NEFROLOGÍA. Volumen 25. Número 6. 2005 Niveles de ácido úrico y proteína C reactiva en pacientes con insuficiencia renal crónica F. Caravaca, M.ª V. Martín, S. Barroso, B. Cancho, M. Arrobas, E. Luna y E. Sánchez-Casado Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz. RESUMEN Tanto la inflamación como la hiperuricemia se relacionan con un aumento del riesgo cardiovascular y mortalidad en general. Una hipotética relación entre inflamación e hiperuricemia no ha sido nunca analizada en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC). El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia de un incremento de los niveles de Proteína C Reactiva (PCR), y valorar la hipótesis de una relación entre los niveles de ácido úrico (AU) y PCR. Se estudiaron 337 pacientes (174 hombres, edad media 63 ± 16 años), con IRC prediálisis. Los niveles de PCR de alta sensibilidad fueron analizados como una variable cualitativa o como una variable continua transformada en logaritmo (log-PCR). Las variables independientes incluidas en los análisis de regresión logística y lineal fueron: demográficas, características clínicas y bioquímicas, incluyendo los niveles de AU. En un subgrupo de 169 pacientes sin diabetes se realizó el mismo estudio, incluyendo además como variables los niveles basales de insulina y el parámetro de resistencia a la insulina HOMA-IR. La mediana de PCR fue 3,25 mg/L, y la media de AU de 7,59 ± 1,94 mg/dl. Los pacientes con PCR superior a la mediana tenían una concentración media de AU significativamente mayor a la del resto de los pacientes (7,93 ± 1,79 vs 7,24 ± 2,03 mg/dl, p = 0,001). Hubo una correlación significativa entre los niveles de AU y log-PCR (r = 0,16, p = 0,0022). La relación entre PCR y AU continuó siendo estadísticamente significativa tras ajuste con la edad, sexo, comorbilidad, obesidad, función renal residual, tratamiento con diuréticos o alopurinol (OR: 1,296, p = 0,0003; y beta: 0,204, p = 0,0002). La asociación significativa entre PCR y AU no cambió cuando se añadieron al modelo el HOMA-IR o los niveles de insulina basal en el subgrupo de 169 pacientes no diabéticos. En conclusión, los niveles de AU se relacionan de forma independiente con los de PCR en pacientes con IRC. Palabras clave: Ácido úrico. Inflamación. Insuficiencia renal crónica. Proteína C reactiva. SERUM URIC ACID AND C-REACTIVE PROTEIN LEVELS IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE SUMMARY Either inflammation or hyperuricemia has been related with increased cardiovascular risk and mortality. A hypothetical relationship between serum uric acid Correspondencia: Francisco Caravaca Servicio de Nefrología Hospital Infanta Cristina 06080 Badajoz. España E-mail: fcaravacam@senefro.org 645 F. CARAVACA y cols. levels (SUA) and inflammatory markers has never been tested in chronic kidney disease (CKD) patients. The purpose of this study was to determine the prevalence of increased C-reactive protein (CRP) levels in CKD patients, and to test the hypothesis of a relationship between SUA and CRP levels. The study group consisted of 337 patients (174 males, mean age 63 ± 16 years) with advanced chronic renal failure not yet on dialysis. None of them had overt inflammatory or infectious diseases. High sensitivity CRP levels were analyzed as a binary (above or below median value), or continuous variable (log-transformed CRP), by multiple logistic or linear regression analysis, respectively. Demographics, clinical, and biochemical characteristics, including SUA levels, were the variables tested in these analysis. In a subset of 169 patients without diabetes, the same analysis were carried out, with the inclusion of fasting insulin levels and HOMAIR as independent variables. Median CRP level was 3.25 mg/L, and mean SUA level was 7.59 ± 1.94 mg/dl. Patients with CRP levels above the median had significantly higher mean SUA level than that of the rest of study patients (7.93 ± 1.79 vs 7.24 ± 2.03 mg/dl, p = 0.001). SUA levels correlated significantly