NEFROLOGIA. Vol. XV. Suplemento 3. 1995 Informe sobre los resultados obtenidos por Madrid-Trasplante durante veinticinco años de colaboración interhospitalaria M. C. Rementería, M. E. Moreno y J. M. Kreisler Servicio de Inmunología. Hospital Clínica Puerta de Hierro. Madrid. Introducción Coincidiendo con el XXV aniversario de la creac i ó n de la Asociación Interhospitalaria MadridTrasplante (MD-TX), hemos tratado de hacer una rec o p i l a c i ó n de los resultados obtenidos en este período de tiempo. Los valores cuantitativos totales han podido ser recogidos durante los veinticinco años, mientras que el análisis cualitativo de resultados solamente hace referencia a los últimos doce años, por ser este período en el que la recogida de datos ha sido posible con un margen de fiabilidad aceptable. Además de la constatación de los datos numéricos se ha realizado una valoración estadística de la posible influencia de diferentes parámetros en la evolución de los trasplantes renales. Para ello se han diferenciado los trasplantes realizados en adultos y en niños, los casos con tratamiento con CsA desde el inicio del trasplante, los casos de donante cadáver y los de donante vivo y aquellos en que se trata de un primer trasplante o del segundo o sucesivos trasplantes. Para conseguir una presentación de la memoria lo más breve y objetiva posible, nos limitaremos a comentar los datos más significativos, añadiendo las pertinentes explicaciones cuando sean necesarias en cada uno de los apartados. Solamente se explicitarán las valoraciones estadísticas (p) con significación estadística. Cuando en ciertas curvas de evolución las diferencias estadísticamente significativas solamente aparezcan en ciertas comparaciones, éstas serán expresadas puntualmente. El lector podrá observar que en esta Memoria no están incluidos de forma independiente los datos y resultados referidos a 1994. (Una previa publicación enviada a los centros de MD-TX en el mes de abril pasado los recogía pormenorizadamente). Correspondencia: Dr. M.C. Rementería Servicio de Inmunología. Hospital Clínica de Hierro. San Martín de Porres, 4. 28035 Madrid. Material y métodos Las curvas indicativas de la supervivencia de los enfermos receptores y de los injertos se han realizado según el método del producto límite de KaplanM e i e r , contenido en el software estadístico sóloB M D P . La valoración de la significancia de las posibles diferencias evolutivas se ha realizado mediante los tests no paramétricos de Peto-Wilcoxon y Gehan's Wilcoxon como generalización del test de Wilcoxon suma de rangos para dos poblaciones. Los análisis de la influencia multiparamétrica de los resultados se han realizado con el método de regresión proporcional, modelo de Cox. Finalmente, sobre la base de los valores observados durante los primeros diez años de evolución, se han realizado unas estimaciones proyectadas a 25 años mediante la distribución de supervivencia Weibull. El número total de primeros trasplantes de donante cádaver con el que se han realizado la mayoría de los análisis es de 1.194 trasplantes. En algunos estudios comparativos el número de trasplantes analizados puede no coincidir por no contar con la información necesaria en todos los casos. En la evaluación de resultados se han considerado (salvo que se indique explícitamente otra consideración) las siguientes posibilidades evolutivas: injerto funcionante e injerto no funcionante (que incluye todas las causas: rechazo, fracaso técnico, otras). Los injertos con seguimiento desconocido son tratados como pérdidas de los casos. En todas las curvas se incluye la información del número de trasplantes en el primero y en el último período de observación. Resultados I. Lista de espera El número de enfermos en lista aumentó gradualmente, alcanzando su máximo en 1984, donde superó los 800 enfermos. Desde 1985 apareció una ten5 M. C. REMENTERIA y cols. dencia al descenso lento, estabilizándose desde 1990 (fig. 1). En cuanto al número de enfermos hipersensibiliz a d o s , su máximo ocurrió en 1987 (fig. 1). Desde entonces se produjo un brusco descenso de los mism o s . Este descenso se debió a dos principales raz o n e s . La primera fue el cambio introducido en la d e f i n i c i ó n de esta categoría de enfermos, recons i d e r a n d o aquellos pacientes que, aunque en un momento de su historial presentaron tasas superiores al 75% de anticuerpos circulantes, en el último año, y tras cuatro determinaciones trimestrales consecutivas, no presentaron dichas tasas y, en consecuencia, dejaron