidencia de microalbuminuria frente a placebo a lo largo de un periodo de seguimiento mínimo de 3 años. El CA verapamil no tuvo ningún efecto sobre la prevención de microalbuminuria comparativamente con placebo 35. Últimamente se han utilizado Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA) en la prevención de ND en los enfermos con diabetes tipo 2. En el estudio IRMA-2, se recogen los datos de reducción del riesgo de desarrollar ND en 590 pacientes diabéticos tipo 2 con microalbumnuria que fueron randomizados a tratamiento con un ARA irbesartan 150-300 mg o con placebo y que demuestran que el irbesartan es capaz de reducir hasta en un 70% el riesgo de desarrollar ND en los pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria a lo largo de los 2 años de seguimiento. El 15% de los enfermos en el grupo placebo desarrollaron ND establecida, comparativamente con un 10% de los que estaban en tratamiento con 150 mg de irbesartan o 5% en los que tomaban 300 mg además únicamente el 4,5% de los pacientes en tratamiento con 300 mg al día de irbesartan desarrollaron complicaciones CV frente a un 8,7% de los enfermos del grupo placebo, aunque este último dato no alcanzó significación estadística 36. EFECTO BENEFICIOSO DEL TRATAMIENTO CON BLOQUEANTES DEL SRA FRENTE A OTROS ANTIHIPERTENSIVOS EN LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA El estudio más relevante y completo sobre el efecto del bloqueo del SRA con IECA en la nefropatía diabética tipo 1, fue publicado por Lewis en 1993 en representación del Collaborative Study Group de los EE.UU. En este estudio, se randomizaron 409 pacientes con diabetes tipo 1 y nefropatía diabética para recibir tratamiento con captopril o placebo durante un periodo medio de 2,7 años. El tratamiento con el IECA disminuyó significativamente la protei76 nuria y redujo el riesgo de progresión a la insuficiencia renal en un 50%, comparativamente con el grupo tratado con placebo. Lo más significativo de este estudio es que la reducción del riesgo asociado al tratamiento con Captopril no fue diferente en los pacientes hipertensos en relación con los normotensos y además, una vez ajustado el efecto sobre la presión arterial, la menor progresión encontrada en el grupo tratado era independiente del efecto antihipertensivo 37. Este efecto beneficioso de los IECA sobre la progresión de la ND también se ha observado en la diabetes tipo 2, aunque no con el mismo grado de evidencia. Datos de nuestra clínica, comparando el efecto de IECA con calcioantagonistas (CA) demuestran que la disminución del aclaramiento de creatinina en un periodo de 2 años es significativamente menor en los pacientes con ND tipo 2 tratados con IECA, que en los pacientes tratados con CA y ello a pesar de que la PA al inicio del estudio era significativamente más alta en el grupo tratado con IECA 38. Este efecto beneficioso de los IECA, se ha observado también por un grupo de Hong Kong, que estudia el efecto a largo plazo de enalapril frente a placebo en un estudio controlado en diabéticos tipo 2 e hipertensos en las diversas fases de afectación renal y observa también una significativa reducción en la caída del FG a los 5,5 años de seguimiento en los pacientes con ND establecida tratados con enalapril comparativamente con los tratados con placebo, a pesar de un similar control de la PA en ambos grupos 39. También los ARA han demostrado el mismo efecto sobre la PA y sobre la proteinuria que los IECA como se observa en un estudio del grupo de la Clínica Steno en diabéticos tipo 1 que fueron secuencialmente tratados con losartan 50 y luego 100 mg y enalapril titulando desde 10 a 20 mg. En este estudio se obtuvo el mismo efecto antihipertensivo y antiproteinúrico con ambos fármacos y es interesante observar que aunque el incremento de la dosis tanto con el ARA como con el IECA no produce un descenso mayor sobre la PA, si que se observó un mayor efecto antiproteinúrico dosis dependiente 40. Además dos estudios controlados multicéntricos recientemente publicados, han demostrado que el tratamiento con ARAs es capaz de reducir significativamente el riesgo de progresión de la nefropatía diabética tipo 2. El estudio IDNT demuestra que el tratamiento con irbesartan es capaz de reducir en un 33% el riesgo de progresar a insuficiencia renal frente a placebo o de un 37% frente a amlodipino en pacientes diabéticos tipo 2 con ND establecida para