with log-transformed CRP levels (r = 0.16, p = 0.0022). The relationship between SUA and CRP levels remained statistically significant after adjustment for age, sex, comorbid index, obesity, residual renal function, diuretic and allopurinol treatment, in the multivariate logistic and linear regression models (OR: 1.296, p = 0.0003; and beta: 0.204, p = 0.0002). The significant association between SUA and CRP levels did not change when HOMA-IR and fasting insulin levels were included as independent variables in the subset of 169 patients without diabetes. In conclusion, SUA levels are related with CRP levels in CKD patients. Key words: C-reactive protein. Chronic renal failure. Inflammation. Urid acid. INTRODUCCIÓN La Proteína C Reactiva (PCR) es un reconocido marcador de inflamación vascular y predictor de eventos isquémicos ateroscleróticos1, 2. La prevalencia de niveles elevados de PCR es muy alta en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC)3-5. No obstante, el marcado sesgo de distribución de los valores de PCR en esta población sugiere que además del potencial efecto de la uremia, otros factores también están involucrados en el desarrollo de inflamación. El estrés oxidativo6, 7, infecciones ocultas8, la exposición a membranas bioincompatibles, plastificantes o lipopolisacáridos en el baño de diálisis9-11, son algunas de las posibles etiologías relacionadas con el desarrollo de inflamación en pacientes con IRC en diálisis. Los procesos comórbidos tales como la enfermedad aterosclerótica isquémica3, 12, la disfunción del ventrículo izquierdo13, o las calcificaciones vasculares14, también se han relacionado con incrementos de la PCR. La hiperuricemia es otro hallazgo muy frecuente en pacientes con IRC. El interés por la asociación entre niveles de ácido úrico (AU) y riesgo cardiovascular se ha renovado en los últimos años. Nu646 merosos estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la hiperuricemia y la mortalidad cardiovascular en la población aparentemente sana15, 16, en hipertensos17, y en pacientes sometidos a diálisis18. Se han sugerido diversos mecanismos por los que el AU podría jugar un papel patogénico directo sobre la enfermedad cardiovascular19-22, sin embargo, es todavía incierto si la hiperuricemia es directamente patogénica o es simplemente un marcador de otros factores de riesgo. La hiperuricemia y el incremento de los marcadores inflamatorios son también muy frecuentes en la obesidad23, en estados de resistencia a la insulina24, y en la insuficiencia cardíaca crónica25. En pacientes con insuficiencia cardíaca y en aquéllos con el síndrome metabólico, se ha demostrado que las concentraciones de AU se relacionan con los marcadores inflamatorios24, 25. Sin embargo, esta relación nunca ha sido estudiada en pacientes con IRC. El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia de inflamación, estimada mediante los niveles de PCR, y valorar la hipótesis de una relación entre PCR y AU en 337 pacientes con insuficiencia renal avanzada prediálisis. ÁCIDO ÚRICO E INFLAMACIÓN EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes Este estudio de observación incluyó a todos los pacientes con insuficiencia renal avanzada remitidos a la consulta prediálisis durante el periodo comprendido entre enero del 2000 y diciembre del 2003. Quince pacientes fueron excluidos por procesos inflamatorios o infecciosos activos. No hubo ningún otro criterio de exclusión. Se estudiaron 337 pacientes (174 hombres) con insuficiencia renal avanzada (aclaramiento creatinina inferior a 30 ml/min) en situación prediálisis. La edad media fue de 63 ± 16 años. La etiología de la insuficiencia renal fue: no filiada (94 pacientes), glomerulonefritis primaria (54 pacientes), nefropatía diabética (79 pacientes), nefropatía intersticial crónica (49 pacientes), poliquistosis renal (28 pacientes), nefropatía isquémica (25 pacientes), y otras nefropatías (8 pacientes). Existió una alta prevalencia de comorbilidad en los pacientes estudiados. Ciento