NEFROLOGIA. Vol. XVI. Supl. 2. 1996 Pérdida del injerto renal a largo plazo M. Arias, J. G. Cotorruelo, R. Escallada, A. L. M. de Francisco, M. González, P. Morales, S. Sanz, J. C. Ruiz y J. A. Zubimendi Servicio de Nefrología. Hospital Universitario M. de Valdecilla. Santander INTRODUCCION En los últimos años ha habido una evidente mejoría de los resultados del trasplante de riñón de cadáver, que se ha centrado fundamentalmente en los primeros meses del postrasplante. Esta mejoría ha sido atribuida a los avances en las técnicas quirúrgicas, cuidados postoperatorios, preservación de los órganos, control de las infecciones y mayor conocimiento de la inmunobiología del rechazo agudo y su control farmacológico. Sin embargo, cuando se analizan las curvas de supervivencia de los injertos renales a largo plazo se observan una pérdidas constantes de los mismos a lo largo del tiempo, a partir del primero o segundo año del postrasplante, similares a las observadas en décadas anteriores; lo que implica que la vida media del trasplante renal de cadáver, es decir el tiempo que tardan en fallar la mitad de lo injertos que estaban funcionando al año del postrasplante, ha permanecido en valores similares a lo largo de toda la historia del trasplante renal. En los países que tienen una actividad significativa de trasplantes renales, se está observando que cada año que pasa, la pérdida del injerto tiene una mayor importancia como causa de insuficiencia renal crónica y, por tanto, de entrada en programas de diálisis. En Cantabria, en el año 1995 fue la tercera causa, representando un 17 % de los casos, sólo aventajada por la nefropatía vascular y por la glomerulonefritis crónica. Asimismo, constituye una de las principales causas de entrada en las listas de espera de trasplante renal; en la nuestra, en enero de 1996, un tercio eran retrasplantes. Este tipo de pacientes, con frecuencia están sensibilizados frente a antígenos de histocom- patibilidad no compartidos con el donante, lo que dificulta el obtener un injerto adecuado para un retrasplante. En definitiva, el fracaso del injerto, tanto por su magnitud como por sus consecuencias, representa uno de los problemas más complejos en el área del tratamiento de la insuficiencia renal. Las pérdidas a largo plazo de los injertos son debidas, bien a que los pacientes fallecen con el injerto funcionante, por la mortalidad intrínseca de los pacientes con insuficiencia renal crónica más el riesgo añadido por el trasplante renal, o bien por un progresivo deterioro de la función del injerto, denominado rechazo crónico, asumiendo que la respuesta inmune al aloinjerto es la responsable de dicho deterioro. Sin embargo, hoy en día se conoce que en su desarrollo influyen también factores no inmunológicos, desechándose, por lo tanto, el término de rechazo crónico y se comienza a denominar a este proceso como nefropatía crónica del trasplante, denominación más imprecisa que en el fondo viene a expresar el desconocimiento etiológico y fisiopatológico del mismo 1, 2. En este artículo revisamos, desde un punto de vista clínico, los factores que han influido en la pérdida del injerto renal a largo plazo en nuestra serie de 881 trasplantes renales de cadáver, realizados de manera consecutiva desde febrero de 1975. Supervivencia del injerto: resultados globales Al analizar la supervivencia del injerto en nuestra serie (fig. 1), puede observarse que el mayor número de fracasos se produce en el primer año (15 %), disminuyendo a un 5 % por año durante los 5 primeros años; posteriormente, las cifras de pérdida anual de i n j e r t o s son claramente inferiores, pero constantes (2,4 % fracasos por año, desde el 5.o al 15.o año). Esta supervivencia ha mejorado notablemente en l a s dos últimas décadas, fundamentalmente en los primeros años postrasplante: durante el primer año la 31 Correspondencia: Dr. D. Manuel Arias Jefe de Servicio de Nefrología Hospital Universitario M. de Valdecilla Santander M. ARIAS y cols. d é c a d a ; en los 5 primeros años, la pérdida media anual de injertos fue de un 8 % (años 70), un 5,8 % (años 80) y un 3,8 % (años 90). A partir del 5.o año postrasplante las cifras son muy semejantes. D e los 601 trasplantes que funcionaban un año d e s p u é s del trasplante, fracasaron 194 injertos (32 %). La mayoría de estos trasplantes (62 %) se perdieron por rechazo crónico o lo que llamaremos nefropatía crónica del trasplante, mientras que un 36 % de las pérdidas fueron debidas al fallecimiento del paciente con el injerto renal funcionando y sólo un 2 % por recidiva de la enfermedad renal primaria. Régimen de inmunosupresión Fig. 1.