de ser considerados como hiperinmunizad o s . Las pruebas cruzadas para estos enfermos se han realizado con los sueros de máxima tasa de anticuerpos y los presentes previamente al trasplante. En los casos de disparidad en el resultado se evaluó particularmente cada caso, optando el clínico por la decisión más aconsejable en cada situación. La segunda razón justificativa del descenso en el porcentaje de enfermos sensibilizados fue el abandono de la pauta transfusional. Creemos que debe ser destacado el esfuerzo colectivo para evitar un incremento en la lista de esp e r a de los enfermos del Grupo o en el Sistema A B 0 . El hecho de haber considerado, en nuestro p r o g r a m a informático de selección de receptores, un cierto grado de prioridad para las combinaciones donante/receptor ABO isogrupo, nos ha permitido mantener a lo largo de estos años un porcentaj e de enfermos del grupo o en unos límites no s i g n i f i c a t i v a m e n t e distintos a los de la población control (fig. 2). En cuanto a la distribución del porcentaje de enfermos con diferentes tasas máximas de anticuerpos, su evolución no ha presentado cambios reseñables (fig. 2). Fig. 1. Fig. 2. 6 RESULTADOS DEL MADRID-TRASPLANTE Fig. 4. Fig. 3. II. Generación de órganos y número de trasplantes Como puede observarse en la figura 3, 1986 fue el año de mayor productividad tanto en la generación de órganos como en el número de trasplantes realizados. En cuanto al origen de los riñones generados, se puede apreciar que los procedentes del extranjero han ido disminuyendo, mientras los originados en otros hospitales españoles mantienen su número, destacando el año 1989, en el que el 45,7% de los órganos tuvieron dicha procedencia, mientras que en los demás años el 80-90% de los órganos generados procedían de los propios hospitales integrantes de MD-TX. E l número de trasplantes realizados en estos 25 años ha sido de 1.594 trasplantes de donante-cadáv e r y 205 de donante-vivo, totalizando 1.799. La proporción de trasplantes de donante-vivo se ha ido reduciendo a lo largo de los años, habiéndose estabil i z a d o desde 1990 y representando en 1994 un 12,8% del total de trasplantes. La comparación del tiempo medio en diálisis y de la media de edad en los enfermos en lista de espera y en los enfermos trasplantados demuestra un comportamiento más errático en el caso de los trasplantados, para ambos parámetros, lo que parece lógico, pues estas variables tienen una influencia menor en el programa de selección de receptores adultos (fig. 4). III. Análisis de resultados generales S i e n d o motivo de un capítulo independiente el análisis de los trasplantes infantiles, nuestro estudio hará referencia, básicamente, a los trasplantes renales realizados en adultos. Supervivencias generales En la figura 5 presentamos las curvas de supervivencia de los receptores (SP) y de los injertos (SI) a los 10 años de evolución en 1.107 casos de primer 7 M. C. REMENTERIA y cols. Fig. 5. Fig. 6 trasplante (TI) de donante cadáver (DCd) y en 87 casos de primer trasplante de donante vivo (DV). A u n q u e se puede observar que los casos de DV muestran unos resultados discretamente superiores, las diferencias no son significativas. Como sucede en otras casuísticas, se puede observar que la SI de los trasplantes de donante cadáver presenta una curva que tiene una caída más pronunciada en los primeros años (60 % a 5 años) y que se va aplanando más adelante (51 % a 10 años). · Supervivencia del injerto en trasplantes de donante cadáver según algunas variables En la figura 6 se presentan las curvas de supervivencia para las siguientes variables: · Grupo ABO Donante y Receptor (D/R) No se observan diferencias significativas. · Sexo de D/R Continúa observándose una diferencia significativa entre la evolución del grupo de trasplantes realizados en parejas D/R de sexo masculino y el grupo de parejas de sexo femenino (p < 0,01). 