NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Número 6. 2002 Porfiria cutánea tarda, hemodiálisis y hepatopatía VHC S. Muray, J. M. Casanova*, M. P. Marco, L. Craver, M. Martín y E. Fernández Servicio de Nefrología y *Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida. RESUMEN El tratamiento de la porfiria cutánea tarda (PCT) se realiza mediante flebotomías, pero en los pacientes en diálisis la anemia obligará al uso de eritropoyetina a altas dosis. Describimos el caso de una paciente de 63 años en hemodiálisis y con infección crónica por el virus de la hepatitis C que presentó una porfiria cutánea tarda tras sobrecarga férrica postransfusional. Se trató mediante eritropoyetina y flebotomías consiguiéndose la remisión clínica a los 4 meses del inicio del tratamiento. Palabras clave: Porfiria cutánea tarda. Diálisis. VHC. Eritropoyetina. Flebotomías. PORPHYRIA CUTANEA TARDA, HEMODIALYSIS AND HCV HEPATOPATHY SUMMARY Porphyria cutanea tarda is treated with phlebotomies in the absence of renal failure. However, in patients on maintenance hemodialysis, this will lead to the need for high doses of erythropoietin. We describe the case of a 63-year-old hemodialysis patient who had chronic hepatitis C virus and developped porphyria cutanea tarda after iron overload due to repeated transfusions. She was treated with erythropoietin and phlebotomies reaching clinical remission 4 months after begining treatment. Key words: Porphyria cutanea tarda. Dialysis. HCV. Erythropoietin. Phlebotomies. Recibido: 14-I-2002. En versión definitiva: 9-IX-2002. Aceptado: 9-IX-2002. Correspondencia: Elvira Fernández Giráldez Servicio de Nefrología Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida Rovira Roure, 80 25198 Lleida E-mail: efernandez@arnau.scs.es 570 PORFIRIA CUTÁNEA TARDA INTRODUCCIÓN Un 1,2-18% de los pacientes en hemodiálisis presentan ampollas en zonas fotoexpuestas causadas por una porfiria cutánea tarda (PCT) o por una pseudoporfiria (dermatosis bullosa de hemodiálisis) 1. En la PCT, a diferencia de la pseudoporfiria, existe una hipoactividad de la uroporfirinógeno descarboxilasa hepática (UPD) --enzima de la cadena sintética del grupo hemo-- que conducirá a un aumento de las porfirinas en plasma y a una alteración de su patrón de excreción fecal y urinario 2. El 80% de los casos de PCT son esporádicos. Como factores implicados destacan: la sobrecarga férrica (80-100%), la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (60-80%), el alcohol, los estrógenos, la intoxicación por hexaclorobenceno, la hemodiálisis y la infección por el HIV 1. El tratamiento de elección de la PCT consiste en la realización de flebotomías 3. En pacientes de diálisis el tratamiento es más complejo, porque la anemia asociada a la insuficiencia renal limita la realización de las mismas, pero la eritropoyetina (Epo) ha facilitado el manejo de estos enfermos 4-7. Presentamos un caso de PCT en una paciente en hemodiálisis y con infección crónica por VHC tratada con éxito mediante Epo y flebotomías. CASO CLÍNICO Mujer de 63 años, sin hábitos tóxicos ni antecedentes familiares de interés, afecta de insuficiencia renal por nefropatía túbulo-intersticial, infección crónica por VHC postransfusional conocida desde 1986 e hipotiroidismo. Estaba en tratamiento con hemo- diálisis desde junio de 1999 durante 12 h semanales con membrana de triacetato de celulosa de 1,9 m2, con una biofiltración de 3 litros/sesión. En diciembre de 1999 precisó transfusión de varios concentrados de hematíes por hematoma relacionado con el acceso vascular (ferritina de 996 ng/ml postransfusional). En mayo de 2000 le aparecieron en dorso de ambas manos lesiones ampollosas a tensión que curaban dejando cicatrices y quistes de millium. También presentaba fragilidad, hiperpigmentación y fotosensibilidad cutánea (fig. 1A y 1B). Ante la sospecha de porfiria, se realizó la siguiente analítica: hemoglobina: 11,3 g/dl, ferritina: 180 ng/nil (30-300 ng/ml), índice de saturación de transferrina: 13%, aluminio: 9 µg/1 (0-10 µg/1), GOT: 42 U/l (5-38 U/l), GPT: 43 U/l (5-40 U/l), GGT: 29 U/l (11-49 U/l), tiempo de protrombina: 80%, albúmina: 4,1 g/dl (3,4-5,2 g/dl), porfirinas plasmáticas: 382 µg/l (0-10 µg/l). Anticuerpos anti-VHC (ELISA) y RNA VHC determinado mediante PCR positivos (carga viral 1.300.000 UI/ml) y genotipo lb. Se realizó determinación de porfirinas en heces: 103 nmol/g de heces secas ( < 200 nmol/g) con predominio de isocoproporfirina y heptacarboxilporfirina III. En junio de 2000 se aumentó progresivamente la dosis de Epo endovenosa hasta 450 u/kg/semana lo que permitió la realización de flebotomías semanales con una cuantía entre 60 y 100 ml repartidas entre las 3 sesiones de diálisis. Durante el tratamiento, la ferritina y las porfirinas plasmáticas descendieron paralelamente (fig. 2) y la hemoglobina se mantuvo alrededor de 10-11 g/dl. A los dos meses las ampollas aparecían con menos frecuencia y las porfirinas plasmáticas habían descendido considerablemente (143 µg/l), pero se produjo una franca ferropenia por lo que se administró hierro endoveno- A B Fig. 1.--Ampolla (A) y quistes de millium (B) en el dorso de mano. 571 S. MURAY y cols. 1.000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 ­5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Meses 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Diagnóstico Ferritina (ng/ml) Porfirinas plasmáticas (µg/l) Fig. 2.