seis pacientes tenían diabetes (91 diabetes tipo 2, y 15 diabetes tipo 1), 62 tenían una historia previa de disfunción ventricular izquierda, 42 de enfermedad coronaria isquémica, 65 de enfermedad aterosclerótica isquémica periférica, 28 de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y 36 otras comorbilidades. En el momento del estudio ninguno padecía artritis gotosa aguda. Una importante proporción de estos pacientes estaba en tratamiento con inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas del receptor de la angiotensina, estatinas y/o antiagregantes plaquetarios, así como otros medicamentos de prescripción habitual en los pacientes con IRC, tales como quelantes del fósforo, diuréticos o suplementos vitamínicos. Sesenta y seis pacientes estaban en tratamiento con alopurinol. Datos Clínicos y Analíticos enfermedad autoinmune sistémica, y otros procesos comórbidos significativos (insuficiencia respiratoria, hepática, etc.). El grado de comorbilidad derivó de la suma total de estos procesos, de tal forma que el grado 0 de comorbilidad resultó de la ausencia de cualquiera de estos procesos; grado 1, cuando el paciente presentaba uno o dos procesos comórbidos; y grado 2, cuando presentaba tres o más. Los datos analíticos estudiados fueron: hemograma, albúmina sérica (bromocresol verde), glucosa, urea, creatinina, calcio, fósforo, colesterol total, triglicérido, y ácido úrico, determinado por el método de la uricasa (Hitachi 747-200, Roche Diagnostics, Alemania), bicarbonato sérico (analizador gases IL-306, Instrumental Laboratory, Milán, Italia), PTH intacta (IRMA, Nicholls Institute, EE.UU.), proteína C reactiva de alta sensibilidad (N High Sensitivity CRP, Behring, Alemania), con un límite de detección de 0,16 mg/L. El aclaramiento de creatinina se calculó con la diuresis de 24 horas, y los resultados fueron corregidos a una superficie corporal estándar de 1,73 m2. La tasa de catabolismo proteico (PNPNA) se calculó a través de la excreción del nitrógeno ureico mediante las fórmulas combinadas de Cottini y cols. y Maroni y cols., según la descripción de Bergström y cols.27. El PNPNA fue corregido al peso real del paciente. En un subgrupo de 169 pacientes se midió un índice de resistencia a la insulina. Estos pacientes no habían sido diagnosticados de diabetes y tenían una glucemia basal inferior a 126 mg/dl. Se determinó el nivel de insulina tras ayuno prolongado (al menos 8 horas) mediante RIA en fase sólida con doble anticuerpo (Phasadeph Insulin RIA, Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suecia). Para evaluar la resistencia a la insulina se utilizó el Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance (HOMA-IR)28. El valor de este parámetro se calcula mediante la sencilla fórmula: insulina ayunas (microUI/ml) x glucosa ayunas (mmol/L)/22,5. Estudio Estadístico La recogida de los datos clínicos y analíticos que fueron incluidos en este estudio se realizó durante la primera visita del paciente a la consulta prediálisis. El índice de masa corporal (IMC) fue calculado por la fórmula estándar (kg/m2). Se definió la obesidad como un IMC igual o superior a 30 kg/m2. El grado de comorbilidad fue cuantificado mediante el método de Davies y cols.26. Brevemente, en cada paciente se valoró la presencia o ausencia de cada uno de los siguientes procesos: diabetes, cardiopatía isquémica, enfermedad vascular periférica, disfunción ventricular izquierda, neoplasias malignas, Los valores de PCR fueron analizados como variable discreta o continua. La mediana de los valores de PCR se tomó como referencia para definir dos subgrupos: con PCR elevada o inflamados, o con PCR no elevada o no inflamados. Para analizar qué variables independientes se asociaban a una PCR elevada se utilizó la regresión logística. Para analizar que variables independientes se asociaban a los valores continuos de PCR, se utilizó la regresión lineal. Debido al sesgo de las frecuencias de distribución de los valores de PCR (confirmado 647 F. CARAVACA y cols. 140 120 100 80 60 40 20 0 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0 130,0 PROTEÍNA C REACTIVA, mg/L Fig. 1.