NEFROLOGIA. Vol. XV. Número 2, 1995 Riesgos y precauciones de la utilización de ciclosporina A en enfermedades autoinmunes C. Quereda Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. El número de enfermedades en las que se ha utilizado la ciclosporina A (CsA) aumenta rápidamente y cada vez es más frecuente que otros especialistas requieran al nefrólogo para controlar la función renal de sus pacientes o nos pidan consejo ante distintas alternativas de manejo de la droga. 1. Utilización de ciclosporina A en enfermedades autoinmunes sin afectación renal En la tabla I pueden observarse algunas de las enfermedades en cuyo tratamiento se ha descrito que la CsA es eficaz. La relación es intencionadamente i n c o m p l e t a y sólo incluye aquellas en las que su utilidad es comúnmente aceptada. Una descripción exhaustiva de todas las entidades en las que se ha r e f e r i d o en alguna ocasión el efecto beneficioso d e l fármaco doblaría fácilmente a la que aquí se muestra. Estudios controlados han demostrado la eficacia de la CsA en las uveítis endógenas 1-4 y en la enfermedad de Behçet con afectación ocular 4-6. En estos procesos, la respuesta terapéutica es rápida (1-2 semanas), aumentando la agudeza visual de una proporción significativa de enfermos tratados y disminuyendo la frecuencia y el núrnero de las recidivas. La dosis inicial utilizada oscila entre 5 y 10 mg/kg/día, y parece que la dosis de mantenimiento suficiente para evitar las frecuentes recidivas es mayor que en otras enfermedades autoinmunes. La CsA se utiliza cada vez con mayor frecuencia en otras enfermedades oftalmológicas, como las oftalmopatías de la enfermedad de Graves 7, síndrome de Sjögren 8 y otras queratoconjuntivitis de origen inmunológico 9. Correspondencia: Dr. C. Quereda. Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Ctra. de Colmenar km 9,100. 28034 Madrid. Las enfermedades dermatológicas, concretamente las formas severas de psoriasis constituyen uno de los grupos nosológicos en los que se ha consolidado el empleo de la droga 10-23. La literatura es unánime en objetivar que la CsA produce una rápida disminución del Indice de extensión del área afecta y severidad de la psoriasis (índice PASI). El grado de remisión y la rapidez con que se produce dependen de la dosis utilizada 10, 12-16. La dosificación inicial que ha Tabla I. Utilización de la CsA en enfermedades autoinmunes 1. Oftalmológicas: ­ Uveítis. ­ Uveítis en la enfermedad de Behçet. Dermatológicas: ­ Psoriasis. ­ Pioderma gangrenoso. ­ Alopecia areata. ­ Liquen plano. ­ Pénfigo. ­ Dermatitis atópica severa. Hematológicas: ­ Anemia aplásica. ­ Púrpura trombocitopénica idiopática. Gastroenterológicas: ­ Enfermedad de Crohn. ­ Colitis ulcerosa. ­ Hepatitis crónica activa. 2. 3. 4. 5. Neurológicas: ­ Miastenia gravis. ­ Esclerosis múltiple. Reumatológicas: ­ Artritis reumatoide. Endocrinológicas: ­ Diabetes mellitus juvenil. Sistémicas: ­ Lupus eritematoso diseminado. ­ Polimiositis/dermatomiositis. ­ Vascuilits sistémica. ­ Esclerodermia. 6. 7. 8. 110 CICLOSPORINA EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES s i d o referida con más frecuencia es la de 5 mg/kg/día, pero los enfermos pueden mantenerse libres de brotes con dosis cada vez más bajas (2,5-3 mg/kg/día). Por otra parte, está siendo ensayada la utilización tópica de la misma 21. Probablemente el buen resultado observado en la psoriasis ha movido a los dermatólogos a utilizarla cada vez con mayor f r e c u e n c i a en otras dermatosis, como el pioderma gangrenoso 19, 20, liquen plano 19, 21, pénfigo 19, 22, formas severas de dermatitis atópica 19, 23, etc., constituyéndose probablemente en la especialidad con may o r utilización de la droga fuera del campo de los trasplantes de órganos. Las enfermedades reumáticas, y especialmente la artritis reumatoide, constituyen un campo clásico de utilización de la CsA, existiendo consenso en que su utilización disminuye el dolor y la rigidez articular, mejorando la situación funcional de los pacientes 24-27. Sin embargo, su efecto depende