--Evolución de la ferritina y las porfirinas plasmáticas durante el tratamiento de la PCT. so (62,5 mg de gluconato férrico quincenal). En septiembre de 2000 se consiguió la remisión clínica, finalizando las flebotomías. A los 8 meses se incrementó el aporte de hierro (62,5 mg/semana) y, coincidiendo con una ferritina de 110 ng/ml, reaparecieron algunas ampollas en los dedos, a pesar de que las porfirinas en plasma seguían descendiendo (57 µg/l). Se decidió reiniciar las flebotomías y se disminuyó el aporte de hierro consiguiéndose la segunda remisión clínica a las 7 semanas. Actualmente, a los 16 meses, las porfirinas en plasma son prácticamente normales (12 µg/l), la hemoglobina es de 11,8-12 g/dl y el nivel de ferritina es de 124 ng/ml. Estamos administrando 62,5 mg/semana de gluconato férrico y una dosis de Epo de 300 u/kg/semana sin que se haya producido recidiva de las lesiones. DISCUSIÓN El caso presentado se trata de una PCT ya que las porfirinas plasmáticas estaban elevadas y el patrón de excreción fecal fue compatible con este diagnóstico. No se realizó estudio urinario de porfirinas porque la paciente no tenía diuresis residual. En esta paciente existieron tres posibles desencadenantes: la hemodiálisis, la infección crónica por VHC y la sobrecarga férrica. En la PCT la hemocromatosis y las mutaciones genéticas relacionadas con la misma se han asociado frecuentemente 8, 9. En este caso no se determinaron los alelos hemocromatósicos y la sobrecarga férrica se atribuyó a las 572 transfusiones sanguíneas y a la propia hemosiderosis asociada a la infección crónica por el VHC. El 60% de los pacientes de diálisis presentan unas porfirinas en plasma discretamente elevadas, por un lado debido a que la azotemia per se disminuye la actividad de la UPD y por otro, porque no pueden excretarlas por orina y son poco dializables al unirse a proteínas de alto peso molecular 1, 10-12. El hierro ocasionaría una estimulación de la ácido -aminolevulínico sintetasa que finalmente conllevaría una inhibición de la UPD 13, 14. El papel del VHC en la PCT es desconocido. Se ha sugerido que este virus produce una depleción del glutation en el hepatocito y desacopla el hierro del citocromo P450 conduciendo, respectivamente, a un aumento de las porfirinas oxidadas y de los radicales de oxígeno activado que a su vez inhibirían la UPD 15-17. El tratamiento de la PCT debe dirigirse a la depleción de hierro y a la disminución de las porfirinas, que en los pacientes de diálisis se consigue mediante la administración de Epo, asociada o no, a la realización de flebotomías. Las flebotomías y la Epo movilizarían los depósitos hepáticos de hierro y además la Epo promovería su utilización para la síntesis de hemo, lo cual permitiría mejorar la actividad de la UPD y disminuir las porfirinas 4-7. La deferoxamina (DFO) también reduce los depósitos férricos hepáticos y se ha utilizado con éxito en algunos casos de PCT 18, 19. La DFO no está exenta de efectos secundarios por lo que, posiblemente, podría considerarse una alternativa de segunda línea. No está establecido que el tratamiento de la infección del VHC con interferón mejore la PCT, aunque existe algún caso publicado con éxito 20. Nuestra paciente no recibió tratamiento con interferón porque todas las determinaciones de transaminasas resultaron prácticamente normales y además presentaba patología tiroidea y síndrome depresivo asociados que hacían este tratamiento poco aconsejable. En este caso, para conseguir la remisión de la porfiria mediante la Epo y las flebotomías nos planteamos los siguientes objetivos: 1) Minimizar la fotoactivación de las moléculas de porfirinas mediante la fotoprotección sistemática; 2) Mantener una hemoglobina suficiente para evitar síntomas de anemia. Para ello aumentamos progresivamente la dosis de Epo; 3) Deplecionar los depósitos de hierro, manteniendo unos niveles de la ferritina inferiores a 50 ng/ml; 4) Administrar hierro suficiente para alcanzar una eritropoyesis eficaz. En el manejo del paciente con PCT la administración de hierro debe ser muy cautelosa para evitar recidivas. Probablemente se deba introducir el hierro una vez se hayan deplecionado los depósitos del mismo y se haya conseguido una Porfirinas Feritina PORFIRIA CUTÁNEA TARDA mejoría de la fotosensibilidad con disminución de las porfirinas plasmáticas, y 5) Descender las porfirinas plasmáticas. Conseguimos una práctica normalización de las mismas a los 16 meses. A pesar de que las porfirinas son poco dializables 7, 21 no se puede descartar un cierto beneficio de las membranas de alta permeabilidad 6, 22, 23. Con los anteriores objetivos conseguimos la remisión clínica de la enfermedad tras 4 meses de tratamiento. A los 8 meses existió una pequeña recidiva que atribuimos a un exceso de aporte de hierro. Posteriormente, no se produjeron recidivas manteniendo niveles de hemoglobina y de ferritina adecuados. Desde entonces, las porfirinas plasmáticas son prácticamente normales. En conclusión, para el manejo de la PCT en pacientes de diálisis se requiere, por una parte, microflebotomías de 20 a 30 ml en cada sesión de diálisis y por otra, administrar Epo junto con suplementos de hierro suficientes para evitar la anemia sintomática, manteniendo niveles de ferritina inferiores a 50 ng/mI. BIBLIOGRAFÍA 1. Poh-Fitzpatrick MB, Masullo AS, Grossman ME: Porphyria cutanea tarda associated with chronic renal failure and hemodialysis. 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