20. NUEVAS ESTRATEGIAS II 27/5/05 13:16 Página 109 NEFROLOGÍA. Vol. 25. Suplemento 2. 2005 Nuevas estrategias terapéuticas para el hiperparatiroidismo secundario en diálisis (II): análogos de la vitamina D y calcimiméticos J. Bover, J. Ballarín, E. Andrés, F. Ortiz-Herbener y P. Barceló Fundació Puigvert. Universidad Autónoma de Barcelona UAB. Barcelona. RESUMEN El hiperparatiroidismo secundario (HPS) sigue siendo una complicación frecuente del paciente renal. En este segundo artículo se analizarán los análogos de la vitamina D capaces de disminuir la hormona paratiroidea (PTH) pero con menor efecto sobre la absorción de calcio y fósforo intestinal. Aparte de otras ventajas observadas en el animal experimental, el paricalcitol ha demostrado una mejoría de la supervivencia en relación al calcitriol, al menos en estudios retrospectivos, por lo que lo consideramos el derivado de elección. Los calcimiméticos serán los únicos fármacos capaces de disminuir la PTH sin inducir aumentos de calcio y/o fósforo séricos. De hecho en un porcentaje notable de estos pacientes, calcio y fósforo disminuyen. Pendientes de su incorporación al mercado español, se describe la mejoría de cumplimiento de los objetivos de las guías y sus otros efectos beneficiosos en el animal experimental. Finalmente se hace mención al potencial beneficio de la acidosis metabólica leve, el uso de bisfosfonatos, el papel de la proteína morfogenética del hueso BMP-7 y la utilización de teriparatide. El futuro de la terapia del HPS probablemente pasa por el manejo independiente de calcio, fósforo (P), vitamina D y PTH, de modo que los tratamientos combinados a dosis bajas con drogas selectivas parecen más adecuados que las monoterapias secuenciales. Palabras clave: Hiperparatiroidismo secundario. Enfermedad renal crónica. Análogos. Vitamina D. Paricalcitol. Calcimiméticos. Cinacalcet. Diálisis. Fósforo. Acidosis. NEW THERAPEUTIC STRATEGIES IN SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM ON DIALYSIS (II): VITAMIN D ANALOGUES AND CALCIUM-MIMETICS SUMMARY Secondary hyperparathyroidism (SHP) is a frequent complication of dialysis patients. In this second article we will analyze the new vitamin D analogs, capable of decreasing parathyroid hormone (PTH) levels with a lower effect on intestinal calcium and phosphorus absorption. Among other advantages described in the experimental setting, paricalcitol shows a survival benefit in dialysis patients as compared to calcitriol, at least in retrospective studies, and thus it became our firstline vitamin D derivative. Calcimimetics are unique since they decrease PTH levels without increasing serum calcium and phosphorus. Actually, calcium and phosphorus decrease in a significant number of patients. These drugs will soon be authorized in Spain, and we describe the better achievement of K/DOQI guidelines as well as other beneficial effects observed in the experimental animal with them. Finally, we mention the potential benefit of mild metabolic acidosis, the use of 109 20. NUEVAS ESTRATEGIAS II 31/5/05 08:03 Página 110 J. BOVER y cols. bisphosphonates, the role of bone morphogenetic protein BMP-7, and the use of teriparatide. The future treatment of SHP will probably require the independent management of calcium, phosphorus, vitamin D and PTH. Thus, low-dose combined treatments with selective drugs may prove more effective than sequential therapies. Key words: Secondary hyperparathyroidism. Chronic renal disease. Vitamin D. Analogs. Paricalcitol. Calcimimetics. Cinacalcet. Phosphorus. Dialysis. Acidosis. INTRODUCCIÓN La osteodistrofia renal en general y el hiperparatirodismo secundario (HPS) en particular siguen siendo una complicación frecuente de la enfermedad renal crónica (ERC)1. Junto a los captores de fósforo (P), comentados en el artículo anterior, los nuevos derivados de la vitamina D y los calcimiméticos constituyen los últimos avances terapéuticos en el tratamiento del HPS. Dado que las anormalidades bioquímicas y del recambio óseo comienzan muy pronto en el curso de la ERC 1, 2, existe