NEFROLOGIA. Vol. XV. Núm. 3, 1995 Relación entre los niveles de osteocalcina y el contenido mineral óseo en niños diagnosticados de hipercalciuria idiopática V. García Nieto, R. Cerrudo*, A. García Marrero*, M. Monge, J. P. González Díaz* y C. González Espinosa* Unidad de Nefrología Pediátrica, Hospital Nuestra Señora de la Candelaria, Santa Cruz de Tenerife. * Departamento de Pediatría, Hospital Universitario de Canarias. RESUMEN Se estudiaron diversos parámetros bioquímicos relacionados con el metabolismo y el contenido mineral óseos en 16 niños diagnosticados de hipercalciuria idiopática. Comparado con el grupo control, los pacientes presentaron valores significativamente elevados de calcio iónico y de eliminación urinaria de prostagladina E2 y significativamente reducidos de fosfato, fosfatasa alcalina y contenido mineral óseo. No se observaron diferencias entre ambos grupos con respecto a los niveles de hormona paratiroidea, osteocalcina o creatinina. Proponemos que el descenso de contenido mineral óseo observado en alguno de los pacientes pudiera ser de origen resortivo no mediado por PTH, no acompañándose de una adecuada actividad osteoblástica. En alguno de los casos podría estar involucrado un aumento en la producción de prostaglandina E2. P a l a b r a s clave: Osteocalcina. Contenido mineral óseo. Prostaglandina E2. Hipercalciuria idiopática. RELATION BETWEEN OSTEOCALCIN LEVELS AND BONE MINERAL DENSITY IN IDIOPATHIC HYPERCALCIURIA IN CHILDREN SUMMARY Diverse biochemical parameters relating to bone metabolism and bone mineral d e n s i t y were studied in 16 patients suffering from idiopathic hypercalciuria. Compared to the control group, the patients had significantly higher values of serum ionic calcium and urinary elimination of prostaglandin E2, and significantly reduced serum phosphate, alkaline phosphatase and bone mineral density. No differences were found with respect to serum levels of parathyroid hormone levels, osteocalcin or creatinine. Recibido: 24-I-94. Aceptado: 3-IV-94. Correspondencia: V. M. García Nieto. Unidad de Nefrología Pediátrica. Hospital Nuestra Señora de la Candelaria. Carretera del Rosario, s/n. 38010 Santa Cruz de Tenerife. 273 V. GARCIA NIETO y cols. We postulate that the decreased mineral density that we have found in some of our patients, which seems to be resorptive and not PTH-mediated, is not followed by an adequate compensatory osteoblastic activity. In some patients, an enhanced prostaglandin E2 production may be involved. Key words: Osteocalcin. Bone mineral density. Prostaglandin E2. Idiopathic hypercalciuria. ños recibían tratamiento previo prolongado con diuréticos tiazídicos, que fueron suspendidos dos sem aEn los últimos años, nuevos estudios han contribui- nas antes de la extracción de las muestras para las do a establecer una relación entre la hipercalciuria determinaciones bioquímicas. Todos habían recibiidiopática (HI) y el metabolismo óseo. Se ha sugeri- do una serie de normas dietéticas consistentes en r edo, al menos en adultos, que la hipercalciuria en a l - d u c c i ó n de la sal e incremento de la ingesta de l ígunos pacientes puede ser de origen resortivo no me- quidos sin exceder los 500 ml de productos lácteos diado por PTH y relacionado con un incremento en diarios. l a producción de prostaglandina E2 ( P G E 2) 1, 2, con Con fines diagnósticos se habían realizado dive r una mayor actividad de la interleukina-1 de origen sos estudios bioquímicos y radiológicos. Para este esmonocitario a nivel óseo3 o favorecido por una alta tudio se recogieron los valores de calcio iónico, fosingesta de proteínas de origen animal 4. fato, fosfatasa alcalina, osteocalcina, PTH C-terminal La osteocalcina es una proteína no colágena pro- media-molécula (PTH C/MM), creatinina endógena, ducida por los osteoblastos, cuya determinación se eliminación urinaria de calcio y de PGE2, así como el