NEFROLOGIA. Vol. XIV. Suplemento 2, 1994 Nutrición y calidad de hemodiálisis F. Valderrábano Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Cuando estas líneas sean publicadas habrán transcurrido 34 años desde las primeras experiencias del grupo de Scribner 1 en el tratamiento con hemodiálisis periódicas de los enfermos con insuficiencia renal terminal. Al cabo de estos años, el impacto demográfico de estas técnicas ha sido francamente espectacular. Se estima que en el momento actual existen cerca de 500.000 pacientes sometidos a tratamiento sustitutivo de la insuficiencia renal crónica en todo el mundo, de los cuales el 70 % están en tratamiento con hemodiálisis, un 9 % realizan diálisis peritoneal y un 21 % viven con un trasplante renal funcionante. La distribución a nivel mundial de estos pacientes guarda una correlación muy estrecha con el grado de desarrollo económico. Así, en el año 1990 2, un 37 % de ellos recibían tratamiento en los Estados Unidos, un 33 % en Europa occidental, un 21 % en Japón y solamente un 9 % en el resto del mundo, incluyendo Europa del Este, Asia, Africa e Iberoamérica. Afortunadamente esta distribución está cambiando a expensas de un aumento del número de pacientes en los países en desarrollo. Esto se percibe de una manera destacada en Iberoamérica, según reflejan d a t o s del Registro Latinoamericano de Diálisis y Trasplante Renal 3. En España, a mediados de 1993 existían 14.933 pacientes en diálisis y más de 10.000 pacientes con un riñón funcionante, lo que significa una tasa de alrededor de 650 pacientes por millón de población. Cerca de un 10 % de los pacientes en diálisis (1.484) reciben tratamiento con diálisis peritoneal y el resto son sometidos a hemodiálisis 4, 5. Es de destacar que al 31 de diciembre de 1992 sólo un 37 % de los pacientes en diálisis están en lista de espera para trasplante de cadáver. Es decir, menos de la mitad de nuestros pacientes en diálisis son susceptibles de ser tratados con trasplante renal, hecho Correspondencia: Dr. Fernando Valderrábano. Hospital Gregorio Marañón. Doctor Esquerdo, 46. 28007 Madrid. que es consecuencia de variadas razones, aunque las más importantes deben ser la edad de los pacientes que comienzan diálisis y la presencia de patologías asociadas a la insuficiencia renal crónica. Del mismo modo que la edad de los pacientes nuevos aumenta de forma continuada, el número de pacientes en lista de espera está disminuyendo tanto en términos relativos como en cifras absolutas. Así, al final de 1991 estaban en lista de espera el 40 % de los pacientes (5.563), frente al 37 % al final de 1992 (5.151) 2, 6. Este porcentaje de pacientes en lista de espera es muy representativo de la situación del resto de la Europa occidental. La primera conclusión práctica que podemos extraer es que más del 60 % de los pacientes en diálisis en nuestro medio tienen esta forma de tratamiento como su única posibilidad terapéutica sustitutiva para toda su vida. Además, si estudiamos los resultados del trasplante renal en los mejores grupos de edad, el 50 % de los pacientes perderán su injerto a poco más de ll años de evolución 7. Todo ello nos debe llevar a concluir que la diálisis es la forma principal y, en la mayoría de los pacientes, la única forma terapéutica de sustitución renal. La nutrición como factor predictivo Bajo las anteriores premisas, tendríamos que considerar como metas del tratamiento con diálisis el conseguir una baja morbilidad y mortalidad, una larga supervivencia y una buena calidad de vida. Si analizamos los factores de riesgo de morbilidad y mortalidad, podemos comprobar que, entre otros factores, la desnutrición aparece de manera constante como un factor de riesgo. En efecto, en un estudio multicéntrico canadiense 8 se demuestra que constituyen un riesgo de hospitalización el tipo de enfermedad renal y en concreto la diabetes y la enfermed a d renal vascular; la disminución de los niveles séricos de albúmina por debajo de 3 g/dl; la historia de enfermedad cardiovascular; el tipo de acceso vas- 2 NUTRICION Y CALIDAD DE HEMODIALISIS cular y, finalmente, la edad de los pacientes. En los pacientes de más edad se ha comprobado que las hospitalizaciones suelen ser más largas. Asimismo, constituyen un riesgo importante de infección la presencia de unos niveles de albúmina por debajo de 3 g/dl, el tipo de acceso vascular y la existencia de una sobrecarga de hierro. En el amplio estudio de Lowrie 9 se objetivan una serie de factores de riesgo de muerte en los pacientes en hemodiálisis, unos dependientes de la diálisis y otros del estado nutritivo. Son factores de riesgo de muerte los bajos niveles de albúmina, de colesterol y de BUN, así como los altos niveles de BUN, lo que indicaría como factores de riesgo la desnutrición y la mala diálisis. Los niveles bajos de creatinina, de bicarbonato, de fósforo y potasio, y también los niveles altos de fósforo y potasio, son también factores de riesgo de mortalidad por escasa diálisis o mala nutrición, y, finalmente, este autor encuentra que el tiempo corto de diálisis es un factor de riesgo de mortalidad, aunque debemos matizar que este tiempo corto de diálisis debe entenderse al estilo americano, es decir, diálisis convencional (no alta eficacia o alto flujo), sin altos flujos sanguíneos, con tiempo corto de diálisis. En el reciente estudio de Fernández 10 se puede demostrar que los siguientes factores constituyen un riesgo de muerte y hospitalización: el estado cardíaco, la hipertensión, el Kt/V menor de 0,9, la historia previa de hipertensión y la edad mayor de 55 años. Es evidente que el factor nutrición se repite en gran cantidad de estudios de diversa procedencia 11 como uno de los factores de riesgo más importantes en los pacientes tratados con hemodiálisis. Para conseguir el objetivo de una supervivencia a largo plazo y una buena rehabilitación, los requisitos de una diálisis deberían ser: 1) la adecuada corrección del síndrome urémico; 2) la carencia de efectos adversos (a corto y a largo plazo), y 3) lograr un buen estado nutritivo (tabla I). Tabla I Objetivos del tratamiento con hemodiálisis 1. Supervivencia a Iargo plazo. 