un gran número de estudios en marcha para el uso de estos fármacos prediálisis a los que no haremos referencia, centrándonos solamente en el paciente en diálisis. Finalmente sí haremos mención a tratamientos alternativos y a algunos aspectos polémicos del tratamiento del HPS. NUEVOS DERIVADOS DE LA VITAMINA D En la ERC no sólo existe el bien conocido déficit de causa multifactorial de la forma activa de la vitamina D (calcitriol) sino también resistencia a la acción de la misma 1, 2. En las guías K-DOQI 2003 (Kidney Dialysis Outcomes Quality Initiative) (antes de la disponibilidad de los calcimiméticos) se menciona como evidencia que los pacientes con niveles de hormona paratiroidea intacta (PTH) > 300 pg/mL deberían recibir derivados activos de la vitamina D 3, siempre y cuando los niveles de calcio (Ca) y fósforo (P) no estuvieran por encima de los recomendados (Ver tabla II, artículo anterior). Son bien conocidos el calcitriol y alfacalcidol, cuyo mecanismo de acción principal es la acción genómica, disminuyendo la transcripción del gen de la preproPTH 1. No obstante, estos agentes tienen una estrecha ventana terapéutica y promueven la absorción de Ca y P en el intestino, resultando éstos unos factores importantes limitantes de su uso y actividad. A pesar de que diferentes guías, como las de la Sociedad Española de Nefrología, eran cautelosas con el uso de la vitamina D ante P séricos o productos Ca × P elevados, es posible que el uso inadecuado de la vita110 mina D haya podido contribuir a aumentar el riesgo de calcificación cardiovascular o la incidencia de enfermedad ósea adinámica en los pacientes con ERC. Este hecho es también en parte debido a que el calcitriol puede suprimir directamente la actividad osteoblástica independientemente de su efecto sobre la PTH 4. Recientemente se han diseñado para su uso clínico cuatro análogos de la vitamina D (paricalcitol, doxercalciferol, maxacalcitol --22-oxacalcitriol-- y falecalcitriol) capaces de disminuir la actividad de las glándulas paratiroides (PTH), disminuyendo la toxicidad derivada de la absorción de Ca y P intestinal al presentar una afinidad mayor por los receptores de vitamina D (RVD) paratiroideos 5. El paricalcitol disminuye tanto el crecimiento de la glándula paratiroides como la expresión de RVD en el intestino, a diferencia del calcitriol que los aumenta 6. No se han descrito aún entre estos derivados diferencias en la expresión de canales-proteínas transportadoras de calcio epiteliales renales o intestinales. El paricalcitol ha demostrado mejorar los parámetros óseos inducidos por el HPS en el animal experimental y el 22-oxacalcitriol prevenía la glomerulosclerosis y disminuía el deterioro de la función renal residual, la calcificación coronaria y la aórtica en comparación con el calcitriol 7, 8. La vitamina D tiene múltiples efectos vasculares y, en exceso, ha sido considerada como una toxina vascular al promover la calcificación de la placa y aterosclerosis o la calcificación de la media, tanto en animales como en humanos9. En la población general, no obstante, también se ha relacionado con efectos beneficiosos sobre la elasticidad arterial y la supervivencia9. En pacientes en diálisis, tanto el calcitriol como el alfa-calcidol también se han relacionado con un efecto beneficioso sobre la supervivencia 10, 11, aunque se desconozca el mecanismo íntimo de tal asociación. Estos efectos beneficiosos podrían ser debidos a alguno de los múltiples efectos que la vitamina D puede tener sobre órganos diana no clásicos (arterias, corazón, sistema inmune, sistema endocrino, sistema nervioso). También se ha descrito recientemente la relación, no causal, entre niveles bajos de calcitriol y disminución de al- 20. NUEVAS ESTRATEGIAS II 31/5/05 08:03 Página 111 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO... búmina plasmática, un conocido marcador subrogado de mortalidad en los pacientes en diálisis 12. Por otra parte, es de destacar en el remarcable estudio de Teng y cols.13, que los pacientes en diálisis tratados con paricalcitol