el mismo control de PA 41. Igualmente el estudio RENAAL con losartan comparando el efecto de 50­100 mg de losartan frente 14. SISTEMA RENINA 6/2/40 05:20 Página 77 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA a placebo en 1.513 diabéticos tipo 2 con ND establecida (94% de los cuales eran hipertensos) es capaz de reducir el riesgo de progresión de la ND en un 28%. En ambos grupos se utilizaron además otros antihipertensivos no bloqueantes del SRA para obtener un control de la PA < 140/90 mm de Hg que fue similar en ambos grupos. Además en este estudio se observó una reducción significativa en el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca de un 32% en el grupo de losartan frente al grupo placebo + otros antihipertensivos y de un 25% en la RR de desarrollar un infarto de miocardio 42. Sin embargo, el efecto de otros fármacos antihipertensivos sobre la progresión de la enfermedad renal, no está tan claramente determinado. Los betabloqueantes no parecen ejercer ningún efecto antiproteinúrico independiente de su efecto sobre la presión arterial 31. Los fármacos bloqueantes de los canales de calcio, parecen ejercer distintos efectos sobre la función renal dependiendo de los distintos tipos. Estos fármacos calcio antagonistas inhiben el efecto vasoconstrictor de la AII a través del bloqueo de los mecanismos calcio dependientes pero se ha cuestionado su efecto antiproteinúrico y su capacidad para prevenir la progresión del daño renal debido a su efecto vasodilatador sobre la arteriola aferente, que impide la caída de la presión intraglomerular a pesar del control de la presión arterial sistémica 43. Los estudios experimentales con calcio antagonistas dihidropiridínicos como el nifedipino no han sido capaces de demostrar un efecto beneficioso sobre la progresión de la glomeruloesclerosis debido a su efecto inhibidor de la autorregulación renal 44. Este efecto negativo sobre la hemodinámica intrarrenal puede ser responsable de que la mayor parte de los estudios realizados utilizando calcio antagonistas dihidropiridínicos de primera generación no han sido capaces de retrasar la progresión del daño renal a pesar de un adecuado control tensional 45-48. El efecto inhibidor de la autorregulación renal, es menos evidente utilizando otros calcios antagonistas no dihidropiridínicos como el verapamil o diltiazem que también parecen ejercer un efecto vasodilatador eferente. En un meta-análisis de 100 ensayos comparando distintos tratamientos antihipertensivos sobre la función renal, únicamente se pudo objetivar disminución de la proteinuria y menor progresión a la IRT en los enfermos tratados con IECA a pesar de similares cambios tensionales 47. Estos datos son confirmados en otro meta-análisis más reciente en el que se demuestra claramente que el empleo de IECA es más beneficioso sobre la proteinuria y sobre la función renal que la utilización de antihipertensivos convencionales (diuréticos y betabloqueantes). Sin embargo, en este trabajo se observaron resultados muy dispares cuando se analizó el efecto de los distintos calcio antagonistas. Y así, en 5 estudios que incluían únicamente 63 pacientes con un media de seguimiento de de 16,9 meses, el tratamiento con otros calcio antagonistas distintos del nifedipino, se asoció a una disminución media de la proteinuria de un 42% que se asociaba a una mejoría del filtrado glomerular de un 2% anual. Sin embargo, el número de casos analizados es demasiado pequeño para poder interpretar este posible efecto beneficioso 48. Muy reciente es el único estudio controlado a largo plazo, que compara el efecto renoprotector de un ARA frente a un IECA en pacientes con nefropatía diabética tipo 2. En este trabajo se compara el efecto del ARA telmisartan frente a enalapril en la disminución del filtrado glomerular a lo largo de 5 años de seguimiento en 250 pacientes con nefropatía diabética tipo 2 (albuminuria entre 11 y 999 µg/ min). La caída en la tasa de filtrado glomerular es similar para ambos fármacos (17,9 vs 15 ml/min) en los 5 años de seguimiento. Tampoco hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que desarrollaron eventos cardiovasculares o muerte entre ambos grupos 49. Aunque es importante señalar en este estudio que el descenso ajustado de la PA sistólica observado fue mayor en el grupo en tratamiento con telmisartan frente al grupo de enalapril (-6,9 versus -2,9 mmHg). Esta