2. Escasa morbilidad. 3. Calidad de vida. Requisitos necesarios de la hemodiálisis 1. Corrección del síndrome urémico. 2. Ausencia de efectos adversos (a corto y largo plazo). 3. Buen estado nutritivo. Otros parámetros de diálisis adecuada, no medidos por el modelo cinético de la urea 1. Acidosis. 2 . Hiperfosfatemia. 3. Retención de agua y sodio (peso seco). 4. Beta a2-m Microglobulina. la diálisis. Coincidimos con Charra 12 al afirmar que la supervivencia es el mejor índice de diálisis adecuada. Para hacer énfasis en que la cinética de la urea puede ser un buen índice de prescripción de diálisis, pero no el único parámetro que mide la idoneidad de la diálisis, revisaremos otros trastornos habituales en el insuficiente renal que la diálisis debe corregir y la cinética de la urea no nos mide (tabla I). Acidosis Con técnicas de diálisis muy diferentes podemos conseguir un Kt/V adecuado y bastante similar. En la figura 1 podemos ver el Kt/V de cinco diferentes grupos de nuestros pacientes sometidos a tratamiento con hemodiálisis con membrana de cuprofán y acetato como tampón (N=12), con membrana de cuprofán y bicarbonato (N=16), con hemodiálisis de alto MODELO CINÉTICO DE LA UREA Ktiv Diálisis adecuada Es evidente que la diálisis por sí sola no puede hacer revertir totalmente el síndrome urémico. A la pregunta de ¿qué es lo que la diálisis puede hacer en la uremia?, la respuesta es que la diálisis puede depurar pequeñas y medianas moléculas y corregir trastornos hidroelectrolíticos única y exclusivamente. Debemos preguntarnos qué es diálisis adecuada, y pretendemos demostrar que diálisis adecuada no es sinónimo de una aceptable cinética de la urea, aunque tampoco vamos a defender otro parámetro alternativo único para medirla. Para nosotros, diálisis adecuada es la que consigue cumplir los objetivos que nos hemos planteado para Fig. 1 .-Kt/v en cinco grupos de pacientes sometidos a diferentes técnicas de tratamiento (Cu Ac: membrana de cuprofán y acetato en el líquido; Cu Bi: membrana de cuprofán y bicarbonato; HFHD: hemodiálisis de alto flujo con polisulfoona de 1,9 m2; PFD: paired filtration dialysis; AFB: biofiltración sin acetato. 3 F. VALDERRABANO BICARBONATO PLASMÁTICO mmol/L DIÁLISIS (HORAS) BICARBONATO PLASMÁTICO mmol/L 0 5 10 ,3 20 25 30 35 40 IS TIEMPO (HORAS) Fig. 2.-A: Evolución del bicarbonato plasmático a lo largo de la sesión en pacientes tratados con hemodiálisis con acetato (HD AC), hemodiálisis con bicarbonato (HD H C O 3 ) biofiltración sin a c e t a t o (AFB) y paired filtration dialysis (PFD). B: Perfil del bicarbonato plasmático a lo largo de 48 horas en pacientes tratados ron hemodiálisis con acetato, con bicarbonato y AFB. mejoran su bicarbonato plasmático en las horas siguientes a la diálisis, pero posteriormente les vuelve a descender. La conclusión es que estos pacientes están pasando la mayor parte de su vida en acidosis, a diferencia de los pacientes tratados con hemodiálisis con bicarbonato, AFB o PFD, cuyo bicarbonato plasmático se mantiene alrededor de los rangos normales durante todo el período interdialítico. Este hecho tiene una gran importancia, puesto que la corrección de la acidosis es absolutamente necesaria. Mantener un estado de acidosis causa efectos deletéreos a largo plazo, fundamentalmente en el hueso. Se ha demostrado que la acidosis metabólica induce un eflujo neto de calcio desde el hueso en cultivo, en contraste con lo que se observa cuando el pH es normal, o con una acidosis metabólica compensada, o con acidosis respiratoria, en las cuales no existe este eflujo 13. También existen evidencias in vivo. En efecto, Lefebvre 14 demostró que en los pacientes en diálisis en los que la acidosis estaba bien corregida, los niveles de hormona paratiroidea se mantenían constantes durante un período de seguimiento de 18 meses, mientras que pacientes que estaban acidóticos mostraban un incremento significativo de la hormona paratiroidea en ese período de tiempo. Pero la acidosis no solamente tiene un efecto perjudicial sobre el hiperparatidoidismo, sino que es una causa directa de malnutrición, lo que debe tenerse muy en cuenta. Bergström y cols. han demostrado que existe una correlación directa entre los niveles pre-diálisis de bicarbonato plasmático y la concentración de valina en el músculo, indicando que en los enfermos acidóticos existe un importante estado de desnutrición 15. Hiperfosfatemia La acidosis no es el único trastorno hidroelectrolítico que debe ser corregido durante la diálisis y que no nos mide el modelo cinético de la urea. La hiperfosfatemia es otro trastorno importante que no siempre está bien controlado. El aclaramiento de fósforo está relacionado con la permeabilidad de cada diferente membrana y aumenta de manera proporcional a la superficie de dicha membrana. Cuando se compara el aclaramiento de fósforo de dos membranas de alta permeabilidad, como el AN-69 y la polisulfona, se puede demostrar que, a mayor superficie, mayor aclaramiento del fósforo. Sin embargo, añadir ultrafiltración, como sucede en la hemodiafiltración, no aumenta de manera significativa el aclaramiento del fósforo 16. La extracción de fosfato es muy importante a la hora de prescribir la diálisis. Depende del tipo de mem- f l u j o con polisulfona (N=11), con paired filtration dialysis (PFD) (N=4) y con acetate free biofiltration (AFB) (N=l6). Todos ellos tienen un Kt/V superior a la unidad. ¿Podríamos concluir que todos ellos están igual de bien dializados? Evidentemente no, porque la eficacia de la diálisis no es similar en estas técnicas. La corrección del equilibrio ácido-base no es similar en todos ellos, y podemos observar (fig. 2A) que los pacientes que están sometidos a hemodiálisis con bicarbonato o AFB terminan con un pH ligeramente por encima de lo normal (una evolución muy similar tienen los pacientes con PFD), y, sin embargo, los pacientes dializados con acetato como tampón mantienen un bicarbonato sanguíneo por debajo de lo normal al terminar la diálisis. Si observamos un perfil del bicarbonato sanguíneo a lo largo, no sólo de la diálisis, sino también del período interdiálisis, en la (fig. 2B) podemos observar que los pacientes que están dializados con acetato 4 NUTRICION Y CALIDAD DE HEMODIALISIS brana y puede mejorar aumentando su superficie y sobre todo aumentando el tiempo de diálisis. Es evidente que la mayoría de los pacientes necesitan quelantes del fósforo para un control adecuado de la hiperfosfatemia. Del mismo modo, debe decirse que los quelantes del fósforo que contienen aluminio no deberían ser usados si queremos evitar la toxicidad alumínica 17. Debe preferirse el carbonato cálcico o el acetato cálcico, teniendo en cuenta que además pueden ayudar a corregir la hipocalcemia, pero tienen el riesgo de provocar hipercalcemia al final de la diálisis cuando se utiliza una concentración alta de calcio en el líquido de diálisis. Utilizando quelantes cálcicos hay que considerar la necesidad de emplear una concentración baja de calcio en el líquido de diálisis de 1,25 mmol/litro. Más que baja concentración deberíamos hablar de concentración fisiológica, puesto que esta concentración evitará el aumento de calcio si el paciente está tomando carbonato o acetato cálcico. Con estas pautas es posible hacer revertir un hiperparatiroidismo severo, como han demostrado algunos autores, empleando simultáneamente metabolitos de la vitamina D por vía intravenosa 18,19. En nuestra experiencia, los quelantes cálcicos tienen menos eficacia disminuyendo los niveles del fósforo que el hidróxido de aluminio, y suele ser frecuente que estos pacientes mantengan niveles altos de fósforo. Esto se debe tener muy en cuenta a la hora de la prescripción de la diálisis, puesto que con parámetros de cinética de la urea muy aceptables podemos tener niveles elevados de fósforo aun empleando dosis altas de carbonato cálcico. Esta situación, bastante frecuente, sería una indicación para aumentar el tiempo de diálisis, a pesar de la correcta cinética de la urea, como método para controlar la hiperfosfatemia. de conductividad, ultrasonidos, impedancia bioeléctrica, medida del péptido natriurético atrial, diámetro de la vena cava, etc. 20-27. Es especialmente importante insistir en este aspecto porque la hipertensión es un riesgo mayor de mortalidad y de morbilidad y probablemente requiere más atención a la hora de prescribir la diálisis. En un estudio multicéntrico llevado a cabo en la Comunidad de Madrid, en una población de diálisis superior a 1.600 pacientes, se encontró que el 45 % de los pacientes estaban sometidos a tratamiento antihipertensivo, pero más del 20 % de la población total (tratados y no tratados) estaban hipertensos en el momento del estudio 28. B e t a 2- m i c r o g l o b u l i n a El último punto en relación con el síndrome urémico es la extracción de beta2-microglobulina y la prevención de la amiloidosis relacionada con diálisis. En nuestra experiencia los niveles plasmáticos de B e t a 2- M i c r o g l o b u l i n a en los pacientes en hemodiálisis tratados con cuprofán muestran un progresivo aumento con el tiempo de tratamiento. Esta tendencia progresiva puede modificarse si transferimos los pacientes a una diálisis con una membrana permeable a beta2-microglobulina, como por ejemplo AN-69 o polisulfona. En estos pacientes hemos podido observar una disminución de los niveles plasmáticos, que se mantiene después de dos años del cambio de membrana 29. Sin embargo, la significación patogenética de los niveles de beta2-microglobulina en el desarrollo de la amiloidosis relacionada con la diálisis no está totalmente aclarada 30-31, pero desde el punto de vista epidemiológico la incidencia de síndrome del túnel carpiano es mucho más baja en pacientes que han sido tratados siempre con una membrana permeable a la b e t a 2- m i c r o g l o b u l i n a (AN-69) comparada con la de pacientes que han sido tratados con membranas celulósicas 32. 33. El aclaramiento de beta2-microglobulina es diferente según el tipo de membrana y la superficie de la misma. El cuprofán prácticamente no aclara nada de beta2-microglobulina, en contraste con los aclaramientos observados con polisulfona de alto flujo o con AN-69 29. La reutilización no disminuye el aclaramiento de betal-microglobulina del filtro 34, lo que t i e n e importantes connotaciones económicas. Durante la sesión de diálisis, los niveles de beta2-microglobulina se incrementan de una manera significativa con membrana de cuprofán, mientras que disminuyen con diálisis de alto flujo con polisulfona o hemodiafiltración (AFB o PFD) 29. 