--Curva de supervivencia actuarial del injerto. Resultados globales (n = 881). La introducción de la ciclosporina en los protocolos de inmunosupresión dio como resultado una mejoría altamente significativa de la supervivencia del injerto (fig. 2a), que se centra en los primeros años p o s t r a s p l a n t e : 20 % de fracasos durante el primer año en los pacientes que no recibieron CyA frente a un 11 % entre los trasplantes de la era de la CyA; en los 4 años siguientes, la pérdida media anual de injertos fue del 7,5 % en los trasplantes sin CyA frente al 4 % en los pacientes con CyA. A partir del 5.o año, sin embargo, el tipo de inmunosupresión no influye e n el número de fracasos del injerto: un 2,2 % de pérdidas anuales, sin CyA, y un 3 %, con CyA, desde el 5.o al 10.o año (fig. 3). Todas estas diferencias, sin embargo, desaparecen si analizamos a aquellos pacientes que llegaron al final del primer año postrasplante con buena función renal (creatinina <1 5 mg dl en este caso las curvas de supervivencia del injerto con y sin cya se superponen fig 2b 2 --curvas antes después la introducción ciclosporina a: todos los pacientes logrank : p b: buena función renal al final primer año log-rank pérdida injertos fue 34 década 70 vs un 15 años 80 13 actual 32 3 --tasa anual perdida a largo plazo mejoría resultados globales ha sido por tanto debida una menor primeros meses postrasplante tras como fármaco inmunosupresor esta i n f l u e c beneficiosa frente protocolo inmunosupresión clásico basado s o ó azatioprina esteroides pierde su efecto desde el aquellos que llegan período hemos descrito otros trabajos anteriores hecho ampliamente literatura 4 puede ser explicado existencia factor no dependen mayor eficacia inmunosupresora especial hiperfiltración sec d r desproporción entre masa trasplantada peso receptor comentaremos más adelante acuerdo b muy recientemente grupo kasiske 6 influencia crisis rechazo agudo precoces sobre son precisamente tenido notable t publicados opelz collaborative transplant study distintos regímenes tardía demuestran mejor obtiene q incluyen sola combinación empeora incluir asociación terapéutica obteniéndose peores probablemente morbimortalidad asociada influido últimos aparición nuevos inmunosupresores podrá tal vez influir así nueva formula galénica permite consigan unos niveles sanguíneos estables disminuir riesgo potencial nefrotoxicidad misma nos permitirá aumentar dosis seg evitando subóptima asociado nefropatía crónica trasplante 7 otro lado datos recientes parecen apoyar 8 administración nuevo fk-506 es capaz mejorar sólo sino también vida media cuando utiliza estos embargo ningún modo definitiv estar influidos probable sesgo estadístico: mayoría pertenecen único hospital basan tres evolución características dos han influid nuestra serie edad diabética causa insuficiencia ido aumentando manera últimas decadas: mientras receptores rondaba 90 45 habiéndose ampliado significativa máxima momento 51 71 negativa observarse figura grupos 50 tienen significativamente menos peor debe fundamentalmente menores mayores tardío diferencias prácticamente inexistentes 1 fracasos <50 años vs 3 en 50 años entre el 5.o y el 10.o año). Al comparar las características de aquellos receptores que han llegado al 10.o año postrasplante con las de aquellos que han perdido el injerto (tabla I), vemos que la edad es una de las que presentan diferencias estadísticamente significativas. En nuestro análisis, sin embargo, no hemos excluid o los fallecidos con injerto funcionante; aquellos grupos que, al analizar este factor, los excluyen no observan en la edad del receptor un factor pronóstico para la aparición de la nefropatía crónica del tras- Fig. 4.