utiliza como marcador de la formación ósea 5, 6. En CMO. Con los dos primeros datos se calculó el pr oadultos con HI se han comunicado, en general, valo- ducto calcio iónico × fosfato. res normales de la misma 4, 7, excepto en casos de hiEl calcio iónico se midió con electrodo selectivo perparatiroidismo secundario a hipercalciuria de or i- (Staf Profile). El fosfato se determinó por el método del g e n renal 8 o en algunos con defecto de molibdato amónico en medio alcalino, la fosfatasa a lacidi-ficación asociado9. calina por el del paranitrofenilfosfato a 37° C, lacreaEn los pocos trabajos pediátricos de HI en los que tinina endógena por el método enzimático de la cr econsta la determinación de osteocalcina se ha comu- a t i n i n a s a y el calcio urinario por el de la nicado como normal 10, 11. En el presente estudio se o-cresolftaleína. Estas cuatro últimas determinaciones r e l a c i o n a n los niveles de osteocalcina con los del s e realizaron en un autoanalizador Hitachi 717 contenido mineral óseo (CMO) en un grupo de niños (Boehringer Mannheim). afectos de HI. S e determinaron los niveles circulantes de PTH C/MM (Nichols Institute), osteocalcina (Incstar) y la concentración urinaria de PG E (Advances Magnetics) Pacientes y Métodos por medio de radioinmunoensayo. El CMO se midió a nivel de las vértebras lumb a Fueron estudiados 16 niños (8 V, 8 M) diagnos-ti- res (L1-L4) mediante un densitómetro Hologic QDRcados de HI con edades comprendidas entre 3 y 16,1 1 0 0 0 W, expresándose los resultados en forma de años (8,1 ± 3,6 años). Se definió como hiper-calciu- «standard desviation score» (SDS-CMO) con respecria la observación de un valor medio de eliminación to a los valores medios de normalidad para su edad urinaria de calcio, en dos muestras de orina consecu- y sexo que aporta el fabricante del densi-tómetro. tivas, superior a 4 mg/kg/día (7, 1 ± 2,3 mg/kg/día). Con respecto a los estudios bioquímicos, el grupo Para realizar el diagnóstico de HI en estos niños se control consistió en 75 niños (39 V, 36 M) con ed a excluyeron las siguientes causas que se asocian de des comprendidas entre 5,2 años y 14,6 años (9,6 ± hipercalciuria: hipercalcemia, hipomagnesemia, h i - 2,8 años). Los niveles de osteocalcina de estos niños, popotasemia, inmovilización prolongada, hiperpar a- diferentes según la edad y sexo, han sido objeto de tiroidismo, acidosis tubular renal distal clásica co m- una publicación reciente12. El valor máximo en la elip l e t a o incompleta y anomalías morfológicas del minación urinaria de PGE2 de los mismos fue de 35 n g / h o r a / 1 , 7 3 m 2. El CMO de 20 de estos controles parénquima renal. Los pacientes son controlados habitualmente en (10 V, 10 M) también fue determinado, siendo el v auno de los hospitales de los autores. Dos de los n i - lor mínimo del SDS-CMO de ­0,81. 2 Introducción 274 OSTEOCALCINA, MASA OSEA E HIPERCALCIURIA Se calculó la media y desviación estándar para cada uno de los parámetros bioquímicos. En orden a d e t e r m i n a r si existían diferencias estadísticamente significativas entre grupos, se empleó el test no paramétrico de Mann-Whitney. Discusión Durante muchos años se ha mantenido el conce pto de que el origen de la HI sólo podía ser de origen absortivo o renal 13, 14, para lo que se diseñaron diversos tests dirigidos a separar los pacientes incluibles en ambos subgrupos 15, 16. A pesar de que se comuniResultados có prontamente la asociación de HI con osteoporosis en la infancia 17, 18, en la literatura sobre el tema de La tabla I muestra los valores medios y DS de t o - los años 60 y principios de los 70, la hipercalciuria dos los parámetros bioquímicos. Se observa cómo de origen óseo o resortivo únicamente se relacionaba los niños con HI tienen valores sanguíneos signific a- con el hiperparatiroidismo primario. tivamente elevados de calcio iónico y significativ aEn 1976, Alhava y