--Histograma que representa la frecuencia de distribución de los valores de Proteína C Reactiva en el grupo de estudio. mediante el test de Shapiro-Wilks), esta variable fue transformada en logaritmo en base 10 para «normalizar» su distribución. En los modelos multivariables, tanto logístico como lineal, se utilizó el método de eliminación progresiva condicional. Las variables independientes que fueron incluidas en los modelos univariables fueron: edad, sexo, índice de comorbilidad, obesidad (IMC en el modelo lineal), aclaramiento de creatinina, bicarbonato, calcio, fósforo, producto calcio-fósforo, PTH, colesterol, triglicéridos, PNPNA, tratamiento con IECAs o antagonistas receptores angiotensina, tratamiento estatinas, diuréticos, alopurinol o antiagregantes plaquetarios. En el subgrupo de 169 pacientes sin diabetes, se realizaron los mismos análisis, incorporando como variables independientes los valores de insulina en ayunas y el HOMA-IR. Los resultados de las variables continuas se expresan como media ± DE o mediana y rangos intercuartiles. Una p < 0,05 fue considerada con estadísticamente significativa. Para la comparación de medias de variables continuas con distribución normal se utilizó el test t de Student. Para aquellas variables sin distribución normal se utilizó el test de Mann-Whitney. Para la comparación de proporciones entre variables cualitativas se utilizó el test Chicuadrado. Todos los datos estadísticos fueron computados utilizando el programa SPSS, versión 10. 648 RESULTADOS La concentración media de PCR fue 8,18 mg/L. El 54% de los pacientes tenía una PCR superior a 3 mg/L. La frecuencia de distribución de los valores de PCR fue muy sesgada (fig. 1). La mediana de la concentración de PCR fue de 3,25 mg/L (rangos intercuartiles 1,41 - 7,98 mg/L). Las características clínicas de los pacientes divididos de acuerdo a los terciles de PCR se muestran en la tabla I. Los pacientes en el tercil medio y superior tenían unas concentraciones medias de ácido úrico (AU) significativamente superiores a la de los pacientes en el tercil inferior. Una importante proporción de pacientes en los terciles medio y superior estaban siendo tratados con diuréticos, aunque la prescripción de alopurinol fue semejante en los tres terciles. La distribución de los valores de AU fue normal, siendo la concentración media de 7,59 ± 1,94 mg/dl (fig. 2). Determinantes de una Proteína C Reactiva elevada En la tabla II se muestran los resultados de la regresión logística univariable. Los pacientes con una PCR superior a la mediana tenían una concentración ÁCIDO ÚRICO E INFLAMACIÓN EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Tabla I. Características clínicas y bioquímicas de los pacientes según los terciles de Proteína C Reactiva Tercil Inferior Edad (años) Sexo (mujer/hombre) Proteína C Reactiva, rangos, mg/L Indice Comorbilidad, n pacientes (%) 0 1 2 Enf. Coronaria Isquémica, % Enf. Vascular Periférica, % Disfunción ventricular izquierda, % Diabéticos, % IMC, kg/m2 Aclaramiento Cr, ml/min/1,73 m2 Hemoglobina, g/dl Albúmina, g/dl Úrico, mg/dl Colesterol, mg/dl Triglicéridos, mg/dl Bicarbonato, meq/l Fósforo, mg/dl Calcio x Fósforo, mg2/dl2 PTH, pg/ml PNNA, g/kg/day IECA o ARA, % Estatinas, % Diuréticos, % Alopurinol, % Antiagregantes, % a b Tercil Medio 63 ± 15 56/56 2,10-5,63 50 (45) 56 (50) 6 (5) 11 13 13 32 28,2 ± 4,4b 15,8 ± 4,8 11,4 ± 1,6 3,91 ± 0,47 7,79 ± 1,89 205 ± 50 151 ± 92 21,6 ± 3,1 5,0 ± 1,1 47,1 ± 11,3 314 ± 260 1,07 ± 0,27 54 46 60 22 21 b Tercil Superior 68 ± 13a 51/62 5,65-129 26 (23)* 65 (73) 22 (25) 20** 33* 36* 32 29,8 ± 5,2a 15,1 ± 5,3 11,3 ± 1,6 3,72 ± 0,43a 7,88 ± 1,78 196 ± 47 133 ± 78 22,6 ± 3,6 5,0 ± 1,2 46,0 ± 11,9 242 ± 207 1,01 ± 0,25 56 39 68** 19 29 58 ± 17 56/56 0,16-2,08 62 (55) 43 (38) 7 (6) 8 13 7 30 26,3 ± 4,8 16,6 ± 5,1 11,4 ± 1,6 3,93 ± 0,56 7,07 ± 2,06a 197 ± 46 132 ± 65 21,5 ± 