--Comparación de las curvas de supervivencia del injerto (test «Log-rank») de acuerdo con la edad del receptor. 33 M. ARIAS y cols. Tabla I. Características de los pacientes con trasplante funcionante durante más de 10 años comparadas con las de los receptores con fracaso del injerto >10 años Retrasplantes Edad del receptor Nefropatía de base · Glomerulonefritis · Vascular · Diabetes · Otras Donante · Edad · Causa de muerte ­ TCE ­ ACVA ­ Otras Compatibilidad HLA · Identidades AB · Incompatibilidades AB · Incompatibilidad HLA-A2 12 % 36,1±10,6 48 % 10 % 0% 42 % 27,0±15,6 52 % 30 % 18 % 2,1±0,7 1,6± 0,8 12 % p NS 0,001 NS NS 0,004 NS NS NS NS NS 0,0000 0,004 0,04 Fracaso 16 % 40,1 ±13,3 37 % 12 % 10 % 41 % 29,8±15,3 64 % 27 % 9% 1,6 ± 0,9 1,9 ± 1,0 29 % analizó su experiencia observó que existían determinadas edades del donante y receptor que en sí mismas implicaban un riesgo sobre la supervivencia del trasplante, como fueron los donantes menores de 5 años o mayores de 55 11. Los niños trasplantados con órganos procedentes de donantes menores de 7 años tienen una supervivencia de entre un 20-40 % más baja que los trasplantes realizados con riñones procedentes de adol e s c e n t e s o adultos. Hoy en día los cirujanos prefieren un riñón de un joven o de un adulto para trasplantar a un receptor pediátrico, debido a los malos resultados obtenidos en la época en que se preconizaban «riñones de niños para niños». En nuestra serie no se han encontrado diferencias en lo que respecta a la supervivencia al comparar los t r a s p l a n t e s realizados con injertos procedentes de donantes mayores de 55 años con los injertos procedentes de donantes más jóvenes (fig. 5a). En un estudio cooperativo en el que participamos, aunque no plante; es decir, la edad del receptor es un factor pronóstico sobre la supervivencia del paciente, como es obvio 9. b) Etiología de la nefropatía de base. En nuestra serie la única patología que influye de manera significativa en la supervivencia del injerto es la nefropatía diabética, observándose el efecto negativo, fundamentalmente en el primer año postrasplante (58 % vs 87 % los no diabéticos). Esta diferencia se incrementa a lo largo del tiempo (25 % de supervivencia a los 7 años en diabéticos vs 58 % en los no diabéticos), de tal manera que entre nuestros trasplantes con más d e 10 años de funcionamiento no hay ningún paciente diabético, mientras que el 10 % de los fracasos del injerto se han producido en este tipo de pacientes (tabla I). Aunque sin significación estadística por su escaso número (2 %), es de destacar la relativa importancia de la recidiva de la hialinosis segmentaria y focal como causa de fracaso del injerto en nuestra serie. Características del donante a) Edad de los donantes. Se ha asociado a los trasplantes realizados con injertos obtenidos de donantes de más de 50 años un riesgo sobre la función del injerto; Donnelly y cols. 10 observaron que este riesgo desaparecía cuando los injertos se ponían a pacientes de edad similar, sugiriendo que el matching para la edad tenía un efecto positivo sobre la supervivencia del trasplante. Cuando el grupo de Euro-Transplant 34 Fig. 5.--Comparación de curvas de supervivencia del injerto (test «log-rank») de acuerdo con las características del donante. A: Edad: mayores y menores de 55 años; p = NS. B: Causa de muerte: traumatismo craneoencefálico (TCE), accidente cerebrovascular (ACVA) y causas diversas (OTRAS); p = NS entre los tres grupos. PERDIDA DEL INJERTO RENAL A LARGO PLAZO se encontraron diferencias significativas en la superv i v e n c i a del trasplante a los 5 años, los pacientes trasplantados con injertos procedentes de donantes añosos tenían una creatinina plasmática a los 5 años significativamente mayor que los pacientes trasplantados con injertos de donantes má jóvenes 12. b) Causa de muerte del donante. En nuestra serie no hemos encontrado