NEFROLOGIA. Vol. XVI. Número 1. 1996 CASOS CLINICOS Síndrome de Goodpasture asociado a P-ANCA C. Fernández Rivera, P. Bouza, L. Valbuena*, A. Alonso, E. Vázquez Martul* y F. Valdés Servicios de Nefrología y Anatomía Patológica*. Hospital Juan Canalejo. La Coruña. RESUMEN Presentamos el caso de un paciente con insuficiencia renal rápidamente progresiva y hemorragia pulmonar. La biopsia renal mostró una glomerulonefritis extracapilar con depósitos lineales de IgG. Serológicamente se evidenció positividad para anticuerpos antimembrana basal glomerular y ANCA con patrón perinuclear. Tras recibir tratamiento con esteroides, ciclofosfamida, plasmaféresis e inmunoadsorción, la hemorragia pulmonar cedió; sin embargo, el paciente permaneció en hemodiálisis, falleciendo finalmente a consecuencia de una sepsis de origen pulmonar. Dos incógnitas se plantean en este caso: la primera, ¿qué papel juega la presencia de P-ANCA en la enfermedad de Goodpasture?, y la segunda, ¿cuál es el tratamiento más adecuado para estos enfermos? P a l a b r a s clave: S í n d r o m e de Goodpasture. ANCA. Inmunoadsorción. Glomerulonefritis extracapilar. Hemorragia pulmonar. GOODPASTURE'S SYNDROME ASSOCIATED WITH P-ANCA SUMMARY We report a patient with rapidly progressive glomerulonephritis and alveolar hemorrhage. The diagnosis by renal biopsy was extracapillary glomerulonephritis with linear deposits of immunoglobulin G. Serologically, anti-glomerular basement membrane antibodies and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies with perinuclear distribution were present. The patient was treated with steroids, cyclophosphamide, immunoadsorption and plasma exchange. Alveolar hemorrhage ceased but the patient needed dialysis. He died twelve days after admission to hospital from lung sepsis. This case poses two questions: 1. What is the role of P-ANCA's in Goodpasture's syndrome? 2. What is the optimum treatment and how should it be monitored? K e y words: Gooddpasture's syndrome. ANCA's. Immunoadsorption. Extracapillary glomerulonephritis. Alveolar hemorrhage. Recibido: 21-XII-1994. En versión definitiva: 20-VII-1995. Aceptado: 16-VIII-1995. Correspondencia: Dr. C. Fernández Rivera. Servicio de Nefrología. Hospital Juan Canalejo. Xubias de Arriba, 84. 15006 La Coruña. INTRODUCCION La enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular (AMBG) es un trastorno caracterizado por la presencia de autoanticuerpos dirigidos específicamente contra las membranas basales de los glomérulos y de otros órganos. Sus manifestaciones típi- 80 SINDROME DE GOODPASTURE ASOCIADO A P-ANCA cas son la glomerulonefritis rápidamente progresiva y la hemorragia pulmonar, síndrome habitualmente conocido como síndrome de Goodpasture 1. Dado que esta asociación puede presentarse en diversas patolog í a s 2 , su diagnóstico se basa en la detección de AMB G, cuyo papel etiopatogénico fue descrito por Lerner 3. Los anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANC A) fueron descritos por primera vez por Davies en 1982 4, siendo posteriormente implicados tanto en el diagnóstico como marcador de actividad de la enfermedad de Wegener 5 como en el diagnóstico de las vasculitis sistémicas y de la glomerulonefritis necrotiz an te extracapilar 6. En 1988, Lockwood encontró una incidencia de hasta un 30 % de pacientes que simultáneamente presentaban AMBG y ANCA 7, desconociendo el papel exacto de esta asociación. Más recientemente han sido publicados algunos trabajos que tratan de dar una explicación clínica y etiopatogénica del proceso 8-12. A pesar de que la efectividad del tratamiento con es ter oides, inmunosupresores y plasmaféresis en la enfer medad de Goodpasture está bien documentada 13, 14, permanece por definir el papel de la inmunoads orción, técnica con aparentes ventajas y menor número de complicaciones 15, 16. Presentamos a continuación un caso de enfermedad de Goodpasture con P-ANCA positivos, discutiéndose el posible papel clínico y etiopatogénico de e sto s últimos, así como las opciones para el tratamiento y seguimiento de estos pacientes. DESCRIPCION DEL CASO Varón de 57 años de edad, que ingresa en el hospital por insuficiencia renal severa y hemoptisis. El paciente era un fumador importante, diagnosticado previamente de psoriasis cutánea