3,4 5,0 ± 1,2 46,2 ± 11,8 301 ± 216 1,03 ± 0,29 68 46 51 18 24 p < 0,05 Un subgrupo frente a cada uno de los otros subgrupos. Test Student-Newmann-Keuls. p < 0,05 Tercil medio frente a tercil inferior. *p < 0,0001 Chi-cuadrado. **p < 0,05 Chi-cuadrado. media de AU significativamente superior a la de los pacientes con PCR inferior a la mediana (7,93 ± 1,79 frente 7,24 ± 2,03 mg/dl, p = 0,001). Por regresión logística multivariable, las variables independientes que entraron a formar parte del mejor modelo predictivo fueron: el índice de comorbilidad, la edad, la función renal residual, la obesidad, y el AU (tabla II). Las concentraciones de AU no se correlacionaron estadísticamente ni con la edad ni con el aclaramiento de creatinina (r = 0,058 y r = 0,076, respectivamente). Las concentraciones medias de AU no fueron diferentes entre obesos y no obesos (7,62 ± 1,87 frente 7,59 ± 1,97 mg/dl), o entre los pacientes agrupados según su grado de comorbilidad (grado 0: 7,47 ± 1,99; grado 1: 7,74 ± 1,85; grado 2: 7,32 ± 2,13 mg/dl). No obstante, los pacientes tratados con diuréticos tenían una concentración media de AU significativamente superior a la de los no tratados (7,83 ± 1,96 frente 7,23 ± 1,86 mg/dl, p = 0,005). Los resultados de la regresión lineal multivariable se muestran en la tabla III. Al igual que en la regre- sión logística, las mejores variables relacionadas con los valores de PCR transformadas en logaritmo fueron: la edad, la función renal residual, el índice de comorbilidad, el índice de masa corporal, y el AU. En la figura 3 se muestran las rectas de regresión parciales entre PCR y AU en pacientes con o sin comorbilidad. Ambas rectas de regresión son paralelas, indicando una ausencia de interacción de la comorbilidad sobre la relación PCR y AU. Tampoco se observó interacción de la obesidad, tratamiento con diuréticos o alopurinol en esta relación. Resistencia a la Insulina y Proteína C reactiva Para analizar la influencia de la resistencia a la insulina sobre los valores de PCR, y sobre la relación entre la PCR y el AU, se realizó un estudio adicional en un subgrupo de 169 pacientes sin diabetes y con una glucemia basal inferior a 126 mg/dl. Las características de este subgrupo se muestran en la tabla IV. 649 F. CARAVACA y cols. 60 50 40 30 20 10 0 2,50 3,50 4,50 5,50 6,50 7,50 8,50 9,50 10,50 11,50 12,50 13,50 ÁCIDO ÚRICO, mg/dl Fig. 2.--Histograma que representa la frecuencia de distribución de los valores de ácido úrico en el grupo de estudio. Los pacientes con una PCR superior a 3,1 mg/L (mediana del subgrupo) tenían unos valores medios de HOMA-IR e insulina basal ligeramente superiores a los del resto de los pacientes, aunque sin que estas diferencias alcanzaran significación estadística (4,87 ± 1,59 frente 4,50 ± 1,74 microUI/ml x mmol/L; y 19,7 ± 5,9 frente 18,6 ± 6,4 microUI/ml). Los niveles de HOMA-IR e insulina basal no fueron significativamente diferentes en obesos o no obesos (4,86 ± 1,61 frente 4,62 ± 1,70 microUI/ml x mmol/L, y 19,65 ± 6,02 frente 18,92 ± 6,21 microUI/ml). Mediante regresión logística, el índice de comorbilidad, la obesidad y el AU fueron las variables que mejor se relacionaron con una PCR superior a 3,1 mg/L (tabla V). Mediante regresión lineal, la edad, el índice de comorbilidad, la obesidad y el AU fueron las variables que mejor se correlacionaron con los valores de PCR transformados en logaritmo (tabla V). Los valores de HOMA-IR o de insulina basal no se correlacionaron con los de PCR o AU. DISCUSIÓN Los resultados de este estudio muestran que la inflamación, establecida mediante PCR, es muy pre650 valente en pacientes con IRC avanzada prediálisis. La comorbilidad, la obesidad, la edad, la función renal residual, y las concentraciones de AU fueron los principales determinantes de la PCR. En un subgrupo de pacientes sin diabetes, la resistencia a la insulina no se relacionó con la PCR. Numerosos estudios previos han demostrado que la comorbilidad12-14, la función renal residual29, o la obesidad30 se