diferencias en la supervivencia de los injertos a largo plazo según la causa de fallecimiento de los donantes (fig. 5b). Otros autores han encontrado que los riñones obtenidos de donantes fallecidos por accidente cerebrovascular, en general más añosos, implican un factor de riesgo en la supervivencia del injerto a largo plazo. Relación donante-receptor a) Masa renal trasplantada: El deterioro gradual de la función renal del injerto, acompañado, a menudo, de hipertensión arterial y proteinuria progresiva, clás i c a m e n t e atribuido a rechazo crónico, puede ser también la expresión clínica de la evolución de lo que hoy se conoce por el «fallo progresivo por hiperfiltración». A partir de los trabajos de Brenner 13-15 se ha tratado de extrapolar al trasplante renal situaciones en las que pueda existir un disbalance entre la m a s a renal, es decir, entre el número de nefronas funcionantes de que proveemos al paciente trasplantado y su demanda metabólica, que provocaría una hiperfiltración en dichas nefronas, con lo que se inicia un círculo lesional renal autoperpetuante. Esta situación se puede dar cuando trasplantamos a adultos con riñones obtenidos de donantes pediátricos, varones trasplantados con injertos de mujeres o cualquier otra situación que conlleve a un disbalance significativo entre el órgano donado y el receptor. La desproporción entre la masa corporal y el volumen del injerto, medido por ecografía el primer día postrasplante, no tiene, en nuestra serie, un efecto estadísticamente significativo sobre la supervivencia del injerto 16. Sin embargo, sí hemos encontrado un efecto negativo sobre la función renal a los 5 años (creatinina 1,5 mg/dl en pacientes con injertos proporcionados vs 2,1 mg/dl en pacientes con desproporción; p < 0,05) 14 y ha demostrado ser un factor de r i e s g o importante para la aparición de proteinuria postrasplante. De 287 pacientes en los que se pudo analizar esta relación, 39 (15 %) desarrollaron proteinuria postrasplante > 1 g/24 h, y de ellos, 12 (30,7 %) la presentaron en rango nefrótico; al analizar, mediante un modelo de regresión logística, la influencia d e diversos factores en su aparición, encontramos que esta desproporción (definida como volumen del injerto/peso del receptor < 2) era el más importante de ellos, con un riesgo relativo de 13,7 (p = 0,0001) con mucha diferencia sobre el otro factor que pres e n t a b a significación estadística (glomerulonefritis como nefropatía de base: RR 2,21, p = 0,03) 17. Aceptando la hipótesis de la hiperfiltración llevada a su máxima extensión, debiéramos asumir que cualquier daño que sufrieran los injertos, tanto en el cadáver, durante la extracción, preservación, implante y a lo largo de todo el postrasplante (necrosis tubular, crisis de rechazo, nefrotoxicidad, etc.) van a producir un déficit nefronal, que pondrá en marcha el mecanismo de hiperfiltración en las nefronas remanentes, que conducirá a la pérdida del injerto. Se ha elucubrado que la mayoría de los efectos negativos los va a sufrir el injerto en los primeros momentos del trasplante, de ahí que la creatinina plasmática del paciente en el momento de ser dado de alta en el postrasplante inmediato, para diversos autores, pueda ser un buen indicador de la función del injerto a largo plazo, considerando que esta creatinina es la expresión de la adecuación entre la masa nefronal adm i n i s t r a d a y la demanda metabólica del paciente trasplantado. b ) C o m p a t i b i l i d a d HLA. D e s d e que en Estados Unidos es obligatorio intercambiar los riñones procedentes de cadáver, cuando existe un receptor HLA idéntico, se ha observado que la vida media de estos injertos es significativamente mayor a la de los trasplantes de cadáver no HLA compatibles. Algunos autores 18 defienden que la mejoría en la histocompatibilidad es el factor más importante a tener en cuenta si queremos mejorar la supervivencia de los injertos. De sobra son conocidos los análisis estadísticos multicéntricos de Terasaky en Estados Unidos y de Opelz en Europa que demuestran la influencia de la