cols. encontraron reducción del mente más bajos de fosfato, permaneciendo constan- c o n t e n i d o mineral óseo en una serie de pacientes te el producto entre ambos datos. No se encontraron a d u l t o s afectos de litiasis 19. Cuatro años después, diferencias al comparar los valores de PTH C/MM, M a l l u c h e y cols. comunicaron el hallazgo de una creatinina y osteocalcina. Además, el grupo con HI menor actividad osteoblástica observada mediante mostró valores significativamente reducidos de fosf a- biopsia ósea en un grupo de pacientes adultos con litasa alcalina y de SDS-CMO, mientras que la elim i- tiasis recurrente e HI de tipo «absortivo» 20. Poco desnación urinaria de PGE2 era más elevada con respec- pués, Coe y cols. sugirieron la posibilidad de que la to a los del grupo control. HI tuviera un componente de resorción ósea al mo sEl estudio individual de los pacientes reveló valo- trar que pacientes con este trastorno sometidos a una res normales de SDS-CMO (> ­0,81) en sólo cinco dieta de restricción cálcica mostraban una mayor elide ellos, los cuales tenían niveles normales de osteo- minación urinaria de calcio que el aportado propiacalcina; dos de ellos eran los tratados con tiazidas. mente por la dieta 21. En los últimos años, varios estuEn los restantes 11 pacientes con pérdida de CMO, dios han establecido la existencia de disminución del sólo tres tenían niveles elevados de osteocalcina en contenido mineral óseo en pacientes adultos afectos comparación con los valores normales para su edad de litiasis 3, 4, 22-24 y tanto en los subtipos de HI tanto de y sexo. origen «absortivo» como «renal»25. Se encontró una eliminación urinaria increment aMás de la mitad (68 %) de nuestros pacientes mosda de PGE2 (> 35 ng/hora/1,73 m2) en cinco de los 11 traron disminución del contenido mineral óseo. Este pacientes a los que se determinó; cuatro de ellos te- hallazgo también ha sido comunicado, si bien de fornían valores reducidos de SDS-CMO. Sin embargo, m a extractada, en cuatro series de niños con cuatro de los seis pacientes con excreción de PGE 2 HI 11, 26-28. La presencia de niveles normales de PTH y normal también mostraron pérdida del CMO. elevados de calcio iónico descartan la posibilidad de un subtipo de HI de origen renal. El incremento del calcio iónico, en teoría, sólo puede ser de origen inTabla I. Comparación entre los valores obtenidos en testinal o bien óseo. Puesto que una pérdida de masa el grupo control y el grupo constituido por ósea no debe esperarse en una situación donde exisl o s pacientes diagnosticados de hiper- te un exceso de aporte cálcico como es la HI de or icalciuria idiopática (HI) gen absortivo, postulamos que, al menos en los p a cientes con pérdida de contenido mineral óseo, la Grupo control Grupo HI HI debe tener un componente resortivo no mediado por la PTH. ++ Ca (mg/dl) 4,55 ± 0,61 5,06 ± 0,78 p < 0,01 En situaciones de pérdida de masa ósea debería esP04 (mg/dl) 5,25 ± 0,61 4,77 ± 0,51 p < 0,01 perarse un incremento del remodelado óseo con estíCa++ + P04 23,92 ± 4,36 24,12 ± 4,37 NS F.alcalina (mU/ml) 520,33 ± 103,60 457,94 ± 79,22 p < 0,05 mulo de la actividad osteoblástica. En este sentido es PTH C/MM (pg/ml) 9,41 ± 6,58 7,87 ± 6,15 NS llamativo que los niveles de fosfatasa alcalina est u Osteocalcina (ng/ml) 3,07 ± 3,44 5,16 ± 4,95 NS vieran significativamente reducidos en nuestros p aCreatinina (mg/dl) 0,52 ± 0,18 0,60 ± 0,13 NS cientes en relación con los controles y que tan sólo SDS-CMO 0,09 ± 0,62 -1,28 ± 0,69 p < 0,05 PGE2 (ng/hora/1,73 m ) 19,35 ± 8,29 44,44 ± 38,52 p < 0,05 tres de ellos tuvieran incremento de las cifras de osteocalcina. Consecuentemente, el posible incremento Ca : Niveles de calcio iónico. P04: Niveles de fosfatemia de la actividad osteoclástica en la HI resortiva no se PTH C/MM: PTH C-terminal media-molécula. acompañaría de una adecuada actividad osteoblástiSDS-CMO: Contenido