8 · Número de trasplantes Los grupos de primeros y de segundos trasplantes no muestran diferencias en su evolución. Por el contrario, el grupo de terceros trasplantes presenta una significativa peor evolución. (p <0 001 c o m el análisis de los resultados retrasplantes es motivo un capítulo independiente esta publicación solamente mencionaremos estudio supervivencia si t1 y t2 cuando se consideran exclusivamente fracasos por rechazo evolución inmunológica las curvas en estos casos son discretamente más elevadas continúa sin observarse diferencias entre todos fracasos: 53 51 vs sólo rechazos: 60 56 efecto transfusiones fig 7 no observan evolutivas trasplantes dcd según número recibidas previas al trasplante igualmente dv tampoco l s tratados con específicas donante transfundidos del madrid-trasplante 8 isquemia fría e general la posible influencia tiempo muestra cuatro grupos que definieron u a n d estudió ésta fuera mayor menor 25 horas contrastó función edad receptor hallaron significativas curva < 25 horas, los trasplantes realizados en niños (0-15 años) mostrar o n una peor evolución, mientras que en la curva de los casos con isquemia fría > 25 horas se observa que a 3 años la evolución de los trasplantes realizados en receptores mayores de 60 años era super i o r a la del resto de los grupos. Sin embargo, el e s c a s o número de trasplantes en ambas series (24 n i ñ o s y 14 adultos > 60 años) no permite extraer ninguna conclusión. · Efecto de la tasa de anticuerpos circulantes (fig. 8) Esta variable se ha considerado de dos maneras. La tasa máxima de Acs, que hace mención al valor máximo de anticuerpos hallados a lo largo de los estudios realizados en los años previos al trasplante (suero histórico), y la tasa presente, que hace mención al valor de anticuerpos circulantes hallados en el enfermo en el momento del trasplante (suero actual). Ambas tasas fueron analizadas con respecto a los primeros trasplantes (T1) y a los retrasplantes (T2). La valoración estadística de las curvas de supervivencia indica que los T1 y los T2 evolucionaron peor cuando la tasa presente era superior al 50% (p < 0.05) En cuanto a la tasa máxima, parece que ésta influencia la evolución de los T2 (p < 0,05), pero no de los T1. Finalmente, hemos querido conocer la influencia de la tasa de anticuerpos circulantes exclusivamente en los trasplantes tratados con CsA, apreciando que la tasa máxima no muestra influencia en la supervi9 M. C. REMENTERIA y cols. Fig. 10. Fig. 9. vencia de los T1, mientras que la tasa presente sí presenta una diferencia significativa a favor de los T1, con una tasa < 50%. · Otras variables (fig. 9) Efecto hospital trasplantador Las diferencias entre los 5 centros analizados muestran cierta significación, que pudiera estar influenciada por diferentes factores; entre otros, número total de trasplantes, edad de los receptores, proporción de los t r a s p l a n t e s con donante de diferente origen, etc. Solamente se han considerado los T1 de DCd. · Procedencia del órgano Mientras no se observan diferencias en las evoluciones de los trasplantes (T1) realizados con riñones de cadáver originados en los hospitales de MD-TX o e n otros hospitales españoles, se detecta una peor evolución de los casos realizados con órganos procedentes del extranjero. (p < 0,05). El menor número de casos y el hecho de que algunos de estos riñones se hayan trasplantado a enfermos hipersensibiliza10 dos, pudieran ser, entre otras, razones que influencian la evolución de esta serie. · Tiempo en Diálisis y Enfermedad Originaria Ninguna de estas variables presenta diferencias en la evolución de los T1 de DCd. IV. Evolución con respecto a la edad, compatibilidad HLA y Tratamiento con CsA desde el inicio · Edad C o m o se presenta en la fig. 10, la evolución de los trasplantes (T1- D.Cd) realizados en adultos alc a n z a a los 10 años una supervivencia del 54 %, mientras que en los niños es del 35 % . Las curvas m u e s t r a n claramente que, a partir del primer año de evolución, la pendiente de caída de la superviv e n c i a de los trasplantes en niños es más pronunciada que la de los trasplantes en adultos. Sin emb a r g o , el error estándar en cada período de observación es lo suficientemente grande en el grupo de niños como para que la comparación de am- RESULTADOS DEL MADRID-TRASPLANTE Fig. 11. Fig. 12. bas supervivencias no presente diferencias estadísticamente significativas. En un intento de profundizar en el posible efecto de la edad, tanto del receptor como del donante, se exponen las curvas de supervivencia de T1 de DCd en relación con diferentes edades (fig. 11). En el caso de los trasplantes en adultos no se observan diferencias de supervivencia cuando se agrupan en función de la edad del receptor. Por el contrario, se observa una diferencia estadísticamente significativa entre las curvas de supervivencia de los trasplantes dependiendo de la edad del donante, siendo el grupo con peores resultados el de l o s trasplantes con donantes de menor edad (0-15 años). El considerar, conjuntamente, las edades reagrupadas del receptor y del donante, nos ha permitido aclarar la observación anterior, resultando que en donde se observa una diferencia significativa a expensas de la peor evolución del grupo de trasplantes realizados con donantes niños es en los casos de receptor niño (p < 0,05). Finalmente, en los trasplantes realizados con donantes con edad superior a los 60 años no se observan diferencias según las edades del receptor, si bien la observación solamente se ha podido realizar en receptores de 16 a 39 años y de 40 a 59 años. Fig. 13. 