e HTA esencial. Una analítica realizada ocho meses antes de su ingreso no había mostrado alteraciones. Cuatro mes es después se realiza un nuevo estudio, en el que presenta: urea, 40 mg/dl; hematócrito (Hcto), 44 %; hemoglobina (Hb), 15 g/l, con 40 hematíes/campo y aislados cilindros hialinogranulosos en el sedimento urinario; la proteinuria era negativa. Dos meses más tarde consulta a su médico por astenia, presentando en esta ocasión: Hb, 13 g/l; Hcto, 37 %, creatinina, 2,7 mg/dl urea, 75 mg/dl; ácido úrico, 7,8 mg/dl; sedimento: 40-50 hematíes/campo, con cilindros hialinogranulosos e indicios de albúmina; las fracciones C3 y C4 del complemento fueron normales y los títulos de ANA 1/20, no detectándose AMBG. La radiografía de tórax, electrocardiograma y ecografía renal fueron normales. Tres semanas antes del ingreso el paciente refiere rinorrea purulenta acompañada de malestar general, astenia, anorexia y sensación de distermia, prescribiéndose un antibiótico oral. Días después comienza con disnea progresiva, tos con expectoración hemoptoica, mialgias generalizadas con parestesias en brazos y piernas, náuseas y vómitos, por lo que acude a u rge ncias . En la exploración física se objetiva una p r e si ó n arterial de 180/110 mmHg, temperatura 36,5o C, frecuencia cardíaca 82 l.p.m. y frecuencia respiratoria de 30 r.p.m. La auscultación cardíaca era normal y en la auscultación pulmonar se apreciaban cr epitan tes en ambos hemitórax. El abdomen y las extremidades no mostraban signo patológico alguno. La analítica al ingreso era: 7.600 leucocitos con fórmula normal; Hcto, 24 %; Hb, 7 g/l; creatinina, 15 mg/dl; urea, 300 mg/dl; Na, 128 mEq/l; K 4,5 mEq/l. G a s o m e t r í a arterial: pO 2 7 0 mmHg; pH 7,40, y CO3H -, 19 mEq/l. En la radiografía de tórax se evidenciaba un infiltrado pulmonar bilateral, siendo una radiografía de senos paranasales y una ecografía renal rigurosamente normales. El resto de la bioquímica sanguínea, complemento (C3 y C4) e inmunoglobulinas fueron normales. Los ANCA fueron positivos con un patrón perinuclear (IF indirecta), así como los AM BG con un título de 6,10 (valores normales < 1; EIA). Los ANA, factor reumatoide, proteína C reactiva y serología de hepatitis B y C fueron negativos. Se realizó una biopsia renal que mostró una glomerulone fri tis extracapilar necrotizante con un 100 % de glomérul os afectados por semilunas fibrocelulares, con depósitos lineales de IgG en las membranas basales glomerulares (figs. 1 y 2). Inicialmente, y en espera del resultado del estudio anatomopatológico, se administraron 3 bolus de 500 mg de 6-metilprednisolona, sin evidenciarse mejoría algu na, comenzándose hemodiálisis. En los días si- F i g . 1.--Glomérulo con marcada distorsión del ovillo por la e x i st e n c i a de una semiluna fibrosa que alcanza casi toda la circunferencia de la cápsula de Bowman (PAS X 330). 81 C. FERNANDEZ RIVERA y cols. Fig. 2.--A. Depósito lineales de IgG en las membranas basales de l o s capilares glomerulares (X 275). B. Mayor detalle en otro glomérulo donde se aprecia la uniformidd de la fluorescencia en las membranas basales (X 350). g ui entes la hemorragia pulmonar persistió, siendo trasladado a UCI e iniciada ventilación mecánica. Al t r a t a m i e n t o previo s e añadió ciclofosfamida (3 m g / k g / día ) y plasmaféresis (Plasmafilter PF 2000, Gamb ro, Sweeden; 4 litros/sesión), alternando esta última con inmunoadsorción (Inmunosorba TR-350, Asahi Medical Co, LTD., Japan). Tras la segunda sesión de plasmaféresis, la hemorragia pulmonar cedió, objetivándose la negativización de los ANCA tras 5 días de tratamiento combinado con plasmaféresis e inmunoadsorción y disminución del título de AMBG hasta 1,17, acompañado de una significativa mejoría de la situación clínica y hemodinámica del enfermo. Si n embargo, el paciente empeoró nuevamente en los días sucesivos, falleciendo al duodécimo día de ingreso a consecuencia de una sepsis de origen pulmonar, con aislamiento de Acinetobacter calcoaceti cus en los cultivos de secreciones bronquiales. El est u di o necrópsico confirmó los datos clínicos, no demostrándos e lesiones vasculíticas ni la presencia de AMBG en los alvéolos pulmonares. DISCUSION El caso descrito corresponde a una típica forma de presentación de la