mineral óseo expresado en forma de «standard ca, como sugirieron Malluche y cols 20. Una situación desviation score» PGE2: Eliminación urinaria de prostaglandina E2 similar de incremento del calcio iónico, niveles nor2 ++ 275 V. GARCIA NIETO y cols. males de PTH y de osteocalcina y descenso del contenido mineral óseo ha sido recientemente descrito en un grupo de pacientes adultos con litiasis e hipercalciuria independiente de la dieta 29. E n relación con la patogenia de este trastorno, B a t a i l l e y cols. atribuyeron la reducción de masa ósea de sus pacientes a un incremento de la acción tampón del hueso debido al intercambio de los iones calcio con un exceso de iones hidrógeno prove-nientes de una dieta rica en proteínas animales 4, una vez superada la capacidad tubular máxima de secreción de hidrogeniones, la cual ciertamente está reducida e n la litiasis renal hipercalciúrica 30. Ya en 1968, Wachman y Bernstein sugirieron que una alta ingesta proteica podría favorecer el desarrollo de osteoporosis31. Poco después, Walker y Linksweiler observaron u n a relación entre una dieta rica en proteínas y la a p a r i c i ó n de hipercalciuria 32. Esta asociación fue posteriormente confirmada 33, 34. En resumen, el exceso de iones hidrógeno que aporta una dieta hiperproteica favorecería un intercambio, a nivel óseo, de ion e s hidrógeno por iones calcio, debido al efecto buffer óseo motivado por su riqueza en sales alcalinas, de la misma forma que ocurre ante una sobr e carga ácida prolongada 35. En relación con la ausenc i a de incremento de los niveles de osteocalcina, Krieger y cols. han demostrado expe-rimentalmente que la acidosis metabólica no sólo estimula la actividad osteoclástica, sino que también inhibe la activ idad osteoblástica36. Falta por establecer el papel jugado por la PGE2 e n la patogenia de esta enfermedad. Es conocido que la PGE2 favorece la resorción ósea37, 38 y que su e l i m i n a c i ó n está incrementada, al menos en la HI de la edad adulta 1 2, 39, 40. Cinco de nuestros pacientes tenían incremento en la eliminación urinaria de PGE2, con pérdida de masa ósea en cuatro de ellos. La observación de que algunos pacientes con eliminación normal de PGE2 tienen también reducido el CMO sugiere la existencia de otros factores resortivos ya indicados, como un incremento de la actividad de la interleukina-1 de origen monocitario 3, los d e f e c t o s de acidificación sutiles 30 o un exceso de i n g e s t a proteica, factor este último no desdeñable para los hábitos alimenticios de la población pediátrica actual. De otra parte, es bien conocido que los diuréticos tiazídicos incrementan la retención de calcio a nivel óseo 41, favoreciendo un balance de calcio positivo 42. Este efecto ha sido relacionado con un aumento de la absorción intestinal de calcio 43 y de la reabsorción renal del mismo 44. Además, Caló y cols. demostraron que la hidroclorotiazida produce un descenso de la eliminación urinaria de PGE2, así como de los niveles plasmáticos de bicyclo-PGE2 45. Entonces, si la PGE2 está involucrada en la pérdida de masa ósea observa276 da en la HI, un tratamiento prolongado con tiazidas sería útil para tratar 28 o prevenir dicha pérdida. En este sentido, los dos pacientes que habían recibido este tratamiento tenían valores normales de CMO. En conclusión, la HI es un trastorno con varios mecanismos fisiopatológicos, uno de los cuales podría ser un incremento de la resorción ósea no mediado por PTH; en algunos de estos casos podría estar involucrado un aumento en la producción de PGE2. Este a u m e n t o de resorción no se acompañaría de una adecuada respuesta osteoblástica ni de un adecuado remodelado óseo, como se ha observado en los casos en los que los niveles de osteocalcina eran normales a pesar de comprobarse reducción del contenido mineral óseo. Bibliografía 1. 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