claramente de la dosis, y con ésta se relacionan, a su vez, los frecuentes efectos secundarios. El principal factor limitante es la nefrotoxicidad, que parece tener una mayor relevanc i a clínica en estos casos, quizá por la utilización c o n c o m i t a n t e de otras drogas como salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos, etc. Esto y la gran f r e c u e n c i a de las recidivas ha llevado a algunos a considerar inviable la utilización de CsA en esta enfermedad 25. Sin embargo, otros creen que la droga es d e gran utilidad empleada a dosis bajas, especialmente en asociación con corticoides y en formas clínicas severas de difícil control 26, 27. La utilización de CsA en otros procesos, si bien de gran interés conceptual y utilidad en casos concretos 28-33 , tiene probablemente una menor importancia cuantitativa. En definitiva, aun con diferencias individuales, todos ellos presentan características comunes de respuesta a la droga: 1. Tanto el efecto clínico beneficioso como la toxicidad son claramente dependientes de la dosis utilizada. 2 . E l efecto desaparece al suspender la medicación y entonces lo habitual es la aparición de nuevos brotes. La asociación de toxicidad con la fugacidad de su efecto beneficioso restringiría su empleo a momentos puntuales de la evolución de las enfermedades, situaciones de especial severidad o difícil control, toxicidad de otros fármacos que se desea interrumpir temporalmente o disminuir su dosificación, etc. Sin embargo, hoy sabemos que muchos enfermos portadores de algunos de los procesos antes descritos pueden controlarse con dosis muy bajas de CsA ( 2 - 3 mg/kg/día) y que éstas son muy bien toleradas 1, 4, 7, 12-17, 28, 33, 42. Por otra parte, empiezan a ensa- yarse, en casos más severos, formas de terapia combinada (doble-triple terapia) que, al disminuir la dosis de cada uno de los fármacos, minimizan el efecto tóxico de cada uno de ellos 4, 12. Por otra parte, parece que la prolongación del tiempo de tratamiento disminuye el riesgo de recidiva en algunos procesos 12, 13, 40 . Esto hace que se tienda a utilizar la droga cada vez más tiempo y en indicaciones menos exigentes, estrategia que puede ser adecuada si se demostrara que su empleo prolongado está exento de toxicidad crónica significativa o que ésta puede controlarse en determinadas condiciones y adoptando medidas de control. Adquiere, por tanto, una gran importancia clínica responder a las siguientes preguntas: 1. ¿Existe una dosis-umbral de CsA por debajo de la cual no exista nefrotoxicidad? 2. ¿Es ésta reversible al retirar la droga? 3. ¿La utilización prolongada en el tiempo de bajas dosis de CsA aumenta el riesgo de que se desarrolle una nefropatía crónica irreversible? 4. ¿Cuál es la mejor estrategia de control para evitarlo? A continuación veremos que no existe una respuesta definitiva a ninguna de estas preguntas. 2. ¿Puede producir la CsA utilizada en dosis bajas una nefropatía crónica irreversible? Está claro que la CsA, aun utilizada a dosis bajas, interfiere con distintos elementos de la función renal y que esto es detectable por procedimientos clínicos 34-36, 39-42, 44-49. Puede comprobarse un aumento de la creatinina y la urea sanguínea, con descenso del filtrado glomerular y alteraciones en el manejo tubular de diversas sustancias (ácido úrico, magnesio, hidrógeno, etc.). El problema radica en saber, en el enfermo concreto, si estas alteraciones reflejan exclusivamente una alteración funcional, fundamentalmente de naturaleza hemodinámica (que será reversible al suspender la droga), o si reflejan anomalías estructurales que pueden evolucionar hacia la cronicidad. Está claro que dosis de CsA iguales o superiores a 10 mg/kg/día pueden producir lesiones renales irreversibles 33-37 que a veces conducen a la insuficiencia renal terminal, a pesar de disminuir las dosis administradas o suspender la medicación. En este sentido, s a b e m o s de enfermos trasplantados de corazón o médula ósea tratados con dosis medias-altas de CsA q u e han tenido que ser incluidos en programas