11 M. C. REMENTERIA y cols. · Histocompatibilidad Considerando todos los primeros trasplantes de D. Cd, sin otra distinción, hemos evaluado la posible influencia tanto del grado de similitud HLA (número de identidades entre D y R) como del grado de incompatibilidad (número de antígenos HLA presentes de el D y ausentes en el R). Los resultados obtenidos están expresados en las curvas de supervivencia que se muestran en las figuras 12 y 13. E n resumen, se observa que el número total de identidades HLA-A, B y DR influencia de forma significativa la evolución de los trasplantes (p < 0,005), permitiendo establecer dos grandes grupos. Los trasplantes que denominamos de alta compatibilidad (4 o más identidades) evolucionan significativamente mejor que los de baja compatibilidad (menos de 4 identidades) (p < 0,001). Este efecto (alta/baja compatibilidad) es aún más manifiesto en los T1 con una tasa de Acs presente superior al 50 %; sin embargo, el escaso número de casos no permite una valoración estadística. El análisis pormenorizado de las identidades para cada locus demuestra que los loci HLA-B y HLA-DR son los que tienen más influencia (p < 0,05). Al considerar el grado de histocompatibilidad a través del número de incompatibilidades se observa también su efecto en la supervivencia de los trasplantes, re- sultando la máxima supervivencia (66 % a 10 años) en los trasplantes con cero incompatibilidades (p < 0,005). Sin embargo, el análisis detallado de las incompatibilidades para cada locus (fig. 13) solamente nos permite observar diferencias significativas a nivel del locus HLA-DR, en donde los trasplantes con 0 incompatibilidades DR tienen mejor evolución que los trasplantes con 1 ó con 2 incompatibilidades (p < 0.05). · Tratamiento con ciclosporina (CsA) e histocompatibilidad En nuestro banco de información tenemos constancia de los trasplantes en los que se empleó o no CsA desde el primer día posttrasplante. No tenemos registro de posibles casos que, aunque en un principio no fueron tratados con CsA, pudieron serlo más tarde. En la figura 14 se muestra el efecto de esta variable en la supervivencia de los primeros trasplantes de donante cadáver, con una diferencia significativa y a favor del tratamiento con CsA. (p < 0,001). Dada la importancia de esta variable hemos considerado oportuno reanalizar la posible influencia de la compatibilidad HLA en la supervivencia exclusivamente de los trasplantes tratados con CsA. (fig. 15). Como acontecía en el análisis general, la compatibilidad HLA medida tanto en función del número de Fig. 14. Fig. 15. 12 RESULTADOS DEL MADRID-TRASPLANTE 87 % a 8 años, si bien su escaso número no nos permite extraer conclusiones definitivas. No obstante, c u a n d o se comparan los grupos extremos (0-1 incompatibilidad vs 5 incompatibilidades), se observa una diferencia significativa (p < 0,01). En el análisis pormenorizado de identidades o de incompatibilidades para cada uno de los loci HLA se observan diferencias significativas a favor de la máxima compatibilidad en el locus HLA-DR. (p < 0.05). Para los loci HLA-A y B, las diferencias no son concluyentes, aunque se observe una mejor evolución de los casos más compatibles. (fig. 16). V. Análisis de regresión multivariable Este estudio se ha realizado de forma indepediente en el grupo que engloba todos los primeros trasplant e s (T1) de donante cadáver D Cd (tabla I) y en el grupo de T1 de D Cd tratados con CsA (tabla II). Tabla I. Modelo de regresión proporcional; modelo de Cox sobre riesgo de rechazo en trasplantes realizados entre 1982-1994 Variables independientes Identidades DR + B > = 3 DR + B < = 2 DR + B Sexo donante Hombre Mujer Tratamiento Con CsA. Sin CsA. % Acs. máxima < 49 % > = 50 % Procedencia MD-TX Otros Coef. ± SE 0,57± 0,14 0,29 ± 0,10 0,33 ± 0,10 0,38 ± 0,15 0,29 ± 0,14 P 0,0001 0,006 0,002 0,012 0,036 RR 1 1,8 1 1,3 1 1,4 1 1,5 1 1,3 IC 95 % RR 1,3-2,4 1,1-1,6 1,1-1,7 1,1-1,9 1,0-1,8 Fig. 16. identidades HLA entre D y R como en función del número de incompatibilidades permite observar una influencia favorable