presentaban una significativa mejor supervivencia que los tratados con calcitriol. Lo mismo ocurría en los convertidos de calcitriol a paricalcitol en comparación a los pacientes con la conversión inversa 13. A pesar que se trate de un estudio retrospectivo, no controlado, en el que la asignación de los pacientes a un tratamiento u otro no era aleatorio, creemos que no se debe menospreciar dicha información. Aunque en el análisis basal de los pacientes incluidos hay pequeñas diferencias, el paricalcitol se muestra superior en casi todos los grupos de estratificación, incluyendo los distintos quintiles de Ca, P y PTH. Todos estos datos subrayan la necesidad de realizar estudios prospectivos para analizar su efecto sobre la mortalidad general y cardiovascular en particular. Recientemente, se han descrito importantes efectos diferenciales del paricalcitol y calcitriol in vitro sobre la célula muscular lisa vascular 14, reproducidos en el animal experimental. Por estos motivos, y aunque sea una decisión criticable debido al mayor coste inicial asociado y a que no existe evidencia de nivel A al respecto, consideramos en nuestro centro el paricalcitol como el derivado de elección de la vitamina D. Independientemente, está justificado su uso preferente en pacientes con tendencia a presentar productos Ca × P elevados o dificultades de manejo de Ca, P y PTH. El paricalcitol o Zemplar® (19-nor-1,25(OH)2 vitamina D2) es el derivado de la vitamina D más usado en los Estados Unidos y el único análogo actualmente aprobado en España. Al menos en estudios experimentales, la dosis necesaria para disminuir la PTH es menor que la dosis necesaria para aumentar la absorción de Ca y P en el intestino o movilizarlos del hueso 15, por lo que parece producir menos episodios de hipercalcemia e hiperfosforemia. Sin embargo en clínica este efecto parece menos pronunciado que el presentado en el animal experimental 15-18. Se ha utilizado con éxito en pacientes con hiperparatiroidismo resistente al calcitriol17, aunque en estos casos es recomendable la prudencia. En el estudio más importante publicado, prospectivo randomizado doble ciego 16, el paricalcitol descendía de un modo más rápido y sostenido los niveles de PTH, con menos episodios de hipercalcemia y elevación del producto Ca x P que con calcitriol. También un mayor número de pacientes con paricalcitol alcanzaron el rango terapéutico prefijado (100-300 pg/ml), antes de las guías K/DOQI. Estos análogos de la vitamina D tienen cierta actividad calcémica, observada especialmente en los pacientes hipocalcémicos en los que el calcio sube hasta niveles normales 16. Aunque son múltiples las pautas propuestas para el tratamiento con paricalcitol, se aconseja una conversión 1:3 si se convierte el tratamiento de calcitriol a paricalcitol en pacientes con PTH estable y en objetivo terapéutico según las guías. Si deseamos una disminución adicional de PTH, no conseguida previamente con calcitriol porque los niveles de Ca y/o P son límites, se aconseja entonces una conversión 1:4. Es también útil, en los pacientes que usan paricalcitol como primer derivado de la vitamina D, calcular la dosis del fármaco en microgramos a partir de los niveles de PTH en pg/mL (i.e. µg paricalcitol = PTH/80 o PTH/100-125 si los niveles son superiores a 800-1.000 pg/ml) o seguir las indicaciones de las K/DOQI que recomienda (opinión) el uso de dosis proporcionales de paricalcitol según el grado de HPS (2,5-15 µg IV) 3. Se ha propuesto también su dosificación por peso corporal (0,04 µg/kg de peso), sin haberse demostrado la superioridad de ninguno de estos métodos 18. De todos modos, es necesario destacar que, más que el método usado para calcular la dosis, lo importante es tener en cuenta que la introducción del paricalcitol (o sus modificaciones de dosis) deberían acompañarse de la monitorización cuidadosa de los niveles de Ca y P (al menos cada dos semanas durante 1-2 meses) y de la PTH (una vez al mes durante 2-3 meses) 3, pues los episodios de hipercalcemia e hiperfosforemia son más frecuentes una vez