El síndrome de Berardinelli-Seip es un trastorno extremadamente raro encuadrado en el grupo de las lipodistrofias congénitas generalizadas. Los síndromes lipodistróficos son un conjunto heterogéneo de enfermedades, congénitas o adquiridas, que se caracterizan por una ausencia total o parcial del tejido adiposo, así como insulinorresistencia, hipertrigliceridemia, déficit de colesterol_HDL, enfermedad hepática y enfermedad renal, con proteinuria habitualmente en rango nefrótico y aumento del riesgo cardiovascular. Se pueden clasificar en generalizadas/localizadas y congénitas/adquiridas, y es destacable que la forma más prevalente sería la adquirida (localizada o generalizada), secundaria a la terapia antirretroviral utilizada contra el VIH.

El síndrome de Berardinelli-Seip fue descrito por primera vez en 1954 por Berardinelli1 en 2 niños y por Seip2 en 1959 en 3 pacientes más, con transmisión autonómica recesiva y una prevalencia de 1/10.000.0003. Puede estar causado por 3 mutaciones características: la tipo i o mutación en el gen AGPAT2 (en el axón 9q34), que codifica la enzima 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa 2; la tipo ii o mutación en el gen BSCL2 (en el axón 11q13), que codifica la proteína llamada seipina (y que generalmente se asocia con peor pronóstico) y un tercer tipo de mutación que implica una alteración en la síntesis de la proteína de membrana CAV1. El 95% de los pacientes presentan una de las 2 primeras mutaciones.

Esta enfermedad se caracteriza por una desaparición casi total del tejido adiposo, desde el momento del nacimiento, que afecta a prácticamente todo el cuerpo. Se asocia a resistencia insulínica (puede llegar a desarrollar diabetes), dislipidemia (a expensas de hipertrigliceridemia y disminución del HDL), esteatosis hepática, pseudohipertrofia muscular (fig. 1), rasgos acromegaloides (fig. 2) y crecimiento acelerado, acantosis nigricans y disminución de la concentración de leptina y adiponectina, circunstancias todas ellas que aceleran el proceso de aterosclerosis y el desarrollo de enfermedad cardiovascular con complicaciones micro- y macroangiopáticas. Además, hasta un 25% de los pacientes presentan miocardiopatía hipertrófica4,5.

Figura 1.

Pseudohipertrofia muscular torácica.

(0.12MB).

Figura 2.

Rasgos acromegaloides.

(0.14MB).

En ocasiones desarrollan enfermedad renal crónica (ERC) en probable relación con la aparición de nefropatía diabética, habiéndose descrito también su asociación (al igual que otras lipodistrofias) con una glomerulopatía esclerosante y focal, y con la glomerulonefritis membranoproliferativa6–9.

El síndrome de Berardinelli-Seip es una entidad poco reflejada en la literatura dada su escasa prevalencia. Pocos son los casos que desarrollan ERC y, hasta nuestro conocimiento, no hay descrito el caso de pacientes en diálisis peritoneal. Cabe destacar que, si bien el diagnóstico definitivo de esta enfermedad sería la detección de la mutación, la ausencia total de tejido adiposo y la hipertrofia muscular en ausencia de otros criterios serían suficientes para el diagnóstico.

Presentamos el caso de una paciente nacida en 1961, sin antecedentes de consanguinidad ni de enfermedad lipodistrófica. A los 6 años, fue intervenida de una hernia umbilical; en ese momento ya se describe una hepatomegalia de 2cm (sin ampliarse estudios en ese momento). A los 11 años se diagnosticó de un bocio multinodular asintomático, se realizaron controles seriados ecográficos, fue operada en el año 2002 por compresión de vía aérea y ha estado desde entonces con tratamiento hormonal sustitutivo. Asimismo, a los 20 años de edad se detectó un adenoma hipofisario no funcionante; se realizó un despistaje de acromegalia (debido a los rasgos acromegaloideos que la paciente ya presentaba por aquel entonces): las somatomedinas y el test de estimulación de la hormona del crecimiento fueron normales.

La clínica cardinal de diabetes mellitus se inició ya en la pubertad, comprobándose elevación de péptido C y marcada insulinorresistencia. La evolución de la diabetes desde el diagnóstico fue muy tórpida, requiriendo altas dosis de insulina (hasta 5 UI/kg), asociadas con distintos antidiabéticos orales, a pesar de lo cual mantiene un mal control. La hemoglobina glicosilada (HbA1c) ha estado permanentemente mal controlada, llegando hasta el 13%. Presenta importante repercusión macro- y microangiopática, con isquemia crónica de miembros inferiores (grado iii-iv de Fontaine) que condujo a múltiples amputaciones de falanges en ambos pies (2003, 2004, 2007, 2014). Se objetivó, además, retinopatía grado i-ii y una marcada neuropatía periférica (diagnosticada en el año 2000) que con el paso de los años se tornó invalidante (año 2008) y la obliga a desplazarse en silla de ruedas. Además, con el paso de los años se hizo patente la presencia de hipotonía detrusoriana (atribuible a la neuropatía diabética) que condicionó megavejiga y reflujo vesicoureteral grado i e infecciones del tracto urinario de repetición.

A los 38 años, se objetivó alteración de pruebas de función hepática, por lo que en el año 2002 se decidió realización de biopsia hepática y se diagnosticó de cirrosis estadio A de Child-Pugh, secundaria a esteatosis hepática con hipertensión portal y desarrollo de varices esofágicas sin episodios de sangrado, iniciándose tratamiento con propranolol. Presentó un episodio de descompensación hidrópica en 2008 que se resolvió con tratamiento conservador.