histocompatibilidad HLA en la supervivencia a largo plazo. S i n embargo, la influencia de la compatibilidad HLA en el trasplante de cadáver sigue siendo controvertida. En la mayoría de las series en las que se analiza su influencia, los antígenos HLA han sido estud i a d o s por serología y desde que se utiliza la tecnología de DNA se ha obsevado que existe más de un tercio de discrepancias en el tipaje entre ambas técnicas. Además, estudios realizados sobre los trasplantes de un solo centro no demuestran dicho impacto sobre la supervivencia. Debido al polimorfismo del sistema mayor de histocompatibilidad se estima que se necesitaría un pool de 10.000 pacientes en lista de espera para que el 5 % de los trasplantes puedan tener los 6 antígenos HLA A, B y Dr compatibles. La mayoría de los grupos que trasplantan en nuestro país tienen una lista de espera de entre 150 y 250 pacientes, que corresponde a una población de e n t r e 1 y 2 millones de habitantes. No es posible, con esas listas, trasplantar con un grado de compati35 M. ARIAS y cols. bilidad HLA que mejore significativamente los resultados. En lo que respecta a nuestra serie, al analizar la influencia de la compatibilidad HLA DR hemos encontrado diferencias significativas de la supervivencia del injerto a los 5 años entre los pacientes que presentaban una o dos compatibilidades frente a los que no tenían ninguna (fig. 6). El grado de compatibilidad HLA AB no presenta diferencias en cuanto a las curvas de supervivencia del injerto aunque sí hemos observado que una de las características que definen a los receptores con más de 10 años de funcionamiento del injerto es una mayor compatibilidad HLA AB y una menor incidencia de incompatibilidad HLA A2. Este último factor sí ha influido negativamente en la supervivencia actuarial del injerto, como nuestro grupo ha comunicado anteriormente 19. Crisis de rechazo agudo Se ha observado, tanto en la era de la ciclosporina como anteriormente, que el número de episodios de rechazo agudo era un importante predictor de la supervivencia a largo plazo del injerto; sin embargo, hay estudios que no observan este factor de riesgo, otros sólo lo encuentran si el paciente ha sufrido más de una crisis de rechazo y otros autores lo encuentran cuando los episodios de rechazo agudo son tard í o s , es decir, cuando ocurren después del tercer mes del postrasplante 5. La diversidad en todos estos análisis, lo que está expresando es que no todos los rechazos agudos son iguales y que posiblemente su valor predictivo dependerá de la severidad del mismo, analizado desde el punto de vista clínico e histológico. En el futuro, cuando se generalicen los criter i o s de Banff para cuantificar la intensidad de los rechazos, es posible que podamos establecer de una manera mejor o más homogénea su valor predictivo sobre la función a largo plazo. En nuestra serie hemos analizado la influencia del rechazo agudo sobre la supervivencia a largo plazo, observando que aquellos que han tenido alguna crisis de rechazo tenían una supervivencia significativamente peor (75 - 66 % sin rechazo vs 67 - 50 % con rechazo, a los 5 y 10 años, respectivamente). Sin embargo, cuando se estudia la influencia del número de crisis se observa que no existen diferencias en la supervivencia entre los pacientes que no han sufrido n i n g u n a crisis y los que han sufrido sólo una, en cambio existe una supervivencia significativamente peor en aquellos pacientes que han sufrido más de u n episodio de rechazo agudo comparado con los anteriores, indicando que el deterioro de la curva es debido fundamentalmente a los pacientes que han tenido más de un episodio de rechazo agudo. Mortalidad En conjunto, la muerte con injerto funcionante ha s u p u e s t o el 30 % de los fracasos de nuestros trasplantes, siendo la segunda causa más frecuente, después del rechazo (56 %) y por delante de la patología quirúrgica (11 %), la recidiva de la nefropatía de base (2 %) y otras (1 %). Esta cifra se hace más importante numéricamente cuando se analizan por separado las causas de pérdida del injerto durante el primer año y a largo plazo (fig. 7) y se convierte en la más frecuente en el grupo de pacientes que llegan al final del primer año postrasplante con buena función renal (53 vs 18 % en el resto de lospacientes con más de un año de evolución, en los que la principal causa de fracaso del trasplante es el rechazo). Las causas de muerte pueden verse en la figura 8, en la que se observa un predominio estadísticamente Fig. 6.