INTRODUCCIÓN

Durante años la primera causa de muerte en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) ha sido la nefropatía diabética o alguna de sus consecuencias directas1. A partir del conocimiento en 1993 de los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), que demostró un descenso en la incidencia de nefropatía del 50 % al intensificar el tratamiento insulínico, se ha constatado una modificación positiva de esta tendencia2. En contraposición, actualmente la enfermedad cardiovascular es la principal responsable del aumento de mortalidad en esta población específica3.

Sin embargo, y a pesar de las mejoras producidas tras la generalización de la terapia insulínica intensiva, la prevalencia de la microalbuminuria y proteinuria sigue siendo elevada. En este sentido, los estudios norteamericanos indican una prevalencia de nefropatía en la DM1 del 22 % a los 14 años de seguimiento4. En nuestro medio, los datos, aunque escasos, reflejan una prevalencia de microalbuminuria del 10 % a 10 años5 y del 25 % a los 20 años del diagnóstico6. Además, se ha observado una relación directa de la nefropatía con la macroangiopatía y el síndrome metabólico, y se ha constatado que su presencia es un predictor de mortalidad en este grupo de pacientes7.

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía en la DM1 son la edad, el tiempo de evolución de la diabetes, el mal control de la glicemia y de la presión arterial, así como un perfil lipídico desfavorable8-11. Otros factores descritos han sido el tabaquismo, el estado ponderal y la presencia de resistencia a la insulina o de síndrome metabólico12. En este último caso, se ha referido una relación directa entre el número de componentes del síndrome metabólico y el riesgo para desarrollar nefropatía13. Por todo ello, hemos analizado la prevalencia de albuminuria y sus estadios en una serie de pacientes con DM1 y evaluado los posibles factores relacionados.

PACIENTES Y MÉTODOS

Pacientes

Se realizó un estudio transversal de los pacientes con DM1 atendidos de manera consecutiva en la Consulta Externa de Endocrinología del Hospital del Mar de Barcelona y del Hospital de Granollers, entre enero y diciembre de 2008. Se consideró DM1 autoinmune cuando, además de los criterios diagnósticos de diabetes, había positividad de los anticuerpos anti-GAD/65Ks o anti-IA2 al debut, y una concentración de péptido C libre inferior a 1,1 ng/ml a los 6 minutos de la administración de 1 mg de glucagón intravenoso. El protocolo de estudio, aprobado por el Comité de Ética del centro, incluía un examen físico y una extracción sanguínea. Todos los participantes eran mayores de 18 años, con una duración de la diabetes superior a los 6 meses.

De cada paciente se recogieron la edad, el sexo, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de la DM1, los antecedentes de episodios cardiovasculares graves (infarto de miocardio, cirugía de revascularización coronaria, angioplastia, ictus, accidente cerebrovascular isquémico transitorio y enfermedad vascular periférica, definida como presencia de claudicación intermitente o amputación), así como la presencia de complicaciones crónicas microangiopáticas de la diabetes (microalbuminuria o proteinuria, retinopatía, neuropatía periférica o autonómica). La presencia de complicaciones fue evaluada por un diabetólogo experto (JJC, IC), excepto la retinopatía, que fue valorada por un oftalmólogo tras realizar una exploración del fondo de ojo bajo midriasis farmacológica. Se aplicaron los criterios de la American Diabetes Association para el diagnóstico clínico de las complicaciones14, y se calcularon los requerimientos de insulina en unidades por kilogramo de peso y día (UI · kg-1 · d-1). El examen físico incluyó la medida del peso, la talla y el perímetro de cintura abdominal, así como la determinación de la presión arterial según las técnicas estandarizadas. Se consideró hipertensión arterial la presencia de cifras de presión arterial superiores a 130/80 mmHg confirmada en dos determinaciones separadas en dos semanas, o la necesidad de seguir tratamiento hipotensor.

El diagnóstico de neuropatía se basó en datos clínicos, como parestesias, anestesia u otros síntomas positivos en los miembros inferiores. Se utilizó asimismo el monofilamento de Semmes-Weinstein en el pulpejo del primer dedo y el primer y quinto metatarsianos de ambos pies, catalogando como neuropatía una falta de respuesta a 1 o más de los 6 puntos explorados.

La albuminuria se clasificó en estadios según la excreción urinaria de albúmina (EUA): 1) normoalbuminuria (EUA < 30 mg/24 h); 2) microalbuminuria (EUA 30-300 mg/24 h), y 3) proteinuria (EUA > 300 mg/24 h).

Se efectuó el diagnóstico de síndrome metabólico según los criterios modificados del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III)14.

Determinaciones

Se realizó a los pacientes incluidos en el estudio una extracción de sangre venosa tras ayuno de 12 horas. Se determinaron las concentraciones de colesterol total y triglicéridos mediante métodos enzimáticos en un analizador automático Cobas Mira® (Baxter Diagnostics AG, Düdingen, Suiza) y el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad mediante separación por precipitación con ácido fosfotúngstico y cloruro de magnesio. La glucemia se determinó por el método de la oxidasa. La hemoglobina glucosilada se cuantificó mediante cromatografía (Biosystem, Barcelona, España), y la EUA por nefelometría (coeficiente de variación interensayo 2,0 %).