diferencia no parece desdeñable y lógicamente también debe de ejercer un efecto beneficioso sobre la progresión de la nefropatía 49. EFECTO DE LA COMBINACIÓN DE IECA Y ARA EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA Teóricamente, la combinación de IECAs y de ARA, supondría el acercamiento ideal al bloqueo completo del sistema RAS, ya que además de bloquear el SRA por vías diferentes, Los ARA, producen un bloqueo completo del receptor AT-1 de la AII y estimulan la cinogenasa y la producción intracelular de bradiquinina a través del receptor AT-2. Por otra parte, los IECA inhiben la degradación del bradiquinina lo que puede resultar en un aumento significativo de la vía, bradiquinina, óxido nítrico, GMP cíclico, que se traduce en vasodilatacion, natriuresis, citoprotección y atenuación de la glomeruloesclerosis. La terapia combinada de IECAs y ARA2 ha demostrado que disminuyen la presión arterial de forma tan efectiva como la combinación de cualquiera de estos fármacos con otro antihipertensivo. Así se observó en dos ensayos clínicos realizados en 10.000 pacientes 50, 51. En otro ensayo52 el descenso medio de presión arterial en el grupo tratado 77 14. SISTEMA RENINA 6/2/40 05:20 Página 78 J. LUÑO con la combinación fue 25,3/16,3 mmHg, frente a 16,7/10,7 mmHg en el grupo tratado con IECA (p < 0,001)y a 14,1/10,4 mmHg el tratado con ARA2 (p < 0,001). En estos últimos años han aparecido diversos estudios que demuestran el papel beneficioso de esta combinación frente a cada uno de sus componentes por separado, sobre las nefropatías proteinúricas. Nuestro grupo ha publicado un estudio en 45 pacientes con nefropatía primaria proteinúrica, que se asignaron de forma aleatoria a tres tratamientos; un IECA, lisinopril 40 mg, un ARA, candersatán 32 mg y la combinación lisinopril (20 mg) + candersatán (16 mg). La reducción del cociente prot/cr a los 6 meses fue del 50%; 48%; 70% en cada uno de los grupos respectivamente (p = 0,023) 53. Además, la importancia de nuestro estudio estriba en la demostración de que este efecto beneficioso obtenido por la combinación de ambos farmacos bloqueantes del SRA es independiente del efecto sobre la presión arterial. Resultados similares han sido descritos en otros estudios en nefropatía diabética 54 y no diabética 55, 56. En este último estudio es interesante señalar que, como se pensaba, el efecto de estos fármacos es dosis dependiente. Se comparó el efecto antiproteinúrico de lisinopril (con titulación de dosis 10-2040 mg), losartan (50-100-150 mg) y la combinación de ambas a la dosis que hubieran demostrado mayor eficacia. El mayor efecto antiproteinurico se observó con 40 mg lisinopril ­75% (95% IC ­42%, ­4%), 100 mg losartán ­46% (95% IC ­60, -24%), pero fue ambos fueron superados por la combinación a las dosis óptimas ­85% (95% IC ­96, -58) (p < 0,05 respecto a dosis óptimas de lisinopril y losartan). Este mayor efecto anti proteinúrico obtenido por la combinación de IECA y ARA, en comparación con cada uno de ellos por separado, se ha relacionado con una menor progresión de la insuficiencia renal en un reciente estudio publicado en The Lancet en pacientes con nefropatías proteinúricas no diabética 55, Sin embargo todavía no existe ningún estudio controlado a largo plazo que estudie en nefropatía diabética el efecto de IECA versus ARA o la combinación sobre la progresión de la insuficiencia renal. Por todo, ello parece necesario confirmar clínicamente el efecto adicional que la combinación de ARA e IECAs puede tener, respecto al efecto de cada uno de ellos por separado, sobre la progresión de insuficiencia renal y sobre la proteinuria, en pacientes con nefropatía diabética, que como hemos visto supone la etiología de insuficiencia renal más incidente en nuestro medio. También es importante analizar el efecto que el bloqueo dual del SRA tiene sobre el riesgo cardiovascular. Algunos estudios controlados como el es78 tudio HOPE han observado que el bloqueo del SRA con un IECA como el ramipril es capaz de reducir el riesgo cardiovascular (IAM, accidente cerebrovascular o muerte de causa cardiovascular) frente a placebo. Pero todavía no existe ningún estudio controlado sobre el efecto comparativo de IECA frente a ARA o del bloqueo dual sobre el riesgo cardiovascular 57. Además es necesario profundizar en los mecanismos que intervienen en el efecto antiproteinurico y renoprotector del bloqueo