de diálisis a causa de una nefropatía crónica progresiva inducida por la droga. Greenberg y cols. 43 refieren que el 3,8 % de sus enfermos con trasplante cardíaco l l e g a r o n a la insuficiencia renal terminal por esta causa en un plazo inferior a cinco años. La dosis ini111 C. QUEREDA cial fue de 10 mg/kg, observando un efecto bifásico con un descenso rápido en el primer año de trasplante y posterior estabilización, mejoría o lento deterioro. Por otra parte, Beaufils y cols. 6 describen la instauración de una microangiopatía trombótica en dos enfermos con uveítis autoinmune tratados con estas mismas dosis iniciales: la función renal no se recuperó al suspender la medicación. En el mismo sentido, Austin y cols. 2, 3 han descrito lesiones progresivas de nefrotoxicidad en enfermos con uveítis autoinmune tratados inicialmente con dosis de CsA de 10 mg/kg. En algunos de estos pacientes, la repetición seriada del estudio biópsico mostró la progresión de las lesiones histológicas, en correspondencia con el desc e n s o observado en el filtrado glomerular medido mediante aclaramiento de inulina. También hay evidencia de la inducción de lesiones histológicas progresivas cuando la dosis inicialmente utilizada oscila entre 5 y 10 mg/kg 17, 27, 38-40, 42, aunque no conozco referencias de enfermos tratados con estas dosis por enfermedades autoinmunes de los que se refiera que la nefropatía haya evolucionado a la insuficiencia renal terminal a causa de toxicidad inducida por CsA. Pero el centro del problema consiste en conocer el potencial nefrotóxico de dosis iniciales iguales o inferiores a 5 mg/kg, ya que éstas, solas o en combinación con otros inmunosupresores, se han mostrado eficaces en el control de numerosas enfermedades a u t o i n m u n e s . En un análisis del Registro Intern a c i o n a l de biopsias renales en enfermos tratados con CsA, Feutren y cols. 33 no encuentran signos de nefrotoxicidad histológica cuando la dosis utilizada f u e igual o menor de 5 mg/kg. Por el contrario, la p r e v a l e n c i a fue del 14 % con dosis entre 5 y 7,4 m g / k g , del 26 % entre 7,5 y 9,9 mg/kg y del 40 % cuando la dosis de CsA superaba los 10 mg/kg. Por el contrario, otros autores 15, 27, 38, 40, 42, en estudios seriados de biopsia renal, encuentran lesiones de nefrotoxicidad consistentes en áreas focales de fibrosis intersticial, atrofia tubular e hialinosis arteriolar. Sund y cols. 27, en enfermos tratados con dosis inicial inferior a 5 mg/kg, observan un aumento del índice de cronicidad en la segunda biopsia (realizada como media en el 17 mes de tratamiento y comparada con la obtenida a nivel basal) en el 50 % de los casos y en el 71 % en la tercera biopsia (realizada como media el mes 36 post-CsA). Sin embargo, la diferencia entre la segunda y tercera biopsia no fue significativa, aunque un enfermo mostró lesiones progresivas a pesar de disminuir la dosis administrada. La correlación clínico-patológica es mala 27, 30, 33-38, 40. A l g u n o s autores encuentran una correspondencia entre el aumento de Cr plasmática o el descenso del aclaramiento de creatinina y las lesiones encontra112 d a s en la biopsia renal 15, 30, 33, 38, pero esto no es lo descrito por otros 27, 42. En cualquier caso, la correlación entre estos parámetros es pobre y de poca utilidad clínica. El factor que parece relacionarse mejor con la severidad histológica es la existencia de episodios de nefrotoxicidad aguda 15, 30, 33, 38, 40-42 en el primer mes de iniciada la terapéutica, definidos por un incremento de creatinina sérica en relación a la basal no justificable por otras razones (entre el 30 y el 80 % de aumento según los autores), señalándose como factores de riesgo la edad 30, 33, la existencia de hipertensión arterial 40, 47 y, sobre todo, la dosis utilizada al comienzo del tratamiento 34-37, 40-42. La mayor parte de los trabajos no encuentran correlación con los niveles de CsA ni con la duración del tratamiento. La interpretación de estos datos es incierta, dado el carácter de «lesiones mínimas» y el carácter focal de