conseguida la frenación de la PTH. Por ello, del adecuado ajuste de dosis tras el inicio del tratamiento dependerá en gran parte la bondad terapéutica del fármaco. Cuando el paciente tiene niveles aumentados de Ca y/o P, no está absolutamente contraindicado el uso de los nuevos análogos de la vitamina D, pudiéndose valorar puntualmente su efectividad selectiva sobre la PTH en relación al Ca y al P (aunque en estas situaciones probablemente será preferible en el futuro el uso inicial de calcimiméticos o la combinación de ambos fármacos). No obstante se recomienda el buen control del Ca y P como un prerrequisito antes de empezar tratamiento con derivados de la vitamina D. Estos pacientes probablemente deberían dializarse con un Ca en el baño de 2,5 mEq/L (1,25 mmol/L) y sustituir su captor de P con calcio, si es el caso, por sevelamer. No existen experiencias reportadas del uso de paricalcitol menos de 3 días a la semana. Como hemos mencionado, en los Estados Unidos también está aprobada la pro-hormona derivada de la Vitamina D2 1- -(OH) vitamina D2 o doxercalciferol por vía oral o endovenosa y, en Japón, el fale111 0. NUEVAS ESTRATEGIAS II 31/5/05 08:03 Página 112 J. BOVER y cols. calcitriol y especialmente el maxacalcitol (22-oxacalcitriol). Son análogos de la Vitamina D3 que se han comercializado también con la teórica ventaja de producir menos hipercalcemia e hiperfosforemia que el compuesto nativo. CALCIMIMÉTICOS La clonación del receptor de calcio (RCa) ha permitido el desarrollo posterior de los calcimiméticos, un grupo completamente nuevo de fármacos que actúan como moduladores alostéricos de este receptor (calcimiméticos tipo II). Los primeros calcimiméticos descritos (tipo I) eran policationes (Mg, Al, La, Gd entre otros) que imitaban el efecto del Ca actuando como agonistas directos del RCa 19. De este modo, los calcimiméticos tipo II aumentan la sensibilidad al Ca extracelular al inducir cambios en la conformación del RCa, disminuyendo la secreción de PTH y proporcionando así una novedosa posibilidad de tratamiento del HPS 20-23. De hecho, las áreas de hiperplasia nodular de las glándulas paratiroideas no sólo se han asociado a la disminución de los RVD sino también del RCa. Se ha observado asimismo que los calcimiméticos parecen retardar el desarrollo de hiperplasia paratiroidea, prevenir el desarrollo de osteodistrofia renal y aumentar la densidad mineral ósea, al menos en el animal experimental 24, 25. De hecho, el Ca a través del RCa parece más importante que los RVD en el control o modificación de la hiperplasia paratiroidea 26. No obstante, existen datos experimentales que indican que la hiperplasia paratiroidea precede la infrarregulación del RCa. En el animal experimental se han descrito también efectos beneficiosos de los calcimiméticos en la progresión de la función renal, factores de riesgo cardiovascular como la presión arterial y colesterol-LDL, así como en el remodelamiento cardíaco 27. Los calcimiméticos son útiles también en el control de la hipercalcemia de los pacientes con hiperparatiroidismo primario, carcinoma de paratiroides y, probablemente, lo pueden ser en el tratamiento de la paratiromatosis y calcifilaxia. De hecho, parecen fármacos potentes aún en pacientes con hiperfosfatemia e HPS no controlado con captores de P y vitamina D 19. La 1ª generación de calcimiméticos tipo II, representada fundamentalmente por el NPS R-568, ha sido abandonada debido a su baja biodisponibilidad y un perfil farmacocinético muy variable entre paciente y paciente 19. De la 2ª generación, el AMG073 o cinacalcet es el único fármaco de esta familia actualmente aprobado por la FDA (Sensi112 par®) y próximamente será comercializado en España (Mimpara®). El cinacalcet se acompaña de descensos significativos de los niveles de PTH con dosis de 30-180 mg pocas horas después de su administración en pacientes con HPS 21-23, habiéndose demostrado disminuciones sostenidas de PTH de hasta 3 años 28. Estos estudios han sido diseñados con un elevado número de pacientes ya tratados basalmente con derivados