relacionan con la PCR en pacientes urémicos. Los resultados de este estudio corroboran estas observaciones previas, pero además muestran por primera vez la existencia de una relación entre la PCR y los niveles de AU. Esta relación fue independiente de la función renal residual, la obesidad, la comorbilidad, el uso de diuréticos o alopurinol, y la resistencia a la insulina. La hiperuricemia es un hallazgo muy frecuente en pacientes con IRC31. La alteración de la excreción renal de AU es el principal mecanismo patogénico que conduce a una elevación de las concentraciones de AU. No obstante, y como se demuestra en este estudio, pacientes con un grado similar de insuficiencia renal muestran un amplio rango de concentraciones séricas de AU, indicando que otros factores, probablemente relacionados con la generación de AU, también están involucrados en el grado de severidad de la hiperuricemia. ÁCIDO ÚRICO E INFLAMACIÓN EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA 200 100 50 40 30 20 10 5 4 3 2 1 5 4 3 2 1 2 4 6 8 10 12 14 16 ÁCIDO ÚRICO, mg/dl Fig. 3.--Correlación entre Proteína C Reactiva y ácido úrico. El eje Y se representa en escala logarítmica. Los pacientes con algún grado de comorbilidad (grado 1 ó 2 según el índice de Davies) pueden ser identificados en el gráfico por los círculos negros, y los pacientes sin comorbilidad por los círculos blancos. Las rectas parciales de regresión de los pacientes con o sin comorbilidad aparecen como líneas continuas y discontinuas respectivamente. Ambas rectas parciales de regresión son estadísticamente significativas (subgrupo con comorbilidad: beta = 0,142, p = 0,04; subgrupo sin comorbilidad: beta = 0,184, p = 0,03). PROTEÍNA C REACTIVA Numerosos estudios señalan a la hiperuricemia como un factor de riesgo cardiovascular, tanto en la población aparentemente sana como en hipertensos15-17. Más aún, la hiperuricemia es también un hallazgo muy frecuente en la insuficiencia cardíaca24, y en el síndrome metabólico25, procesos en los que la disfunción endotelial juega un papel fundamental en el desarro- llo de sus complicaciones. Sin embargo, la posibilidad de la existencia de una insuficiencia renal no correctamente diagnosticada, o la asociación entre hiperuricemia y obesidad, resistencia a la insulina, dislipemia, o el uso de diuréticos, contribuyen a la incertidumbre sobre la existencia de una relación directa entre la hiperuricemia y la patología cardiovascular. Tabla II. Factores asociados con una Proteína C Reactiva superior a la mediana Variable Edad (años) Sexo (0 mujer, 1 hombre) Índice Comorbilidad (0,1,2) IMC > 30 kg/m2 (0,1) Aclaramiento Cr, ml/min/1,73 m2 Úrico, mg/dl Colesterol, mg/dl Triglicéridos, mg/dl Bicarbonato, mmol/l Fósforo, mg/dl Calcio x Fósforo, mg2/dl2 PTH, pg/ml Hemoglobina, g/dl PNPNA, g/kg/d IECA or ARA, (0,1) Estatinas (0,1) Alopurinol, (0,1) Diuréticos, (0,1) Antiagregantes (0,1) P 0,063 0,37 0,0014 0,0033 0,108 0,0002 0,77 0,67 0,93 0,51 0,30 0,56 0,44 0,49 0,79 0,94 0,42 0,65 0,42 Análisis Univariable OR (IC 95%) 1,018 1,270 2,052 2,254 0,950 1,296 0,999 0,999 0,997 1,198 0,973 0,999 0,938 0,698 0,935 0,979 0,880 1,126 0,789 (0,999-1,037) (0,748-2,155) (1,321-3,194) (1,310-3,869) (0,507-1,778) (1,129-1,486) (0,993-1,005) (0,996-1,003) (0,921-1,077) (0,703-2,039) (0,923-1,024) (0,998-1,001) (0,796-1,105) (0,250-1,952) (0,558-1,566) (0,589-1,627) (0,780-3,339) (0,673-1,885) (0,442-1,405) P 0,029 0,0005 0,011 0,021 0,0003 Análisis Multivariable OR (IC 95%) 1,019 (1,002-1,036) 2,037 1,933 0,946 1,258 (1,366-3,038) (1,166-3,202) (0,903-0,992) (1,109-1,426) 651 F. CARAVACA y cols. Tabla III. Regresión líneal uni- y multivariable entre el logaritmo de la Proteína C Reactiva y las variables estudiadas Variable Edad, años Sexo (0 mujer, 1 hombre) Índice Comorbilidad (0,1,2) IMC, kg/m2 Aclaramiento Cr, ml/min/1,73 m2 Úrico, mg/dl Colesterol, mg/dl Triglicéridos, mg/dl Bicarbonato, mmol/l Fósforo, mg/dl Calcio x Fósforo, mg2/dl2 PTH, pg/ml Hemoglobina, g/dl PNNA, g/kg/day IECA