Se valoró la sensibilidad a la insulina mediante la tasa estimada de disponibilidad de glucosa (TeDG), calculada mediante la siguiente fórmula:

24,31 – 12,22 (Cint/Cad) – 3,29 (HTA) – 0,57 (HbA1c)

donde Cint/Cad es el cociente entre el perímetro de cintura y cadera, HTA representa la historia de hipertensión arterial definida como una presión arterial superior a 140/90 mmHg o en tratamiento antihipertensivo (0 = no, 1 = sí) y HbA1c el valor de la hemoglobina glucosilada en porcentaje. Cabe resaltar que valores mayores de la TeDG indican una mayor sensibilidad a la insulina, y valores menores, una mayor resistencia a esta.

Análisis estadístico

Se utilizó la prueba de la t de Student para la comparación de medias y la prueba de la χ2 para el análisis de las variables categóricas, así como el test de la U de Mann-Whitney para aquellas variables que no siguieran una distribución normal, y el coeficiente de correlación de Pearson para establecer relaciones entre variables cuantitativas. Para evaluar los factores asociados con la presencia de albuminuria (variable dependiente), se aplicó un modelo de regresión logística múltiple que incluía como variables independientes aquellas que mostraron un valor de p < 0,05 en el análisis univariante. Para el análisis de los resultados se empleó el programa estadístico SPSS, versión 12.0 para Windows.

RESULTADOS

Se incluyeron 291 pacientes evaluados consecutivamente durante el año 2008, y sus principales características clínicas se exponen en la tabla 1. Cuarenta y seis pacientes (15,8 %; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 5,3-26,4 %) presentaban microalbuminuria, y 13 (4,4 %; IC del 95 %: 0-15,7 %) proteinuria, lo que supone una prevalencia total del 20,2 % (IC del 95 %: 10,0-30,5 %). Por lo que hace referencia a las restantes complicaciones crónicas de la DM1, la prevalencia de retinopatía fue del 26,1 % (IC del 95 %: 16,2-36,0 %), la de polineuropatía periférica del 10,7 % (IC del 95 %: 0-21,6 %), la de cardiopatía isquémica del 3,8 % (IC del 95 %: 0-15,1 %), la de enfermedad cerebrovascular del 0,3 % (IC del 95 %: 0-11,0 %), y la de vasculopatía periférica del 3,8 % (IC del 95 %: 0-15,1 %).

Los pacientes con microalbuminuria o proteinuria presentaron mayor edad, tiempo de evolución de la diabetes e índice de masa corporal, junto a un peor control glicémico y de presión arterial, que aquellos con normoalbuminuria (tabla 2). Es de destacar que solo un 40 % de los pacientes albuminúricos presentaba unas cifras de presión arterial inferiores a 130/80 mmHg. Además, mostraron una mayor resistencia a la insulina, valorada mediante la TeDG, y una mayor concentración de triglicéridos, aunque por debajo de 150 mg/dl, cifra considerada como objetivo en este grupo de pacientes.

Por otro lado, la presencia de albuminuria se asoció con la de retinopatía, polineuropatía y vasculopatía periférica. No se objetivó relación con la cardiopatía isquémica, ni el ictus, probablemente por el escaso número de casos en estas dos últimas categorías.

El análisis de regresión logística (tabla 3) puso de manifiesto que la variable que se asoció a la presencia de albuminuria con mayor poder estadístico fue el tiempo de evolución de la diabetes. Asimismo, se ratificaron el tabaquismo y la hipertensión arterial como factores de riesgo. La elevación en la concentración de triglicéridos, aun en valores considerados dentro de la normalidad, repercutió negativamente en la prevalencia de albuminuria. Así, por cada mg/dl de incremento en la trigliceridemia, aumentó un 1 % la probabilidad de presentar una excreción urinaria patológica de albúmina.

DISCUSIÓN

El presente estudio en pacientes afectos de DM1 con un tiempo de evolución medio de 15 años ha demostrado que la albuminuria está presente en uno de cada cinco casos. Los casos incluidos en el análisis fueron diagnosticados de DM1 después de la publicación del DCCT2, por lo que fueron tratados con pauta intensiva de insulina desde el diagnóstico. En aquella cohorte, la prevalencia de micro y macroalbuminuria en el grupo de tratamiento insulínico intensivo después de un seguimiento medio de 22 años fue del 22,6 %, concordante con los datos obtenidos en el presente estudio. Sin embargo, los resultados del brazo que recibió inicialmente tratamiento convencional, aunque posteriormente se intensificara, reflejaron una prevalencia mayor, del 29,9 %, lo que confirma los beneficios de la optimización metabólica en este grupo de pacientes con relación a la incidencia de microangiopatía9. Así, el análisis univariado evidenció un peor control metabólico en aquellos pacientes con DM1 y albuminuria, con una concentración media de hemoglobina glucosilada del 8,15 % no excesivamente alejada de los objetivos marcados en la actualidad15. En este grupo, más de la mitad de los pacientes presentaban cifras de HbA1c ≤ 8 %. Probablemente por este motivo, al ajustar por otros factores en el estudio de regresión logística esta variable perdió la significación.