5 Retención de agua y sodio Otro aspecto importante del tratamiento con hemodiálisis es la corrección de la retención de agua y de sodio y la adecuada estimación del peso seco. Una sobreestimación del peso seco puede causar un mal control de la hipertensión, mientras que una s u b e s t i m a c i ó n puede inducir hipotensión en diálisis. El control volumétrico de la ultrafiltración puede ayudar a corregir el balance de sodio y agua, pero en el presente, y sobre todo en el futuro inmediato, será esencial la medida continua de los líquidos del organismo como una forma de biofeedback para conseguir un control preciso del peso seco. Se han utilizado diferentes métodos con este propósito: medidas F. VALDERRABANO A diferencia del fosfato, el aclaramiento de beta2microglobulina no sólo aumenta con la superficie de l a membrana, sino con transporte convectivo 16. Tratándose de una molécula de un peso molecular de 14.600 daltons, su aclaramiento aumenta de manera significativa mediante transporte convectivo. De hecho, la hemofiltración con AN-69 o con polisulfona produce una importante extracción de beta2-microglobulina con disminución de los niveles sanguíneos. Es importante destacar que hasta el 20 % de la extracción de beta2-microglobulina con AN-69 se produce como consecuencia de adsorción de la molécula en la superficie de la membrana 35. En resumen, la extracción de beta2-microglobulina va a depender del tipo de membrana; puede mejorarse con membranas de alta permeabilidad, con la mayor superficie de estas membranas y con la adición de transporte convectivo (hemofiltración o hemodiafiltración). Otra cuestión importante es si la diálisis con una membrana celulósica bioincompatible provoca un aumento en la producción de beta2-microglobulina o la reacción inflamatoria de bioincompatibilidad favorece la producción de beta2-microglobulina o su dep ó s i t o en forma de fibrillas de amiloide 30,31. Tendremos ocasión de volver más adelante sobre este aspecto Efectos adversos La segunda condición que debe tener la diálisis es una carencia de efectos adversos. Los efectos adversos de la diálisis se pueden clasificar en a corto plazo y a largo plazo. Efectos secundarios a corto plazo lo constituyen las reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la presencia de óxido de etileno en las membranas celulósicas o tambien descritas como consecuencia de la contaminación bacteriana 36, la intolerancia a la diálisis manifestada fundamentalmente por hipotensión y por cefaleas y calambres y las reacciones inflamatorias que constituyen el conjunto de fenómenos conocidos como bioincompatibilidad. Los efectos a largo plazo estarían relacionados con la bioincompatibilidad, y entre ellos el más claro es la amiloidosis relacionada con la diálisis Cualquiera de estos aspectos que acabamos de comentar, en sí mismos, pueden ser objeto de una revisión bibliográfica, por lo que no vamos a entrar a discutirlos en profundidad. Solamente comentaremos que durante los últimos años hay una saturación de publicaciones describiendo los diferentes efectos de los materiales de diálisis sobre diferentes células y sistemas sanguíneos, es decir, lo que conocemos como bioincompatibilidad. 6 La bioincompatibilidad se puede considerar como el conjunto de reacciones que suceden por el contacto de la sangre con los distintos materiales existentes en la diálisis. Son bien conocidas las vías activadas durante la hemodiálisis como consecuencia de las interacciones entre la sangre y la membrana de diálisis, habiéndose descrito los siguientes: activación del sistema del complemento, activación del sistema de la coagulación y del sistema kalicreína, activación de los neutrófilos provocando neutropenia y adhesión de los neutrófilos con activación de los receptores del C3b y C5a, de los receptores MO1 y MAC1 (moléculas de adhesión), la degranulación de los neutrófilos con liberación de lactoferrina, elastasa, inhibidor de la proteinasa Al, mieloperoxidasa, ROS, PAF, LTB4, LTC4, depresión de la fagocitosis y del metabolismo oxidativo de los fagocitos medido por quemiluminiscencia. Pero también son activados los monocitos, con Iiberación de citoquinas: IL-l (probable aumento de formación de beta2-microglobulina y proteína SAA), IL-2, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, aumento de la expresión de los antígenos HLA DR y expresión de los receptores del complemento. También los linfocitos son activados con aumento de la expresión de antígenos HLA I y ll, aumento de la liberación de beta2-microglobulina en cultivo, aumento de la expresión de los receptores IL-2 (disminuida bajo estimulación inmune), aumento de la síntesis de DNA y disminución de las células natural killer. Las plaquetas aumentan su adhesión y hay liberación de beta tromboglobulina y factor plaquetario IV, tromboxano y 12-HETE. Finalmente, los eritrocitos presentan alteraciones de la estructura de su membrana y estabilidad. Todos estos efectos han sido objeto de otras revisiones 37-39, por lo que no voy a entrar en detalle y solamente quiero llamar la atención sobre reacciones de bioincompatibilidad menos conocidas o con las que generalmente se está menos familiarizado. Interacciones de la sangre con el líquido de diálisis Una diálisis biocompatible no es sinónimo del uso de una membrana biocompatible, porque la contaminación bacteriana del líquido de diálisis, y también la presencia de acetato en el líquido de diálisis, producen unos efectos muy bien conocidos actualmente. Por tanto, no debemos hablar sólo de interacciones entre la membrana y la sangre sino de interacciones entre el líquido de diálisis y la sangre. La contaminación bacteriana del líquido de diálisis con bacterias gram negativas puede conducir a la NUTRICION Y CALIDAD DE HEMODIALISIS presencia de endotoxinas (lipopolisacáridos) que pueden ser detectados por el test del Limmulus Amebocyte Lysate (LAL) 40,41, aunque se ha descrito la presencia de exotoxinas LAL negativas 42, La contaminación bacteriana es muy frecuente en la diálisis con bicarbonato, puesto que el crecimiento bacteriano puede originar lo que se denomina un biofilm en las conducciones del líquido de diálisis que es muy difícil de eliminar La utilización de membranas de alta