en la evolución de los casos más compatibles, aunque en ocasiones el número pequeño de casos provoque unos errores estándar que no permitan extraer valoraciones estadísticamente significativas. Con respecto al número de identidades, los casos de 5 ó 6 identidades alcanzan una supervivencia a 9 años del 76 %. La comparación de estos casos con los de peor compatibilidad (0 ó 1 identidad) presenta una diferencia significativa. (p = 0,05). Igualmente sucede al comparar las evoluciones de los trasplantes de alta y baja compatibilidad. (p < 0,05). En cuanto al número de incompatibilidades, volvemos a observar que los casos menos incompatibles (cero incompatibilidades) arrojan una evolución del Tabla II. Modelo de regresión proporcional; modelo de Cox sobre riesgo de rechazo en trasplantes tratados con CsA Variables independientes Coef. ± SE P 0,002 0,034 0,030 RR 1 2 1 1,4 1 1,8 IC 95 % RR 1,3-3 1,02-1,8 1,08-3 Identidades DR + B > = 3 DR + B 0,67 ± 0,21 < = 2 DR + B Sexo donante Hombre 0,32 ± 0,15 Mujer % Acs. presentes < = 49 % 0,58 ± 0,25 > = 50 % 13 M. C. REMENTERIA y cols. Tabla III. Combinaciones de variables pronóstico Variables combinadas D. Fem + Ta Pr > = 50 % D. Fem + (DR + B) < 3 ID. Ta Pr > = 50 % + (DR + B) < 3 ID. D. Fem + Ta Pr > = 50 % + (DR + B) < 3 ID. Riesgo relativo (RR) 2,5 2,7 3,5 4,8 Se incluyeron todas las variables que han sido previamente analizadas individualmente. De ellas han resultado significativamente pronósticas para la evolución de los injertos las indicadas en cada una de las tablas. Las variables pronósticas, comunes para ambos estudios, de mayor significación han sido: el grado de compatibilidad computado según el número de identidades en los loci DR + B y el sexo del donante. En el estudio de todos los trasplantes también se han observado como variantes significativas el tratamiento (con y sin CsA) y la tasa máxima de anticuerpos circulantes. En el estudio de los trasplantes selecc i o n a d o s por haber sido tratados con CsA, la tasa p r e s e n t e (< 50 % vs > 50 %) es la tercera variable pronóstica que se añade como influyente. E n la tabla III se exponen los RR según la asociación de las variables más influyentes. Basados en e s t o s datos y según la ecuación empleada para el cálculo globalizado del RR, los trasplantes tratados con CsA en los que confluyen el sexo femenino del donante, la tasa presente superior al 50% y una compatibilidad en DR + B menor de 3 identidades tendrían un peor pronóstico, con un riesgo relativo de 4,8 frente a los casos de donante masculino, compatibilidad en DR + B de 3 o más identidades y una tasa de Acs presente inferior al 50 %. L o s casos con una tasa presente de anticuerpos < 50 % tendrían una supervivencia a 25 años del 44 % mientras que los casos con tasa > 50 % solamente alcanzarían un 35,5 %. En cuanto a los casos de donante masculino alcanzarían una supervivencia del 46 % mientras que los de donante femenino alcanzarían una supervivencia del 42,4 % a 25 años. Finalmente, la proyección de la supervivencia de los casos con todas las variables de peor pronóstico ( < 3 identidades DR + B, donante femenino y tasa presente > 50 %) frente a la de los casos más favorables (3 ó 4 identidades DR + B, donante masculino y t a s a presente < 50 %) muestra una diferencia a 25 años del 40,8 %. Se estima que los casos más favorables alcanzarían a los 25 años una supervivencia del 67,4 %, mientras que los más desfavorables alcanzarían un 26,6% (fig. 17). VII. Misceláneas · 1. Efectividad del Programa de Intercambio El Programa de Intercambio de riñones de MD-TX, en función de diferentes variables, entre las que son prioritarias la urgencia clínica y el grado de compatibilidad HLA, oscila desde aquellas situaciones en que pueden existir dos receptores ajenos al hospital extractor o VI. Proyección a 25 años de la supervivencia del injerto Para este estudio se han seleccionado los trasplantes (T1) (D Cd) tratados con CsA desde el inicio del tratamiento. Se han considerado las variables que el análisis de regresión mostró como más influyentes en la evolución de estos trasplantes. Sobre la base de los resultados evolutivos observados en los primeros 9 años, se han calculado las proyecciones de las curvas de evolución a 25 años. (fig. 17). Con respecto a la variante compatibilidad se estima que los casos con 3 ó 4 identidades en HLA-DR + B tendrían una supervivencia del injerto del 55,9 % a 25 años, mientras que los casos con 2 o menos identidades (DR + B) solamente alcanzarían un 41,5 %. 14 Fig. 17.