de la vitamina D y captores del P para controlar su HPS 21-23, pero el cinacalcet se mostró superior a placebo independientemente de las cifras de PTH, Ca, P o el uso y dosis de vitamina D en el análisis estratificado por variables. Cinacalcet se mostró asimismo efectivo en el subgrupo de pacientes que no recibían derivados de la vitamina D 22. A diferencia de los derivados de la vitamina D, en varios estudios se ha descrito no sólo la disminución de los niveles de calcio ( -5,4%), sino también de P ( -8% ) y Ca x P ( -11,5 de media; 8-15%) 21-23. Es pues el único fármaco capaz de disminuir al mismo tiempo PTH, Ca y P (ver tabla I), por lo que podría jugar un papel, no demostrado aún, en la reducción del riesgo asociado a la calcificación extraesquelética. El mecanismo por el que puede producirse este descenso no es bien conocido, pero se ha descrito de un modo gráfico la posibilidad de que se tratara de un efecto similar al del «hueso hambriento» postparatiroidectomía o un efecto relacionado con la disminución de la reabsorción de Ca en intestino (o riñón). El efecto secundario más frecuente del cinacalcet son las náuseas y los vómitos, recomendándose su toma con alimentos 22. Es de destacar que hasta un 5% de pacientes han presentado transitoriamente calcemias < 7,5 mg/dL, raramente sintomáticas, que han requerido la modificación de las dosis de Ca y/o vitamina D, o bien la reducción de dosis-retirada del fármaco 22. En un análisis reciente se objetiva que un mayor número de pacientes con cinacalcet iniciaron tratamiento con captores de P con calcio 29. Requiere, mientras no tengamos una mayor experiencia con este potente fármaco, controles pe- Tabla I. Efectos relativos de distintos tratamientos del HPS Fármaco Captores con Aluminio S aptores con Ca evelamer A Calcitriol, alfacalcidol Cnálogos de la vitamina D alcimiméticos Calcio ­ ­ Fósforo Ca × P PTH - 2 20. NUEVAS ESTRATEGIAS II 31/5/05 08:03 Página 113 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO... riódicos de calcemia y PTH (incluso semanales y quincenales, respectivamente) especialmente con los cambios de dosis. Al parecer, una vez los niveles de cinacalcet alcanzan un nivel estable (después de 7 días en la misma dosis), los niveles de calcio permanecen constantes. Los pacientes tratados con cinacalcet no presentaron mayor incidencia de hipotensión 22, curiosamente más frecuentes en el grupo placebo. Aunque se ha observado en un pequeño número de pacientes que la densidad mineral ósea aumentó en un 10% tras tres años de tratamiento 28, es necesario disponer de información más precisa del efecto sobre el hueso de estos fármacos. Si bien es teóricamente posible la inducción de enfermedad adinámica derivada de la propia potencia del fármaco para suprimir la PTH, al alterar los calcimiméticos la secreción de PTH de una forma más intermitente que las dosis farmacológicas de vitamina D, es posible que su efecto sobre el hueso sea distinto y pueda ser incluso anabólico 27, tal y como ocurre con la secreción fisiológica pulsátil de la PTH, o la administración intermitente de teriparatide --ver más adelante--30. Por el momento no conocemos los efectos de los calcimiméticos sobre la calcificación o eventos cardiovasculares, pero su perfil bioquímico es prometedor y su uso está asociado a un mayor cumplimiento de los objetivos K-DOQI 29. Los calcimiméticos serán los fármacos de elección en pacientes con HPS severo y productos Ca × P elevados, para disminuir la toxicidad derivada del Ca y P. Además tendrán un campo más amplio de indicación puesto que podrán emplearse en el tratamiento y prevención del HPS siempre que los niveles de Ca y P no sean bajos. Existe una estrecha relación entre calcio, vitamina D y cada uno de sus receptores 31, 32. Incluso recientemente se ha clarificado la relación genómica entre la vitamina D y el RCa. Esta estrecha interrelación refleja que los calcimiméticos y derivados de la vitamina D pueden usarse en combinación, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada. Dado que sus mecanismos de acción