las lesiones observadas al utilizar dosis bajas de CsA, de las que, por tanto, es muy dudoso su significado y su carácter progresivo. Asimismo, el tiempo de observación es pequeño, dado que sólo recientemente se está empezando a prolongar el período terapéutico a este nivel de dosificación. Creo que, ant e estos datos, la actitud correcta es mantener el m á x i m o rigor en los tratamientos con CsA: limitar s u s indicaciones a casos extremos, señalar claramente los riesgos de su utilización a otros especialistas y a los enfermos y mantener un estrecho control para detectar precozmente la toxicidad renal de la droga. 3. Estrategia para el control de la nefrotoxicidad mediada por CsA en enfermedades autoinmunes Basados en el consenso internacional sobre la utilización de CsA 12, 14, 17, 28-30, 33, 40-43, 47, 50 en enfermedades autoinmunes y en nuestra propia experiencia 44-46, recomendamos el esquema de control que aparece esquematizado en la tabla II. H e m o s visto que, aun utilizada a dosis bajas, la CsA no está exenta de nefrotoxicidad, y, aunque parece improbable, no puede descartarse la posibilidad d e que su empleo prolongado pueda producir una n e f r o p a t í a crónica que evolucione hacia la insuficiencia renal. Por eso creemos que debe reservarse para los casos refractarios a otros tratamientos convencionales o para reducir la toxicidad originada por otros medicamentos (por ejemplo, corticoides). Dado que se ha descrito que la edad avanzada aumenta la s u s c e p t i b i l i d a d a la droga 30, 33, su indicación debe sopesarse especialmente en los ancianos. Debe también evitarse en casos con nefropatía previa, a no ser q u e ésta constituya precisamente el motivo por el C. QUEREDA Tabla II. Control del tratamiento con CsA en enfermos sin nefropatía previa I. Antes de iniciar el tratamiento Indicaciones: ­ Indicación estricta: sólo casos refractarios. ­ E x c l u i r casos con nefropatía previa, HTA no controlada, mala adhesión tratamiento. Información exhaustiva al paciente: ­ Riesgos de la droga. ­ Consentimiento informado. ­ Técnica de la toma. ­ Precauciones a seguir: drogas, insolación, etc. ­ Programa de revisiones. Exploración física: ­ Control de tensión arterial. Estudio de función renal: ­ Dos-tres medidas de filtrado glomerular con aclaramiento de creatinina. ­ Si es posible, medida del filtrado glomerular con cromoEDTA. ­ Determinación basal de Na, K, Cl, CO2 total, Mg, A. úrico, glucosa. ­ Estudio de proteinuria, glucosuria y sedimento. II. Inicio tratamiento ­ Inicio con dosis conservadora. Psoriasis: 2,5 mg/kg. Ajustar hasta máximo 5 mg/kg. Uveítis: 5 mg/kg. Ajustar a la baja. ­ Ajustar progresivamente a la mínima dosis eficaz. III. Controles ­ Semanalmente, el primer mes. Mensualmente, el primer semestre. Entonces cada 3 meses. ­ Analítica de rutina: Cr, CCr, urea, A. úrico, Na, K, Cl, CO2 t, Mg, proteinuria, sedimento. ­ Otros no nefrológicos: transaminasas (mensual), lípidos (trimestral). ­ M e d i d a CCr con cimetidina cada 3 meses y FG con CrEDTA una vez al año (aconsejable). ­ Niveles de CsA: no imprescindible. IV. Precauciones ­ Incremento Cr sobre basal > 30 %; disminuir dosis 30 %. Ajustar controles. ­ Incremento Cr sérica sobre basal > 60 %. Suspensión temporal. ­ Si dos episodios de nefrotoxicidad aguda, considerar suspensión. ­ Si hipertensión arterial, tratar con antagonistas del calcio. Extremar controles. ­ En caso de nefrotoxicidad aguda, comprobar medicación nefrotóxica concomitante. que se la administra. Asimismo, es probable que la droga empeore el control tensional 34-36, 46, 47, por lo que debe evitarse su utilización en casos de hipertensión mal controlada. Por otra parte, debemos explor a r la calidad de la adhesión del enfermo a tratam i e n t o s previos, dada la exigencia que en este sentido tiene la CsA. 114 La principal dificultad para conseguir un adecuado control del tratamiento se centra en la mala correlación clínico-patológica que, como hemos visto, existe entre los parámetros funcionales de medida del filtrad o glomerular y los de