NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 4. 2000 EL FORO DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA (Celebrado en Valencia, XXIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Nefrología) Nefropatía por hiperfiltración Ponente: M. Praga Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid. Moderador: J. C. Rodríguez Pérez Hospital Nuestra Señora del Pino. Las Palmas de Gran Canaria. PRESENTACIÓN DE LOS CASOS Caso 1 Varón de 62 años. A la edad de 35 años sufrió una nefrectomía del riñón izquierdo por litiasis recurrente con episodios de pielonefritis. A los 53 años se detectó una masa en el polo superior del riñón derecho en un examen rutinario. Los estudios radiológicos fueron sugestivos de tumor renal localizado de pequeño tamaño, procediéndose a una heminefrectomía superior de dicho riñón. El estudio histológico mostró un carcinoma renal. En el examen preoperatorio la TA era 145/80 mmHg, peso 83 kg y talla 1,65. Los datos analíticos eran los siguientes: Hto 46%, Hgb 13 g/dL, glucosa 95 mg/dL, ácido úrico 7,1 mg/dL, creatinina sérica 1,2 mg/dL, colesterol total 245 mg/dL, triglicéridos 133 mg/dL, bilirrubina total 0,9 mg/dL, GOT, GPT y GGT dentro de límites normales. El aclaramiento de creatinina era de 78 mL/min. La proteinuria era negativa y el sedimento urinario normal. El resto del estudio preoperatorio rutinario fue normal. El postoperatorio transcurrió sin problemas y fue dado de alta. En los años siguientes permaneció asintomático, con TA normal sin medicación y sin edema, hematuria u otra sintomatología nefrourológica. Las revisiones urológicas fueron espaciándose a intervalos de 1-2 años. Nueve años después de la heminefrectomía, por observarse una creatinina sérica de 3,2 mg/dL es remitido al Servicio de Nefrología. La TA era 155/95 mmHg, peso 89 kg; la exploración física fue normal, sin edema. Datos analíticos: Hto 35%, Hgb 10,4 g/dL, creatinina 3,4 mg/dL, con aclaramiento de creatinina de 35 ml/min. Glucemia 115 mg/dL, úrico 8,4 mg/dL, colesterol total 297 mg/dL, triglicéridos 188 mg/dL, proteínas totales 7 g/dL, albúmina 3,9 g/dL. En orina, proteinuria de 8,5 g/día, con sedimento normal. Los valores de complemento sérico fueron normales y el estudio inmunológi- co practicado (ANA, anti-DNA, ANCA, crioglobulinas, inmunoelectroforesis) negativo. La ecografía renal mostró un hemiriñón inferior derecho hipertrofiado sin datos de uropatía obstructiva. Revisando los datos analíticos de la historia, se observaba la aparición de proteinura (+a++) a partir del 3er año tras la heminefrectomía, pero no se hizo cuantificación de la misma hasta 5 años después, siendo de 6,4 g/día. La creatinina era de 1,6 mg/dL al 3er año, 1,9 mg/dL al 5º y 2,7 mg/dL a los 8 años. El enfermo no había recibido medicación salvo analgésicos ocasionales. Se instauró tratamiento con dieta sin sal y captopril a dosis de 50-100 mg/día. La TA se estabilizó en valores de 130-140/80-90 mmHg y la proteinuria descendió a 2-4,5 g/día. La función renal se estabilizó duarnte 1,5-2 años, pero posteriormente se observó un progresivo declive, iniciándose diálisis crónica a los 67 años, 14 después de la heminefrectomía. Caso 2 Mujer de 21 años que acudió al hospital en 1992 por un cuadro sistémico con deterioro de función renal. Cuatro meses antes había comenzado con astenia, febrícula y epistaxis de repetición. Fue diagnosticada de sinusitis y tratada con antibióticos. Un mes antes del ingreso reaparecen las epistaxis, con fiebre, decaimiento general y aparición de hematuria macroscópica con disminución del volumen de diuresis. Al ingreso destacaba anemia (Hto 28%, Hgb 8 g/dL) con plaquetas y leucocitos normales, Crs de 2,5 mg/dL, proteinuria de 2,1 g/día y hematuria macroscópica. Se confirmó la sinusitis y la rinitis hemorrágica. En la Rx tórax aparecían varios nódulos homogéneos, alguno de ellos con cavitación central. Se realizó una biopsia renal percutánea que mostró