permeabilidad puede facilitar la entrada de toxinas a la sangre si existe retrofiltración o retrodifusión, y los efectos no sólo serán la presencia de fiebre o una posible hipersensibilidad, sino que va a provocarse una activación monocitaria con liberación de citoquinas, sobre todo IL-I . y TNF alfa 43,44 La activación monocitaria también se ha descrito como un efecto del acetato cuando éste tampón es utilizado en el líquido de diálisis, habiendose demostrado aumento de IL-6, TNF alfa y beta2microglobulina en sobrenadante de monocitos 45. La relevancia epidemiológica de la contaminación del agua y del líquido de diálisis ha sido demostrada claramente en algunos estudios, como el de Klein 46 quien encuentra contaminación bacteriana en el 35 % de los centros estudiados y contaminación del Iíquido de diálisis en casi el 20 % de ellos. La contaminación por hongos y levaduras era todavía más frecuente, hasta el 70 %. La producción de citoquinas es un hecho al que se está prestando cada vez más atención en la literatura. La producción de TNF alfa durante la diálisis bioincompatible está bien documentada, así como el papel que en su producción pueden jugar las endotoxinas bacterianas 47, Del mismo modo, las Interleuquinas, especialmente IL-1 e IL-6, son activadas. Todas ellas juegan un potencial papel en la aparición de complicaciones agudas de la hemodiálisis (fiebre, cefalea, hipotensión) y crónicas (amiloidosis, desgaste muscular, depresión inmune, etc.) 48. En nuestro grupo hemos medido los niveles prediálisis en alasma de IL-6 en pacientes tratados con diferentes membranas de diálisis, estudiando simultáneamente la presencia de contaminación bacteriana en el líquido de diálisis 49. Cuando el líquido de diálisis fue estéril (fig. 3A), los niveles plasmáticos prediálisis de IL-6 eran más altos en los pacientes tratados con cuprofan y triacetato de celulosa que en los pacientes tratados con membranas de AN-69 y polisulfona. Pero cuando el líquido de diálisis estaba contaminado, los niveles pre-diálisis de IL-6 en plasma eran mucho más altos en aquellos pacientes tratados con las membranas más permeables: polisulfona, AN-69 y triacetato de celulosa. No se observaba aumento de los niveles de IL-6 en estos casos cuando se usaba membrana de cuprofán. L-6 PLASMÁTICA PREDIÁLISIS CON DIFERENTES MEMBRANAS Y CONTAMINACIÓN BACTERIANA r- I TNF alfa PLASMÁTICO PREDIÁLISIS CON DIFERENTES MEMBRANAS Y CONTAMINACIÓN BACTERIANA 0 ,,N N=ll 69 MEMBRANAS PS N-8 CIJ N=Z7 Pl=,O rAT INCREMENTO PORCENTUAL DE IL-6 DURANTE HEMODIÁLISIS -6 50 0 -5" 1 Fig. 3.-A: Niveles plasmáticos de interleuquina 6 (IL-6) prediálisis en pacientes dializados con diferentes membranas, y con líquido de diálisis estéril y contaminado. B: Niveles plasmáticos de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa en las mismas circunstancias. C: Incremento porcentual de los niveles plasmáticos de IL-6 al final de la sesión de hemodiálisis. (AN 69: poliacrilonitrilo; PS: polisulfona; CU: cuprofán; CAT: triacetato de celulosa). 7 F. VALDERRABANO Hemos observado unos resultados muy similares en lo que se refiere a las variaciones de los niveles de TNF alfa (fig. 3B). Había un aumento significativo de hasta 8 veces los niveles de TNF alfa en los pacientes dializados con membrana de polisulfona cuyo líquido de diálisis mostraba contaminación bacteriana. No existían variaciones con las otras membranas. También hemos medido el incremento porcentual de los niveles plasmáticos de IL-6 en plasma a lo largo de una sesión de diálisis en ambas situaciones, cuando el líquido de diálisis era estéril y cuando había contaminación bacteriana (fig. 3C). Cuando el Iíquido de diálisis era estéril, los niveles de IL-6 disminuían a lo largo de la diálisis con membrana de A N - 6 9 y mostraban un ligero aumento con las otras membranas. Cuando había contaminación bacteriana del líquido de diálisis existía un aumento muy marcado a lo largo de la sesión de los niveles de IL6, especialmente con membrana de polisulfona, donde se podía objetivar un incremento de hasta 15 veces los niveles observados con la misma membrana, pero sin contaminación bacteriana. Estos hallazgos nos hacen poner un especial énfasis en el concepto de que realizar una diálisis biocompatible con membranas que lo son lleva implícito un estricto control de la posible contaminación del líquido de diálisis, pues ésta puede hacer que el procedimiento sea aún más bioincompatible. Una evidencia clínica de la importancia de la activación monocitaria por las toxinas bacterianas es la experiencia de Bar 50, quien ha encontrado una significativa menor incidencia de síndrome del túnel carpiano en pacientes que siempre habían sido sometidos a tratamiento con agua y líquido de diálisis ultrapuros, comparado con otros dos grupos de pacientes que nunca, o sólo en ocasiones, habían sido tratados con líquido de diálisis ultrapuro. La experiencia de Baz llega hasta 14 años de evolución. Podríamos concluir que un líquido de diálisis libre en pirógenos es absolutamente necesario cuando se utilizan bicarbonato y membranas de alta permeabilidad. Un simple procedimiento para evitar el paso de endotoxinas a la sangre es la ultrafiltración del Iíquido de diálisis con uno o, mejor, con dos filtros de polisulfona o de poliamida, que pueden retener más del 95 % del lipopolisacárido presente en el líquido de diálisis 51 52. simulada sobre la liberación de aminoácidos a partir de la pierna de sujetos normales. Estos autores encuentran un aumento significativo de la liberación de aminoácidos durante la diálisis con membrana de cuprofán, que no se ve durante la diálisis con membrana de AN-69, ni tampoco cuando se administra indometacina simultáneamente durante la diálisis con cuprofán. Estos