or ARA, (0,1) Estatinas (0,1) Alopurinol, (0,1) Diuréticos, (0,1) Antiagregantes (0,1) Análisis Univariable P 0,018 0,31 0,0015 0,0001 0,11 0,0001 0,82 0,54 0,96 0,92 0,91 0,076 0,14 0,32 0,49 0,26 0,15 0,92 0,95 Beta 0,1465 0,0557 0,1869 0,2443 -0,1065 0,2042 0,0127 -0,0362 -0,0028 0,0127 0,0137 -0,0946 -0,0802 -0,0602 -0,0358 -0,0599 0,0769 0,0051 -0,0032 P 0,0055 0,0003 0,0001 0,0054 0,0002 Análisis Multivariable Beta 0,1573 0,1954 0,2041 -0,1378 0,1824 Se ha demostrado una relación entre la hiperuricemia y los marcadores de inflamación en pacientes con insuficiencia cardíaca o en aquéllos con el síndrome metabólico24, 25. En el presente esTabla IV. Características clínicas y bioquímicas de los 169 pacientes sin diabetes estudiados como subgrupo aparte Edad (años) Sexo (hombre/mujer) Índice Comorbilidad 0 1 2 IMC, kg/m2 Proteína C Reactiva, mg/l (mediana, rango intercuartil) Aclaramiento Cr, ml/min/1,73 m2 Hemoglobina, g/dl Albúmina, g/dl Úrico, mg/dl Colesterol, mg/dl Triglicéridos, mg/dl Bicarbonato, mmol/l Fósforo, mg/dl Calcio x Fósforo, mg2/dl2 PTH, pg/ml Insulina ayunas, µIU/ml HOMA-IR, mmol/l x µIU/ml PNNA, g/kg/day IECA o ARA, % Estatinas, % Diuréticos, % Alopurinol, % Antiagregantes, % 62 ± 17 87 / 82 97 64 8 27,7 ± 4,9 3,10 (1,28-7,49) 16,6 ± 11,40 ± 3,94 ± 7,42 ± 198 ± 135 ± 21,3 ± 4,79 ± 44,9 ± 300 ± 19,15 ± 4,69 ± 1,04 ± 62 34 51 25 18 5,1 1,68 0,43 1,99 47 72 3,6 1,08 11,6 230 6,15 1,68 0,27 tudio, se demuestra que independientemente de la función renal residual o de otras características clínicas reconocidas por su relación con la inflamación, los niveles de PCR se relacionaron con los de AU, reforzando la hipótesis de una relación entre ambos factores. Esta observación podría ayudar a entender el papel del AU en la patología cardiovascular. La hiperuricemia se ha relacionado con la disfunción endotelial19, 20, y la proliferación de las células del músculo liso vascular21, 22. Además, se ha demostrado por estudios in vitro que el AU precipita un proceso inflamatorio en las células del músculo liso vascular de la rata, con activación de la MAPK p38, NF-kB, y el AP-1, y con un aumento en la expresión de la COX-2 y MCP-132. Estos estudios sugieren una participación directa del AU en la patogenia de la enfermedad vascular y su inflamación. Una explicación alternativa y/o complementaria podría ser que los niveles de AU estuvieran expresando la actividad de la xantina oxidoreductasa (XOR). Este enzima es un miembro de la familia de los enzimas que contienen molibdeno, y que posee dos formas, la xantina deshidrogenasa (XDH) y la xantina oxidasa (XO)33. Difieren estas dos formas en que la XO sólo reduce el oxígeno, mientras que la XDH puede reducir tanto el oxígeno como el NAD+, pero con una mayor afinidad por este último. Ambas formas catalizan la conversión de la hipoxantina a xantina, y de xantina a AU. Aunque durante muchas décadas se creyó que el único 652 ÁCIDO ÚRICO E INFLAMACIÓN EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Tabla V. Regresión logística y líneal multivariable en el subgrupo de 169 pacientes sin diabetes Logística Multivariable Variable Índice Comorbilidad (0,1,2) IMC > 30 kg/m2 Úrico, mg/dl Lineal Multivariable Variable Edad (años) Índice Comorbilidad (0,1,2) IMC, kg/m2 Úrico, mg/dl p 0,0001 0,007 0,008 p 0,014 0,0005 0,017 0,0016 OR (95% CI) 4,79 (2,46-9,33) 2,98 (1,35-6,59) 1,28 (1,06-1,53) Beta 0,212 0,279 0,180 0,213 papel de la XOR era el catabolismo de las purinas, evidencias más recientes sugieren una participación biológica mucho más amplia33. Además de la generación de AU, la XOR también genera especies reactivas del oxígeno. Se ha demostrado que la actividad XOR ligada al endotelio se incrementa en más de un 200% en vasos dañados, y muestra una relación negativa con la vasodilatación mediada por el endotelio34. La hipoxia, los lipopolisacáridos, el interferón-gamma, interleucina-1, interleucina-6, TNF-alfa, cortisol, y prolactina han sido identificados como reguladores positivos de la