--Comparación de curvas de supervivencia del injerto de acuerdo con la compatibilidad HLA-DR (test «log-rank»; p = 0,02 entre el grupo de 0 y los pacientes con 1 ó 2 compatibilidades). Fig. 7.--Causas de pérdida del injerto durante y después del primer año postrasplante. 36 PERDIDA DEL INJERTO RENAL A LARGO PLAZO En síntesis, aunque el rechazo sigue siendo la princ i p a l causa de pérdida del injerto, a corto y largo plazo, factores no inmunológicos como la desproporción en la masa renal trasplantada y los factores de riesgo cardiovascular tendrán que ser valorados con mucha más atención ya que a su importancia cuantitativa unen la particularidad de poder modificarse. Bibliografía 1. H o s t e t t e r TH: Chronic Transplant Rejection. Kidney Int 46:266-279, 1994. 2. M a t a s AJ, Burke JF, De Vault GA, Monaco A y Pirsch JD: Chronic Rejection. J Am Soc Nephrol 4:23-29, 1994. 3. 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F i g . 8.--Causas de exitus durante y después del primer año postrasplante (test «chi cuadrado»: p < 0,05 en muertes de origen cardiovascular y p < 0,01 en las de causa infecciosa). significativo de las causas de origen cardiovascular en los pacientes fallecidos después del primer año postrasplante, frente a la patología infecciosa, más frecuente durante este período. Las muertes de origen neoplásico también son claramente más frecuentes en el postrasplante tardío aunque no llegan a tener significación debido al escaso número de casos. E n las muertes de origen cardiovascular, hemos constatado que los pacientes con sobrepeso (>10 % del peso basal) tienen un riesgo relativo de exitus por esta causa del 8,7 respecto al resto de la población t r a s p l a n t a d a ; con hipertensión arterial, de un 8,2; con diabetes postrasplante, de 5,2; y con hipercolesterolemia, de 3,4 20. Una de las causas de la mayor incidencia y prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en la población trasplantada es la administración de corticoid e s , aun a bajas dosis, como hemos podido demostrar en un estudio prospectivo reciente en el que comparábamos la evolución a 5 años de estos factores de riesgo en pacientes en monoterapia con ciclosporina desde el tercer mes postrasplante con pacientes en triple terapia convencional. En este últim o grupo había un aumento significativo de peso (12 ± 3,6 kg: 17 ± 5,3 % con respecto al basal) y de l o s niveles de colesterol plasmático (26 ± 1 8 %) a partir del 6.o mes y primer año que se mantenía a lo largo de todo el período estudiado, mientras que en el grupo de monoterapia ambos parámetros se mantenían en valores semejantes al momento del trasplante 21. En otras series se analizan otros factores que influyen en la superviencia a largo plazo del injerto, como son la raza o el incumplimiento terapéutico que en nuestro medio no alcanzan cifras dignas de ser tenidas en cuenta. 37 M. ARIAS y cols. 18. T a k i f f H, Cook DJ, Himaya NS, Mickey MR y Terasaki PI: D o m i n a n t effect of histocompatibility on ten-year kidney transplant survival. Transplantation 45, 410-415, 1988. 19. Prieto M, Escallada R, Ruiz JC, Alcalde G, Torrijos J, González M , Cotorruelo JG, De Francisco ALM, Morales P, Sanz S y Arias M: Incompatibilidad HLA-A 2: influencia sobre la superv i v e n c i a del injerto a largo plazo. Nefrología 1 4 (S.3), 85, 1994. 20. Sanz S, Escallada R, Ruiz JC, De Francisco ALM, Cotorruelo JG, Torrijos J, Zubimendi JA y Arias M: Hipertensión arterial y otros factores de riesgo vascular: influencia sobre la mortalid a d en el trasplante renal a largo plazo. Hipertensión 1 2 , 1995. 21. 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