autores concluyen que durante la hemodiálisis bioincompatible existe un estímulo catabólico con una pérdida neta de aminoácidos como consecuencia de la liberación de aminoácidos del músculo y que no sucede con membranas biocompatibles. La inhibición de la liberación de aminoácidos del músculo con indometacina sugeriría una liberación local de prostaglandinas, y ésta, a su vez, podría estar relacionada con la activación de la IL-l. Las relaciones entre la eficacia de la diálisis y la nutrición son importantes y han sido demostradas por algunos autores 54 Nuestro grupo ha estudiado la . relación entre eficacia de la diálisis medida por el KT/V y el PCR de pacientes en hemodiálisis tratados con diferentes membranas de diálisis y diferentes procedimientos. Con membranas de cuprofán (fig. 4) haciendo diálisis de alta eficacia tenemos KT/V superiores a los que obtenemos con membranas biocompatibles como el AN-69 utilizándola en AFB, o polisulfona en hemodiálisis de alto flujo. Sin embargo, el PCR es inferior en los pacientes tratados con cuprofán. Por otro lado, este mejor PCR visto en los pacientes sometidos a AFB con membrana de AN-69 todavía puede aumentarse si aumentamos la superficie del filtro y pasamos de un filtro de 1,2 m2 a un filtro de 1,6 m2. En estas circunstancias, tanto el KT/V como el PCR mejoran de una manera considerable. PCR Y KT/V EN DIFERENTES TÉCNICAS Y MEMBRANAS DE HEMODIÁLISIS Nutrición y diálisis adecuada Una vez más debemos volver sobre la necesidad de un buen estado nutricional. Es importante recordar que la hemodiálisis con membrana bioincompatible tiene un efecto catabólico. En efecto, Gutiérrez y cols. 53 han estudiado el efecto de la hemodiálisis Fig. 4.-Relación entre PCR y KW en tres grupos de pacientes. Cu: tratados con membrana de cuprofán. AFB: tratados con biofiltración sin acetato. En éstos se incrementan PCR y KW al aumentar /a superficie del filtro de 1,Z a 1,2 m'. HF-HD: tratados con hemodidlisis de alto flujo con polisulfona de 1,9 m'. En éstos se incrementan PCR y Ktn/ al aumentar la duración de la didlisis de dos horas y media `7 tres horas. 8 NUTRICION Y CALIDAD DE HEMODIALISIS De manera similar, en pacientes sometidos a hemodiálisis de alto flujo con membrana de polisulfona, si a u m e n t a m o s el tiempo de diálisis, conseguimos mejores, Kt/V y mejores PCR. Esto nos haría llegar a la conclusión de que el concepto de diálisis excesiva no es un concepto real. Si la eficacia de la diálisis aumenta, la nutrición mejora y sabe mos que la nutrición es prob ablemente el factor pron óstico más importante en los pacientes con insuf i c i e n c i a renal cróni ca. Estos datos nos pueden ir adelantando alguna de nuestras conclusiones, como que, por ejempIo, en un paciente tratado con estas técnicas de alta eficacia con membranas de alta permeabilidad y también alto coste, se puede hacer una diálisis eficaz acortando el tiempo de la misma, pero ya empezamos a intuir que la disminución del tiempo no debe ser nuestro principal objetivo. De hecho, estamos derrochando dinero no haciendo una diálisis más larga, que al ser más eficaz va a mejorar el estado nutritivo y el bienestar de los pacientes. Por tanto, debemos empezar a pensar que el acortamiento del tiempo de diálisis ha dejado de ser un objetivo actual. Final mente, e n pacientes e n hemodiálisis con clara y manifiesta malnutrición podemos poner en práctica medidas agresivas que ayuden a revertir esta situación y mejorar el estado nutritivo, y con ello su pronóstico. La utilización de hormona del crecimeinto recombinante humana en adición a nutrición parenteral intradiálisis ha demostrado ser muy eficaz en estos casos 55. este efecto se ha observado tanto en pacientes jóvenes como en pacientes ancianos. En un futuro próximo será necesario valorar mediante tests de este tipo (el Sickness Impact Profile es un test muy útil en la insuficiencia renal crónica) la calidad de vida de los pacientes en tratamiento con diversas técnicas sustitutivas renales: hemodiálisis, diálisis peritoneal y trasplante renal. Tratamiento óptimo con hemodiálisis A modo de resumen, podemos decir que el tratamiento óptimo con hemodiálisis en la era de los 90 (tabla ll) debe incluir una adecuada depuración de pequeñas moléculas -el modelo cinético de la urea es una guía muy útil para este propósito-, pero además es necesaria una adecuada corrección de la acidosis con el uso de líquido de diálisis con bicarbonat o o la inyección de bicarbonato con técnicas de hemodiafiltración. Tabla II. Optimización del tratamiento con hemodiálisis Objetivo A d e c u a d a depuración de pequeñas moléculas. Correción de la acidosis. Corrección de la hiperfosfatemia. Medio de alcanzarlo Modelo cinético de la urea. Diálisis con bicarbonato, AFB, PFD. Quelantes cálcicos. A u m e n t a r aclaramiento d e l dializador. Aumentar Tiempo de diálisis. M e m b r a n a alta permeabilidad (AN-69, polisulfona). AFB, PFD. M o n i t o r i z c i ó n continua de la diálisis. M e m b r a n a biocompatible. Líquido de diálisis estéril. Diálisis suficiente y biocompatible. En caso de desnutrición: N u t r i c i ó n parenteral. H o r m o n a del crecimiento. Calidad de vida Debemos entender el concepto de calidad de vida d e acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, que la define como el estado de bienestar desde el punto de vista físico, mental y social. En la insuficiencia renal crónica no existen estudios comparando la calidad de vida de pacientes tratados con diferentes técnicas de diálisis. Sin embargo, es claro que el principal factor que ha demostrado mejorar la calidad de vida en los pacientes en diálisis ha sido el tratamiento con eritropoyetina humana recombinante (EPO). Nosotros tenemos alguna experiencia