del SRA, tanto con IECAS como con ARA o con la combinación de ambos. Esta ya suficientemente demostrado que la angiotensina II es uno de los factores mas influyentes en la progresión del daño renal58. La angiotensina II induce y regula la expresión de factores de crecimiento y citoquinas como el factor transformador de crecimiento beta1 (TGF-beta1), el factor de necrosis tumoral alpha (TNF-alpha), osteopontina, la molécula de adhesión vascular celular 1 (VCAM-1), el factor nuclear kappaB (NFkappaB), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF) y el factor de crecimiento insulín-like. La mayor parte de estos compuestos promueven el crecimiento celular y la fibrosis, pero además la Angiotensina II estimula el estrés oxidativo. Este estrés oxidativo puede favorecer el efecto vasoconstrictor, en parte debido al incremento del catabolismo del óxido nítrico (ON) y regula la expresión de moléculas de adhesión, y citoquinas. Por otra parte el gen angiotensinógeno, que proporciona el precursor de la producción de angiotensina, se estimula mediante activación del factor NF-kappaB. A su vez este factor NF-kappaB se activa por la angiotensina en el higado y en el riñón. Por eso, estos factores conjuntamente forman un circuito de refuerzo autocrino que autorregula la producción de angiotensina. La angiotensina II activa el NF-kappaB a través de ambos receptores AT1 y AT2. Se ha demostrado que los inhibidores de la ECA reducen de forma importante la activación de NF-kappaB en la enfermedad renal crónic a 58, 59. BLOQUEO DEL SRA FRENTE AL CONTROL ESTRICTO DE LA PA EN LA PREVENCIÓN DEL DESARROLLO Y PROGRESIÓN DE LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES Una pregunta importante es, sin embargo, si es posible obtener el mismo efecto protector renal cuando se controla estrictamente la PA utilizando otros agentes antihipertensivos diferentes a los bloqueantes del SRA. 14. SISTEMA RENINA 6/2/40 05:20 Página 79 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA El estudio 39 del UKPDS, fue diseñado para determinar si el control estricto de la PA con un IECA ofrecía alguna ventaja en la prevención de las complicaciones micro o macrovasculares de la diabetes tipo 2, frente a un betabloqueante (BB). Aunque en este estudio el control estricto de la PA no era muy estricto según las recomendaciones actuales (objetivo menor de 150/85) y el control menos estricto (menor de 180/105) realmente era un control de PA muy pobre, los datos obtenidos mostraron claramente que el mejor control de la PA con captopril o con atenolol en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, reducía significativamente el riesgo de desarrollar complicaciones fatales y no fatales tanto macro como microvasculares de la diabetes tipo 2, a lo largo de un periodo de seguimiento de más de nueve años. Aunque este estudio no pudo demostrar ninguna diferencia significativa al utilizar IECA comparativamente con el BB, sin embargo, también en este estudio el porcentaje de pacientes en tratamiento con captopril que progresaron a proteinuria clínica fue la mitad que el porcentaje de aquellos tratados con atenolol que progresaron a nefropatía, aunque este dato consigue solamente una pobre significación estadística p = 0,0960. El último análisis publicado sobre este estudio UKPDS ha evaluado el riesgo de desarrollar complicaciones de la diabetes en relación con las cifras de PA sistólica (PAS) conseguida y se ha observado una correlación inversa entre la media de PAS y un punto final agregado de todas las complicaciones de la diabetes fundamentalmente las complicaciones macro y microvasculares a los 10 años de seguimiento de todos los pacientes con diabetes tipo 2. Por cada 10 mm de Hg de reducción de la PAS se pudo obtener una reducción de un 12% del riesgo de desarrollar complicaciones de la diabetes y el menor riesgo aparente ocurría cuando la PAS se redujo a menos de 130 mm de Hg, lo que prácticamente coincide con las recomendaciones actuales de control de la PAS en los enfermos diabéticos con proteinuria 62. Este beneficio se observó igualmente para las complicaciones observadas individualmente como la muerte, IAM o complicaciones microvasculares como la nefropatía independientemente del fármaco utilizado para controlar la PAS62. Otros estudios, sin embargo observan un beneficio del bloqueo del SRA sobre el riesgo CV en los enfermos diabéticos independientemente