enfermedad de Goodpasture, en esta ocasión acompañada de síntomas «vasculíticos» (mialgias, artralgias, parestesias) que no son manifestaciones habituales de la enfermedad 2, 14. En 1988 se realizó un estudio prospectivo 7 que puso de manifiesto la no infrecuente asociación de AMBG y ANC A; a pesar de que su incidencia era del 30 %, se desconocía tanto el patrón de inmunofluorescencia como su significación clínica. En los últimos años se 82 han publicado varios casos clínicos y revisiones de pacientes que simultáneamente presentaban AMBG y A N C A positivos 8 - 1 2, lo cual hace pensar que su coincidencia no se trata de un simple epifenómeno. Pa ra algunos autores 9, 10, los ANCA representarían serológicamente al fenómeno vasculítico que en ocasiones acompaña a la enfermedad de Goodpasture. Sin embargo, no ha podido demostrarse la presencia de AMBG en la enfermedad de Wegener, aunque sí la presencia de PANCA y C-ANCA en individuos con enfer medad por AMBG 11, representando a un subgrupo de pacientes con pronóstico más favorable 8. Si clínicamente la asociación de estos anticuerpos es motivo de controversia, a nivel etiopatogénico tampoco se ha llegado a ningún consenso. Así, mientras que para algunos autores su presencia es consecue ncia de la activación policlonal inicial 17, otros creen que su autorregulación sigue caminos diferentes 10. Por último, otros grupos 8 señalan la posibilidad de que los ANCA actúen directamente sobre el endotelio vascular, dando lugar a la exposición de antígenos que activarían la producción de AMBG, desencadenando así la enfermedad de Goodpasture. Tras esta primera deliberación cabe plantearse una segunda cuestión. El tratamiento de la enfermedad por AMBG, a pesar de nuevas orientaciones surgidas en la ú l ti ma década, parece estar bien establecido 13-15. Asimismo, con los actuales tratamientos, el pronóstico de la enfermedad renal asociada a ANCA ha mejorado de manera notable. La diferencia entre ambas entidades en cuanto al tratamiento radica únicamente en la duración del mismo y en la administración o no de plasmaféresis y/o inmunoadsorción. Esta última técnica parece ofrecer importantes ventajas frente a la plasmaféresis, habiendo sido descrita su eficacia en el tratamiento de la nefritis lúpica y de algunas vasculitis 18. En cuanto a la enfermedad por AMBG, su utilización resulta por el momento controvertida. As í, en 1985 se comunicaron resultados favorables en un paciente en el que la plasmaféresis no había conseguido frenar la hemorragia pulmonar 15. Más reci en t emen t e, Esnault 16 co mu ni có un buen aclarami ento de inmunoglobulinas, aunque sin disminución de la tasa total de AMBG, si bien se consiguió la remisión de la hemorragia pulmonar en un paciente tratado con inmunoadsorción. La experiencia de algunos autores 8, 15 parece indicar un mejor pronóstico de estos pacientes tratándolo s con esteroides, ciclofosfamida y plasmaféresis, aunque permanece sin definir la duración total del tratamiento de los mismos, así como qué parámetros serían más útiles para la monitorización y seguimiento de estos enfermos, sobre todo después de conocer la recidiva de la enfermedad en dos pacientes que en ese momento presentaban ANCA positivos y AMBG negativos 10. SINDROME DE GOODPASTURE ASOCIADO A P-ANCA E n resumen, consideramos que la presencia de ANCA desempeñó un papel relevante en el desarrollo de la enfermedad de Goodpasture del caso aquí descrito y que la asociación de ambos tipos de anticuerpos pudiera condicionar algunas diferencias en cuanto a la respuesta al tratamiento de estos pacient e s . Creemos por ello necesaria la monitorización t a n t o de AMBG como de ANCA en todo paciente con insuficiencia renal rápidamente progresiva y hemorragia pulmonar. Futuros estudios deberán aclarar su mecanismo de aparición, su significación clínica y la respuesta al tratamiento que su presencia conlleva. Bibliografia 1. Stanton MC y Tange JD: Goodpasture's syndrome (pulmonary h e m o r r h a g e associated with glomerulonephritis). Australas Ann Med 7:132-144, 1958. 2. Turner N, Lockwood CM y Rees AJ: Antiglomerular basement m e m b r a n e antibody-mediated nephritis. En: Schrier y Gottschalk, eds. Diseases of the Kidney, 5th edition. 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