Otro problema asociado fue la instauración de una leucopenia y una trombocitopenia que se volvieron persistentes. Fue valorada por el Servicio de Hematología, que realizó un biopsia de médula ósea también en 2002 que se catalogó como normal, atribuyéndose esta bicitopenia al fenómeno de hiperesplenismo secundario a la hipertensión portal.

Fue en el año 2005 cuando se planteó la posibilidad de que esta paciente pudiera padecer un síndrome de Berardinelli-Seip (a partir de una visión holística de las múltiples enfermedades que la paciente había ido presentando a lo largo de los años). Se realizó por ese motivo el estudio genético, aunque desafortunadamente, por motivos técnicos no se pudo secuenciar el exón 4 del gen BSCL2. En el resto de los 11 exones no se encontraron mutaciones. La conclusión a la que llegaron los genetistas fue que debía de tener una deleción de ese exón. A pesar de esto, se estableció el diagnóstico de síndrome de Berardinelli-Seip basado en la publicación de Garg4 en la que establece que, aun no pudiendo objetivarse mutación en los genes arriba descritos, a aquellos pacientes con ausencia generalizada de grasa corporal e hipermuscularidad desde el nacimiento como criterios esenciales, se les podría asignar dicho diagnóstico.

La paciente fue remitida a nuestra consulta externa desde el Servicio de Endocrinología en 2008 por proteinuria nefrótica (de hasta 6 g/24 h), con función renal plena, inmunología normal (salvo discreta elevación de IgA), sistemático y sedimento anodino y ecografía abdominal con riñones de tamaño normal y dilatación del sistema pielocalicial. En ese momento no se realizó biopsia renal y se achacó el cuadro a una nefropatía diabética. Se decidió en ese momento el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona con ARA-II, no realizándose en ese momento más estudios. La función renal se mantuvo estable hasta junio de 2012, momento en que sin desencadenante previo, se objetivó una creatinina sérica de 2,8mg/dl y un aclaramiento de creatinina de 9ml/min, con proteinuria de 4 g/24 h. En inmunofijación en suero y orina se detectó un componente IgG kappa y lambda, que se puso en el contexto de gammapatía policlonal de significado incierto. Se planteó entonces la duda diagnóstica entre una probable nefropatía diabética, una glomerulonefritis membranoproliferativa (asociada al síndrome de Berardinelli-Seip, pero que parece poco probable dado lo inexpresivo del sedimento), una glomeruloesclerosis segmentaria y focal asociada al reflujo vesicoureteral, y un síndrome hepatorrenal asociado a cirrosis. Se valoró en ese momento la posibilidad de realizar una biopsia renal, que fue descartada dada la marcada trombocitopenia y el hecho de que la actitud terapéutica no se iba a ver, llevándose a cabo un manejo conservador de la situación. En un ecocardiograma transtorácico reciente se objetivó hipertrofia miocárdica con signos sugestivos de infiltración grasa, compatibles con los hallazgos esperados en esta enfermedad.

Ingresó de nuevo en 2013 por deterioro de la función renal, sin causa clara, pero con una acentuada clínica urémica en forma de náuseas y vómitos que la llevó a iniciar terapia renal sustitutiva. Se colocó un catéter peritoneal tipo swan-neck de alto flujo (Fresenius Medical Care®), implantado quirúrgicamente por el Servicio de Cirugía General sin complicaciones. Tras un mes, la paciente inició la modalidad de diálisis peritoneal continua ambulatoria con soluciones biocompatibles y con buena adaptación y tolerancia a la técnica. La pauta de diálisis incluía 3 intercambios diarios, uno con glucosa a baja concentración, otro con icodextrina y finalmente otro con aminoácidos para minimizar las posibilidades de desnutrición. Desde entonces ha presentado unos Kt/V aceptables y adecuado manejo del volumen, manteniendo una diuresis residual de alrededor de 1.500 cc/día. Las únicas incidencias desde el inicio de la técnica han sido una episodio de infección peritoneal por Staphilococo epidermidis resuelto con tratamiento AB específico y la amputación del primer dedo del pie derecho por isquemia/necrosis.

Presentamos este caso dado que nos parece importante por varios motivos: la baja prevalencia de la enfermedad en sí, el hecho de que no hemos podido encontrar ningún caso publicado del síndrome de Berardinelli-Seip en programa de terapia renal sustitutiva, el ejemplo de cómo, aún en pacientes con mal pronóstico vital, un adecuado manejo de la ERC (primero en Consultas externas y luego en nuestra unidad de ERC avanzada) y la posibilidad de aplicar técnicas poco agresivas pueden proporcionar una buena calidad de vida al paciente (basándonos en cuestionarios de calidad de vida como el Euroquol y el SF-36).

No se ha administrado ningún tratamiento específico para el síndrome de Berardinelli-Seip; únicamente se ha intentado el control de los distintos problemas que surgen a lo largo de la enfermedad, tales como uso de hipolipidemiantes, medidas dietéticas, cirugía cosmética y, evidentemente, la diálisis.

Se ha descrito la utilidad del tratamiento con leptinas (r-met-Huleptin) en pacientes aquejados de lipodistrofia, consiguiendo la disminución de la HbA1c, de la hipertrigliceridemia, del volumen hepático y normalizar el perfil calórico, así como un aumento de la saciedad (todo ello en un plazo de unos 4 meses); sin embargo, no existen estudios aleatorizados que demuestren de forma fehaciente su utilidad10,11. En esta paciente en concreto, a pesar de lo anteriormente expuesto, teniendo en cuenta la marcada alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono, el Servicio de Endocrinología de nuestro hospital llevó a cabo los trámites necesarios para implementar en ella la terapia con leptina del National Institute of Health (NIH), suministro que fue denegado dado que en ese momento el uso de leptina recombinante no tenía aún la indicación para el síndrome de Berardinelli-Seip.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.