nefrotoxicidad histológica. Aunque el tratamiento con CsA produce, estadísticamente, una elevación de los niveles de creatinina y u r e a plasmática, disminución del aclaramiento de creatinina y modificación de numerosos parámetros de la función renal, estos cambios son, en la mayoría de las ocasiones, subclínicos y difícilmente valorables en el caso individual. En sujetos con función renal normal pueden producirse importantes elevaciones percentuales de la creatinina sérica sobre los niveles basales, que, sin embargo, se incluyen dentro del rango estadístico de normalidad y del error extraensayo de la determinación. Por otra parte, la CsA produce un aumento de la secreción urinaria de creatinina, que, junto a lo anterior, explica que exista acuerdo en la literatura acerca de que las técnicas de medida del filtrado glomerular basadas en la creatinina no son un procedimiento adecuado para el seguimiento de la función renal de estos enfermos 51-53. Por esto, muchos autores recomiendan que se utilicen otras técnicas (isotópicas, inulina, etc.) 17, 33, 34, 36, 40-42, 51-53, realizándolas al menos a nivel basal y con posterioridad una vez al año, extrapolando los puntos intermedios obtenidos mediante determinaciones de creatinina. En un trabajo realizado por nuestro equipo en trasplantados renales hemos observado que el bloqueo con cimetidin a de la secreción urinaria de creatinina aumenta notablemente la precisión de las medidas del filtrado glomerular mediante el aclaramiento de creatinina 54. Hemos comprobado que lo mismo sucede en enfermos tratados con CsA por enfermedades autoinmun e s (datos no publicados), en los que esta técnica muestra una excelente correlación con el filtrado glomerular medido mediante un procedimiento isotópico con Cr-EDTA. Con ambos procedimientos pueden demostrarse claras disminuciones del filtrado glomerular, en algunos enfermos, no detectadas mediante el aclaramiento de creatinina convencional. Esta técnica puede constituir un instrumento especialmente útil para el control de enfermos que parten de una f u n c i ó n renal normal y que, por las circunstancias antedichas, experimentan solamente mínimas modific a c i o n e s en sus niveles de creatinina. En tanto s e perfecciona el conocimiento del valor clínico d e estos procedimientos, la mayoría de los autores 3, 15, 27, 30, 33, 38, 40, 42 recomiendan, como mejor instrumento para el control clínico de la toxicidad renal por ciclosporina, la valoración de los cambios experimentados por la creatinina plasmática en relación con los valores basales. Incrementos de creatinina sérica superiores al 30 % del nivel basal aconsejan dis- CICLOSPORINA EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES minuir la dosis administrada y acortar los períodos de revisión. Por otra parte, un aumento superior al 60 % implicaría suspender temporalmente la medicación hasta que la función renal recupere los niveles basales 17, 50. Además del filtrado glomerular, debemos controlar o t r o s parámetros. Los de mayor relevancia clínica son, a nuestro entender, la hiperuricemia e hipomagnesemia que no suelen constituir problemas clínicos significativos 11-14, 16, 36, 44-46, 48, y, sobre todo, la hipertensión arterial 46, 47, 49, que en nuestra experiencia se relaciona con la función renal en los casos que no eran hipertensos a nivel basal y para cuyo tratamiento se recomienda, por distintos autores, la utilización de antagonistas del calcio 49. El tratamiento con ciclosporina en enfermedades autoinmunes constituye, sin duda, una altemativa de gran interés. Sin embargo la nefrotoxicidad constituye una constante amenaza que obliga a extremar las precauciones en la indicación y control de la terapéutica con esta droga, así como a incrementar la investigación clínica y básica que intente resolver los numerosos problemas presentados. Bibliografía 1. Towler HM, Lightman SL y Forrester JV: Low-dose cyclosporin therapy of ocular inflammation: preliminary report of a longterm follow-up study. 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