En cuanto al impacto del tiempo en la prevalencia de la albuminuria, el presente estudio reflejó que, a pesar de que tanto la edad del paciente como el tiempo de evolución de la DM1 presentaron una relación significativa en el análisis univariado, únicamente se mantuvo dicha relación con el tiempo de evolución de la diabetes en el multivariado, hallazgos nuevamente similares a los de la cohorte Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort (DCCT/EDIC). Sin embargo, es de destacar que en dicho estudio el tiempo de evolución de la DM1 fue similar en todos los cortes realizados, ya que la inclusión de pacientes se realizó al diagnóstico de la DM1 en un período relativamente corto de tiempo4.

Respecto al peso, los pacientes albuminúricos presentaron un mayor índice de masa corporal en el análisis univariado que no conservó la significación estadística en el multivariado. Tampoco se observaron diferencias en cuanto al estado ponderal, aunque la prevalencia de sobrepeso y obesidad en estos pacientes es preocupante. Así, el 64,4 % de los pacientes con albuminuria y el 49,5 % de aquellos normoalbuminúricos mostraron un índice de masa corporal superior a 25 kg/m2. Estos hallazgos, junto con una marcada diferencia en la sensibilidad a la insulina, cuantificada mediante la TeDG, y un porcentaje elevado de pacientes con síndrome metabólico, factores todos ellos asociados con la presencia de complicaciones microangiopáticas12, sugieren que el fenotipo clínico de los pacientes con DM1 es cada vez más parecido al de los que presentan diabetes tipo 2. Pero, además, disponemos de evidencias científicas que indican que en nuestro medio la prevalencia y características de nefropatía en la DM1 son en la actualidad similares a las descritas en la tipo 216,17.

Otros datos relevantes del estudio fueron los relativos al control de la presión arterial. Más de la mitad de los pacientes albuminúricos tenían hipertensión arterial, y todos ellos seguían un tratamiento farmacológico específico. A pesar de ello, la cifra de presión arterial sistólica estuvo próxima a los 140 mmHg, y fue claramente superior a los 130 mmHg recomendados en esta situación clínica15. Aunque es poco probable que la hipertensión arterial fuese consecuencia de la presencia de nefropatía dadas las características de los pacientes, el diseño del estudio no permite la exclusión absoluta de esta posibilidad. Es, por tanto, necesario insistir en todas aquellas estrategias dirigidas a que el paciente consiga llevar un estilo de vida lo más cardiosaludable posible. Asimismo, debe evitarse la inercia terapéutica y concienciar al equipo asistencial sobre la importancia del manejo de la presión arterial en estos pacientes, ya que menos de la mitad presenta unas cifras óptimas de acuerdo con las guías de práctica clínica vigentes en la actualidad.

Finalmente, es conocido que la hipertrigliceridemia es la alteración lipídica más frecuente en los pacientes afectos de DM1 con mal control metabólico y/o nefropatía18. Hay que resaltar del presente estudio la normalidad de la trigliceridemia global, atribuible en parte al aceptable control metabólico, con niveles medios de HbA1c próximos a los deseables. Además, la concentración de triglicéridos en los pacientes con microalbuminuria o proteinuria fue de 110 mg/dl, similar a la referida en el marco del estudio DCCT4, y claramente inferior a los 150 mg/dl que aconsejan las guías de práctica clínica15. Aun así, estas concentraciones fueron superiores a las del grupo sin enfermedad renal, y el análisis multivariado puso de manifiesto que por cada mg/dl de incremento en los triglicéridos, aumentó el riesgo de albuminuria un 1 %.

Las limitaciones del presente estudio se derivan de su diseño transversal, por lo que no debemos olvidar la posible variabilidad temporal de los parámetros evaluados, y que los hallazgos descritos representan solo asociaciones y no implican causalidad. Por lo que respecta al diagnóstico de las complicaciones crónicas, la retinopatía y la polineuropatía se registraron como variables dicotómicas, sin cuantificar su estadiaje mediante escalas u otros métodos. Además, algunos de los pacientes incluidos presentaban una DM1 de menos de 5 años de evolución, en los que la prevalencia de microangiopatía es muy baja, hecho que puede infravalorar sus porcentajes. Por último, no se registraron datos sobre la actividad física, ni el nivel sociocultural, que podrían haber influido en los resultados.

En conclusión, uno de cada cinco pacientes con DM1 con un tiempo de evolución medio de 15 años presentó albuminuria, y su presencia se relacionó con el tiempo de evolución de la enfermedad, la trigliceridemia, el tabaquismo y la hipertensión arterial.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

Tabla 1. Características demográficas, antropométricas y clínicas de los 291 pacientes con diabetes tipo 1

Tabla 2. Asociación de la edad, el sexo y las características clínicas de la diabetes tipo 1 con la presencia o ausencia de albuminuria

Tabla 3. Razón de riesgo e intervalos de confianza para la presencia de albuminuria de las variables seleccionadas en el análisis de regresión logística