en este terreno comparando la evolución de la calidad de vid a en pacientes que inician tratamiento con EPO comparado con otro grupo de pacientes que por no estar anémicos no requieren EPO. El estudio se ha realizado utilizando el Sickness Impact Profile, que es un test validado de calidad de vida que tiene 136 preguntas relacionadas con 12 tipos diferentes de actividad que debe autocontestar el paciente. El test se evalúa en los aspectos físico, psicosocial y global 56. La calidad de vida mejora en los pacientes tratados con EPO en contraste con los pacientes controles, y A d e c u a d a depuración b e t a 2- m i c r o g l o b u l i n a . Buena tolerancia. Control peso seco. Biocompatibilidad. Nutrición. La extracción de fosfato no puede ser olvidada. Depende de la duración de la diálisis y de la calidad y superficie de la membrana, y constituye un límite para acortar el tiempo en diálisis. La existencia de hiperfosfatemia, a pesar de una adecuada prescripción de quelantes, es indicación de aumentar la duración de la diálisis, aunque el modelo cinético de la urea nos aporte unos parámetros adecuados. La adecuada depuración de beta2-microglobulina sólo será posible utilizando membranas de alta per9 F. VALDERRABANO meabilibad, y se puede aumentar con transporte convectivo, es decir, mediante diversas técnicas de hemodiafiltración. La tolerancia a la hemodiá lisis y el control de la hipertensión pueden mejorar con un preciso cont rol volumétrico de la ultrafiltración. La monitorización continua de los líquidos del organismo puede ayudarnos a alcanzar este control exacto del peso seco y puede prevenir accidentes hipotensivos en pacientes de edad y en pacientes con enfermedad cardiovascular importante. La biocompatibilidad debe entenderse hoy día no sólo en relación con la membrana de diálisis, sino también con el líquido de diálisis; por tanto, hay que comprender la necesidad de un líquido de diálisis estéril, libre de pirógenos, especialmente cuando se utilizan membranas biocompatibles, que son las de alta permeabilidad. La nutrición como el factor de riesgo más importante en los pacientes en diálisis debe mejorarse con una diálisis eficaz y a la vez biocompatible. Si analizamos los pros y los contra de las diversas formas de tratamiento (tabla III), podemos decir que una membrana de alta permeabilidad puede ayudar a conseguir una mejor extracción de pequeñas y medianas moléculas. Los mayores inconvenientes son el alto costo y la necesidad de utilizar un líquido de diálisis libre de pirógenos. La biocompatibilidad de la membrana puede disminuir los efectos adversos, pero también tiene un alto costo. La utilización de bicarbonato como tampón en el líquido de diálisis es obligada en el día de hoy, pero la contaminación bacteriana debe prevenirse y evitarse. El sistema es sencillo, mediante filtración del líquido de diálisis. tracción de medianas moléculas y un mejor control de la acidosis. Tienen el mismo inconveniente de un alto costo. En el día de hoy, acortar la duración de la diálisis no debe ser un objetivo principal. Para ser adecuada, una diálisis corta precisa la utilización de un alto flujo de sangre, y para ello es necesaria una política de prevención de malfuncionamiento de fístulas y una cirugía preventiva en los casos de estenosis arteriales o venosas. La prescripción de un tiempo preciso de diálisis es absolutamente necesario, y no se debe olvidar que una diálisis excesivamente corta puede ser una diálisis mal tolerada. Además, cuando usemos un dializador de alta permeabilidad, biocompatible, con líquido de diálisis estéril y, en definitiva, elevado costo, debemos pensar que acortar 15 ó 30 minutos más la diálisis es privar al enfermo de una mayor eficacia de diálisis, que no se justifica ni siquiera desde el punto de vista psicológico. En resumen, podemos concluir que la mejor calidad y la mayor eficacia de la hemodiálisis vienen d e f i n i d a s por la utilización de una membrana de alta permeabilidad y alta biocompatibilidad, un líquido de diálisis libre de pirógenos y transporte convectiV O. El único inconveniente, y a la vez el factor limit a n t e para su utilización extensiva, es su elevado coste. La monitorización continua y el biofeedback de diferentes variables de la hemodiálisis pueden ayudarnos a conseguir una diálisis más precisa, pero aún incrementarán más este coste. I n d i c a ciones prioritarias para no aumentar los costes La pregunta es si la sociedad puede afrontar este coste extra en el tratamiento de la insuficiencia renal. La respuesta que nos parece más adecuada es que para hacer compatible el progreso de la medicina y los costes que ello engendra es necesario hacer algunas indicaciones electivas, es decir, dar preferencia para el uso de estas membranas y estas técnicas a los pacientes que más las necesiten y que más puedan beneficiarse de ellas. Una posible sugerencia es prescribir diálisis de alta calidad, como la que acabamos de describir, y de alto costo, a las siguientes poblaciones de pacientes: En primer lugar, a los pacientes que tienen una morbilidad añadida. Me refiero el crónico hospitalizado, a menudo con infección, catabolismo aumentado, riesgo de malnutrición de diversa etiología y generalmente ligado a la hospitalización; riesgo de peor calidad de diálisis por problemas de fístula, etc. Estos pacientes deben tener preferencia absoluta para la prescripción de una diálisis eficaz y biocompati- Tabla III Mejor calidad de hemodiálisis Membrana de alta permeabilidad. Membrana biocompatible. Líquido de diálisis sin pirógenos. Transporte convectivo (AFB, PFD). Monitorización continua (biofeedback). No acortar tiempo de diálisis. No hacer diálisis minima. Mayor coste Indicaciones prioritarias: Morbilidad