son completamente distintos, es probable que su uso combinado tenga efectos aditivos, como se sabe a partir de experiencias individuales aisladas. Las consideraciones económicas (es un fármaco caro) deberán balancearse con sus potenciales beneficios no sólo a corto sino también a largo plazo. A la hora de prescripción del fármaco deberemos tener en cuenta que se trata de un fármaco de administración oral (con la diferencia de reembolso que supone respecto a los fármacos administrados por vía endovenosa en diálisis). OTRAS CONSIDERACIONES Concentración de Calcio en el líquido de diálisis No existe consenso sobre el uso más apropiado de calcio en el baño de diálisis 33, 34. Quizá el más usado en España sea el de 3 mEq/L para evitar el supuesto balance negativo de calcio que deriva en empeoramiento del HPS con carbonato de calcio y bajas dosis de calcitriol con el baño de 2,5 mEq/L 34. En las K/DOQI se opina que la concentración de calcio en el baño debiera ser de 2,5 mEq/L (1,25 mmol/L), la más usada en los Estados Unidos, aunque concentraciones mayores o menores pueden estar indicadas en ciertos pacientes 3. De las nuevas técnicas de diálisis es de destacar que las diálisis nocturnas pueden precisar en ocasiones de un aumento de la concentración de Ca en el baño de diálisis 35. Calcidiol Son los niveles plasmáticos de calcidiol (25-OH D3), y no los de calcitriol, los mejores indicadores de las reservas del organismo en vitamina D. Hasta fechas recientes no se ha prestado atención a la deficiencia de vitamina D como factor de riesgo para el desarrollo de HPS en la ERC o en pacientes en diálisis 36, pero los expertos de las guías K/DOQI opinan que deben darse suplementos en pacientes con aclaramientos > 15 ml/min/1,73 m2 si los niveles plasmáticos de calcidiol son < 30 ng/ml3. Acidosis metabólica En las guías K/DOQI se recomienda que el bicarbonato plasmático debería mantenerse 22 mEq/L3. De hecho, es bien sabido que el tamponamiento del exceso de hidrogeniones por el carbonato del hueso libera calcio del mismo. El pH también regula la actividad del RCa. Sin embargo, existe poca evidencia de que la mejoría de la osteodistrofia renal ocurra por la mejoría de la acidosis metabólica per se. Además de su impacto sobre la enfermedad ósea, la acidosis metabólica crónica del paciente renal se ha relacionado también con aspectos nutricionales (catabolismo proteico y masa muscular), inflamación y resistencia a la insulina, entre otros 1. Sin embargo, no sólo se ha demostrado un aumento de mortalidad con CO2 sérico < 17,5 mEq/L sino también si éste era > de 25 mEq/L 37. De hecho, en la parte final de las sesiones de hemodiálisis la alcalosis, en un momento de presencia de altas concentraciones de 113 20. NUEVAS ESTRATEGIAS II 31/5/05 08:04 Página 114 J. BOVER y cols. calcio iónico, podría contribuir a la calcificación metastásica 38. En el animal experimental, hemos demostrado que la acidosis metabólica podía proteger contra la progresión de la enfermedad renal 39, demostrándose posteriormente que la disminución de la precipitación de calcio en el riñón podía jugar un papel en este efecto potencialmente beneficioso de la acidosis. Por ello, la acidosis metabólica leve podría ser una respuesta adaptativa adecuada para dificultar los procesos de calcificación. En este sentido, recientemente se ha publicado la asociación inversa entre los niveles de bicarbonato a media semana con la ingesta proteica, albúmina y P40, así como que una moderada acidosis prediálisis puede asociarse a un menor riesgo relativo de mortalidad y hospitalización en comparación a pacientes con bicarbonato > 24 mEq/L o con acidosis severa ( < 16 mEq/L) 40. OTROS TRATAMIENTOS Bisfosfonatos Como inhibidores de la resorción osteoclástica, constituyen una de las mayores controversias en el tratamiento de los pacientes con ERC con osteodistrofia renal y/o disminución de la densidad de masa ósea. Existen algunas experiencias positivas de su uso especialmente en pacientes con hipercalcemia, HPS severo o calcifilaxis 41. Debe tenerse en cuenta que