expresión del gen de la XOR32. Unas concentraciones elevadas de AU parecen reflejar el grado de activación de la XO en la insuficiencia cardíaca35. En estos pacientes, la hiperuricemia es independiente del tratamiento con diuréticos y de la insuficiencia renal, y predice la alteración del flujo sanguíneo periférico, el aumento de la resistencia vascular, así como la mortalidad35. Aunque existen ciertas dificultades técnicas para demostrar la participación de la XOR en los procesos de daño-reparación-inflamación de los vasos enfermos, la relación entre AU y PCR demostrada en el presente estudio invita a especular con la posibilidad de que la XOR podría estar involucrada en la patogenia de la inflamación en los pacientes con IRC. Este estudio tiene limitaciones. Además de la PCR, no se determinaron otros marcadores inflamatorios como son la interleucina-6 o el factor de necrosis tumoral (TNF). El grado de correlación entre estos marcadores inflamatorios es muy alto3-5, 29, 30. La PCR no sólo es un marcador de inflamación sino que además ha sido involucrada directamente en el desarrollo de las complicaciones ateroscleróticas, siendo, por tanto, su determinación de máximo interés36. No obstante, es probable que los niveles de PCR no siempre reflejen el estado inflamatorio de todos los pacientes. En este estudio hemos observado que los pacientes diabéticos, principalmente diabético tipo I, muestran unas concentraciones de PCR que son inferiores a las que cabría esperar por el número y severidad de los procesos comórbidos asociados. En conexión con este hallazgo, se ha demostrado que la insulina podría modular la síntesis hepática de PCR37. De esta forma, no se puede descartar que alguno de los pacientes incluidos en este estudio pudiera haberse calificado erróneamente como no inflamado. En este estudio se incluyeron 66 pacientes tratados con alopurinol, y este hecho podría haber afectado a los resultados. Sin embargo, la correlación entre AU y PCR se mantuvo en el límite de la significación estadísticas en estos pacientes (p = 0,06). Además, el tratamiento con alopurinol fue incluido como variable independiente en todos los modelos analizados, sin que resultara ser predictiva. Más aun, la exclusión de estos 66 pacientes no modificó importantemente los resultados (datos no mostrados). De esta forma, la inhibición de la XO no parece modificar sustancialmente la relación entre AU y PCR, aunque parece interesante analizar en futuros estudios prospectivos el efecto de los inhibidores de la XO sobre la respuesta inflamatoria o sus consecuencias. El tipo de obesidad (patrón periférico o central de distribución de grasa) no fue determinado en este estudio. Por tanto, no se puede descartar que uno de estos dos tipos de obesidad pudiera haber discriminado mejor la relación entre obesidad e inflamación. En conclusión, la prevalencia de inflamación, determinada mediante PCR, es muy elevada en los pacientes con IRC prediálisis. Además de la comorbilidad, obesidad, función renal residual y edad, las concentraciones de AU se relacionan con los niveles de PCR. Esta asociación podría ayudar a entender la relación que existe entre hiperuricemia y enfermedad cardiovascular en otros grupos de población. BIBLIOGRAFÍA 1. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH: C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 97: 2007-2011, 1998. 2. Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT, Niessen HW, Verheugt FW, Wolbink GJ, Hack CE: C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation 100: 96-102, 1999. 3. Stenvinkel P, Heimbürger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang T, Berglund L, Jogestrand T: Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal faliure. Kidney Int 55: 1899-1911, 1999. 4. Panichi V, Migliori M, De Pietro S, Taccola D, Bianchi AM, Giovannini L, Norpoth M, Metelli MR, Cristofani R, Bertelli AA, Sbragia G, Tetta C, Palla R, Colombo Rl: C-reactive pro- 653 F. 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