del control de la PA. Los resultados obtenidos en el subestudio HOPE en los 3.654 enfermos diabéticos incluidos (39%), también demuestran una muy significativa reducción del riesgo cardiovascular (IAM, ACV o muerte de causa cardiovascular) en los diabéticos tratados con ramipril comparativamente con el grupo de diabéticos en placebo. En este estudio única- mente el 56% de los diabéticos estudiados eran hipertensos, según criterios clásicos y el efecto beneficioso sobre la reducción del riesgo CV se observó tanto en los normotensos como en los hipertensos. La media de PA antes del estudio era de 142/80 mm de Hg que se redujo en 2-3 mm de Hg para la sistólica y 1,5 para la diastólica. Estos descensos tensionales no parecen justificar una reducción del riesgo (RR) CV entre un 25% y un 37% observado en este estudio y similar a la RR observado en el UKPDS en el que se obtuvieron diferencias de PA de 10 y 5 mm de Hg respectivamente. Un estudio que compara el efecto del control estricto de la presión arterial (PA media 128/75 mm Hg) frente a control convencional (PA media 137/81 mmHg) en diabéticos tipo 2, demostró que el porcentaje de pacientes que progresan de normo a microalbuminuria y de microalbuminuria a macroalbuminuria es significativamente menor en el grupo sometido a control estricto de la PA. Igualmente, fue menor en este grupo el porcentaje de pacientes que desarrollaron retinopatía y accidente cerebro vascular. En este estudio, no se observaron diferencias entre los pacientes en tratamiento con el IECA enalapril en comparación con los pacientes en tratamiento con un calcioantagonista como el nisoldipino u otros antihipertensivos requeridos 63. CONCLUSIÓN La importancia atribuida al SRA en el desarrollo y progresión de la nefropatía diabética se confirma con las evidencias recientes que demuestran que se puede prevenir el desarrollo de nefropatía en los pacientes diabéticos mediante la intervención terapéutica con bloqueantes del SRA. Por ello, es necesaria la promoción de programas preventivos para la detección de microalbuminuria, desde las fases tempranas de la diabetes, que deben de incluir un adecuado control tensional, glucémico y lipídico. Si se detecta microalbuminuria, la administración de un bloqueante del SRA, aún en presencia de cifras tensionales clásicamente consideradas como normales puede prevenir la progresión a nefropatía diabética. El principal objetivo para prevenir el desarrollo y progresión de nefropatía en los enfermos diabéticos, así como el riesgo cardiovascular, es un estricto control de la PA < 130/80 mm de Hg y para ello deben de emplearse todos los fármacos antihipertensivos necesarios. Sin embargo, los bloqueantes del SRA ofrecen además, en los enfermos diabéticos, una serie de beneficios terapéuticos diferenciales, sobre el riesgo renal y CV no totalmente dependientes de su efecto sobre la PA, lo que los convierte en fármacos antihipertensivos y antiproteinúricos de primera línea en 79 14. SISTEMA RENINA 6/2/40 05:21 Página 80 J. LUÑO el tratamiento de la HTA de los enfermos diabéticos con nefropatía. Varios estudios en pacientes con nefropatía diabética tipo 2 han demostrado que el tratamiento con ARA es capaz de reducir la progresión de la lesión renal comparativamente con otros fármacos antihipertensivos y para el mismo control tensional. Para optimizar el efecto antiproteinúrico y renoprotector de los bloqueantes del SRA, es necesario la titulación hasta alcanzar la dosis necesaria capaz de reducir la proteinuria a cifras < 500 mg/día o el empleo de la combinación de IECA y ARA, cuyo efecto sobre la progresión de la nefropatía diabética frente a dosis adecuadas de cada uno de ellos por separado está todavía por demostrar. BIBLIOGRAFÍA 1. Hostetter TH: Mechanisms of diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis 23: 188-192, 1994. 2. Adler S, Nast C, Artishewsky A: Diabetic nephropathy: pathogenesis and treatment. Ann Rev Med 44: 303-315, 1993. 3. Myers BD: Pathophysiology of proteinuria in diabetic glomerular disease. J Hypertens 8 (Supl. 1): s41- s50, 1990. 4. Egido J: Vasoactive hormones and renal sclerosis. Kidney Int 49: 578-596, 1996. 5. Fujihara CK, Padilha RM, Zatz R: Glomerular abnormalities in long term experimental diabetes: role of hemodyamic and nonhemodynamics factors and effects of antihypertensive therapy. 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