aguda: Hospitalización. Infección, catabolismo aumentado. Riesgo de desnutrición, escasa diálisis (fístula). No trasplantables. Malnutridos. Diabéticos. Con comorbilidad (especialmente cardiovascular). Las técnicas que utilizan transporte convectivo (hemofiltración y hemodiafiltración en sus distintas formas: AFB y PFD) tienen la ventaja de una mejor ex10 NUTRICION Y CALIDAD DE HEMODIALISIS ble, que no estimule la reacción inflamatoria de bioincompatibilidad, que no tenga un efecto catabólico, proporcione una adecuada depuración de pequeñas y medianas moléculas y favorezca la mejor nutrición del paciente. Este concepto de tratar preferentemente a los pacientes con complicaciones u hospitalizados no está suficientemente extendido entre los nefrólogos, pero es, sin duda, la indicación más clara y en la que, por tratarse de una utilización temporal, la repercusión sobre el coste total del tratamiento es escasa. En segundo lugar, tendríamos que dar preferencia a los pacientes no trasplantables, que tienen la diálisis como única posibilidad de tratamiento y, por tanto, en los que debería tener la mejor calidad, con vistas a mejorar su estado nutritivo y a prevenir la amiloidosis relacionada con diálisis. Como hemos visto, éstos son más del 50 %, por lo que se hace obligada una segunda elección, en la que la preferencia sería para los pacientes con un alto riesgo de morbilidad y mortalidad (tabla III). ¿ quiénes son esY tos pacientes? Comenzábamos nuestra revisión analizando los factores de riesgo; por tanto, creemos que deberían tener preferencia con este tipo de tratamiento los pacientes malnutridos, los diabéticos, los que tienen otra morbilidad y, finalmente, aquellos con importante enfermedad cardiovascular. Sin duda, un análisis de este tipo de pacientes en diferentes unidades de diálisis arrojará resultados muy variables, con altos porcentajes en unidades «viejas» y mucho más bajos en unidades nuevas o centros extrahospitalarios. Pero aun en estos últimos existe un número no despreciable de pacientes que necesitanan este tipo de técnicas y a los que no se les puede aplicar por razones económicas. En España, los logros en el tratamiento de la insuficiencia renal han sido importantísimos en los últimos años, pudiendo decir que estamos a la cabeza del mundo occidental en cuanto a cantidad (posibilidad de tratar a cuantos lo necesitan, altísimo índice de trasplante de cadáver, etc.) y también a calidad de tratamiento 4. Sin embargo, existe una cierta discriminación en cuanto a calidad de tratamiento con hemodiálisis, pues no hay posibilidad de realizar técnicas de alta calidad a los pacientes que están sometidos a tratamiento en un centro concertado. Afortunadamente, el problema no es económico, sino de organización, y, por tanto, su solución parece más viable a corto plazo. En efecto, no sería difícil ni costoso aplicar membranas sintéticas y técnicas especiales en los centros concertados si se racionaliza el gasto. La racionalización más sencilla se basa en una organización del transporte de los enfermos de su domicilio al centro de diálisis y viceversa. Actualmente el transporte cuesta más que el tratamiento con eritropoyetina de todos los pacientes es- pañoles y casi tanto como los casi 1.500 trasplantes renales realizados en un año. Se trata, sin duda, de un gasto absurdo, no racionalizado, pues no es necesario que cada paciente sea conducido por su chófer particular en su ambulancia particular tres veces a la semana, en camino de ida y vuelta. Ciertamente todo enfermo aceptaría utilizar un transporte colectivo para diálisis (como un escolar) a cambio de tener acceso al mejor tipo de tratamiento. El problema no parece entrañar serias dificultades, pues cualquier colegio lo tiene resuelto para sus alumnos en cualquier ciudad o área rural de España. La diálisis sólo es una parte del tratamiento de la insuficiencia renal crónica Si volvemos hacia atrás y repetimos la pregunta que nos hacíamos respecto a si la hemodiálisis puede revertir completamente el síndrome urémico, nos ratificamos en la contestación de que la diálisis no puede hacerlo. En efecto, si la diálisis es prescrita de una forma adecuada puede corregir completamente la retención de algunas pequeñas moléculas, la acidosis, la hiperpotasemia y la retención de sodio y agua (fig. 5A). La hemodiálisis sólo puede hacer revertir de forma parcial la hipertensión, la retención de otras moléculas pequeñas y medianas, los trastornos del metabolismo del calcio y fósforo, la anemia, la diátesis hemorrágica, la malnutrición y las anormalidades endocrinas. Por eso no podemos olvidar que necesitamos usar otras terapéuticas que son fundamentales en los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis: Los quelantes no alumínicos de fosfato y los metabolitos activos de la vitamina D, por vía oral o intravenosa, son necesarios para corregir el hiperparatiroidismo, a la vez que evitar la intoxicación por aluminio. La anemia puede mejorar de una manera considerable con EPO y ayudarnos a que la calidad de vida del paciente en diálisis se aproxime a la normalidad. El control de la hipertensión puede ser alcanzado con el uso de fármacos, y parcialmente el de la hiperlipidemia. La corrección de la malnutrición puede requerir no sólo una diálisis óptima, sino en algunas ocasiones suplementos dietéticos u otras medidas más agresivas, como la nutrición parenteral intradiálisis y hormona del crecimiento (fig. 5B). Desgraciadamente no tenemos tratamientos efectivos para evitar la arteriosclerosis, la cardiomiopatía y la inmunosupresión de la insuficiencia renal crónica, que continúan siendo las principales causas de mortalidad en los pacientes con insuficiencia renal crónica: cardiovasculares e infecciosas. 11