el uso de bisfosfonatos puede acompañarse de un aumento de los niveles de PTH, al menos a corto plazo, y hacer necesario un aumento de las dosis vitamina D. Los bisfosfonatos son buenos analgési- cos y, especialmente los nuevos aminobisfosfonatos ibandronato y alendronato, pueden inhibir procesos de calcificación arterial a dosis comparables a las que inhiben la resorción ósea, al menos en el animal experimental 42. En este sentido es de destacar la reciente descripción de la acción inhibidora de un bisfosfonato antiguo, el etidronato (200 mg/3 días a la semana), sobre la progresión de la calcificación aórtica en un grupo de pacientes en diálisis 43. Aunque estos datos reafirman el interés de estos fármacos en la ERC, se considera que hoy no es aún recomendable el uso sistemático de los mismos, al desconocerse sus efectos a largo plazo. BMP-7 En modelos experimentales se ha visto que el tratamiento con BMP-7 (bone morphogenetic protein) normalizó estados de alto y bajo remodelado óseo y que podía jugar un papel en la progresión de la enfermedad renal y en la disminución de calcificación vascular. Todas estas acciones han sido revisadas en dos publicaciones recientes 44, 45. Teriparatide (fragmento 1-34 de la PTH) Se usa actualmente en la osteoporosis por el conocido efecto anabólico de la PTH sobre el hueso (secretada de forma pulsátil o administrada de forma intermitente) 30. Parece poco indicado su uso en el contexto del HPS, al menos en esta forma molecular, aún a pesar de que pudiera tener efectos paradójicamente beneficiosos sobre la calcificación vas- Captores de P sin calcio Diálisis diaria (?) dosis FÓSFORO CALCIO dosis de calcio de Vit D Análogos Vit D PTH Calcimimético s Déficit Vit D dosis de Vit D Fig. 1.--Esquema de tratamiento combinado del hiperparatiroidismo secundario con drogas selectivas. Del tratamiento no selectivo con captores de P con calcio y calcitriol o la monoterapia secuencial al tratamiento independiente con terapias balanceadas. 114 20. NUEVAS ESTRATEGIAS II 31/5/05 08:04 Página 115 NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA EL HIPERPARATIROIDISMO... cular como se muestra en algún modelo experimental 46. Sería no obstante valorable su uso en situaciones de hipoparatiroidismo, especialmente postquirúrgico. Por todo lo comentado, y siendo pues la ERC un factor independiente de riesgo cardiovascular en el que las alteraciones del metabolismo mineral parecen contribuir, es prudente tratar precozmente dichas anormalidades y prevenir en lo posible el desarrollo de calcificaciones vasculares. Con los riesgos asociados a la hiperfosfatemia e hipercalcemia claramente extendidos entre la comunidad nefrológica, hemos aprendido que el sevelamer atenúa la progresión de la calcificación en comparación a los captores de P con calcio, que el paricalcitol se ha asociado a una mejoría de la supervivencia y que los calcimiméticos son la única droga conocida capaz de modular de un modo directo la PTH sin afectar negativamente al Ca y P. Es por ello que el futuro de la terapia del HPS probablemente pasará por el manejo independiente de Ca-P-vitamina D y PTH (ver fig. 1), de modo que más que monoterapias secuenciales, parecen más adecuados los tratamientos combinados a dosis bajas con drogas selectivas, de un modo similar a las estrategias actuales que se siguen en el tratamiento de la hipertensión o en el trasplante renal. De la combinación balanceada de dichos fármacos debe seguirse no sólo el cumplimiento de unas determinadas guías sino, en último término, mejorar la calidad de vida y la supervivencia de nuestros pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. Llach F, Bover J: Renal Osteodystrophies. En: The Kidney 6ª edición (BM Brenner, ed). WB Saunders Company, p. 21032186, 2000. 2. Bover J, Rodríguez M, Trinidad P, Jara A, Martínez ME, Machado L, Llach F, Felsenfeld AJ: Factors in the development of secondary hyperparathyroidism during graded renal failure in the rat. Kidney International 45: 953-961, 1994. 3. 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