semilunas celulares circunferenciales afectando al 75% de 311 M. PRAGA los glomérulos; se observaba también una reacción granulomatosa periglomerular. La inmunofluorescencia fue negativa. Una biopsia de tabique nasal mostró vasculitis granulomatosa. Con posterioridad a los datos de las biopsias, se recibe el estudio inmunológico que mostraba intensa positividad de c-ANCA, siendo negativos los restantes tests. Con el diagnóstico de granulomatosis de Wegener con severa afectación renal, se inicia tratamiento con esteroides y ciclofosfamida (administrada en bolos iv mensuales durante los primeros 6 meses). La Crs, que había alcanzado 4,5 mg/dL, inicia un progresivo descenso, junto con desaparición de las manifestaciones sistémicas. A los 4 meses de evolución la Crs era 1,5 mg/dL, con aclaramiento de Crs de 66 mL/min; proteinuria de 1 g/día, sedimento con 30 hematíes por campo. A los 7 meses de tratamiento, Crs de 1,2 mg/dL, con aclaramiento de 75 ml/min y proteinuria de 0,6 g/24. Al año y medio de evolución, con cifras similares, se suspende la ciclofosfamida por ausencia de actividad clínica y ANCA persistentemente negativos. A partir del 2º año, con dosis de esteroides de mantenimiento, se observa un progresivo aumento de la proteinuria: 1994, 2-3 g/día, 1995 5-8 g/día. La TA oscila entre 110-130/70-80 mmHg y la Crs entre 1,52 mg/dL. No presenta edema, hematuria ni datos de actividad clínica o analítica de la enfermedad de base. Se inicia tratamiento con un inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina (IECA) con lo que la proteinuria desciende a 1-2 g/24 h, manteniendo Crs alrededor de 1,3 mg/dL hasta la actualidad. DISCUSIÓN Los dos pacientes que se han presentado constituyen claros ejemplos de un problema que ha venido preocupando desde hace muchos años a toda la comunidad nefrológica y médica: la progresión hasta el fallo renal terminal de enfermedades renales en las que la causa inicial ha desaparecido y no existe evidencia clínica de actividad del proceso de base. Así, en el primer caso asistimos a un lento pero progresivo deterioro de la función renal tras la extirpación de una parte considerable del parénquima renal (3/4 partes del mismo) pero sin que medien problemas específicos aparentes sobre el hemiriñón restante. En el 2º caso se produce una agresión importante sobre el parénquima en el seno de una enfermedad de Wegener, pero la paciente recupera función renal prácticamente normal con el tratamiento inmunosupresor. No obstante, en los años siguientes se observa la aparición de una proteinuria masiva que se logra contrarrestar en gran parte con la instauración de IECA, manteniendo función renal estable. 312 El modelo experimental de la ablación renal. Concepto hemodinámico de la nefropatía por hiperfiltración A finales de la década de los 70, Barry Brenner y cols. elaboraron una teoría que trataba de explicar la progresión hacia la insuficiencia terminal que la mayoría de las enfermedades renales presentan. Retomaron para ello un modelo experimental, el de la ablación extensa de parénquima renal, que ya había sido estudiado muchos años antes por otros grupos 1. Se había demostrado que tras la extirpación amplia de masa renal (3/4 ó 5/6 partes) se observaba proteinuria, azotemia progresiva, y lesiones de glomeruloesclerosis en los glomérulos remanentes 1, 2. Utilizando ratas Munich-Wistar a las que se había nefrectomizado un riñón e infartado 5/6 partes del contralateral, el grupo de Brenner estudió mediante micropunción los cambios hemodinámicos que se producían en los glomérulos remanentes. A la semana de la reducción de masa renal se observaba un incremento del flujo plasmático y del filtrado glomerular por nefrona, junto con un incremento de la presión hidrostática del capilar glomerular 3. Diversos estudios de este grupo y de otros fueron confirmando las alteraciones hemodinámicas referidas 4-7, que iban seguidas de profundas alteraciones en la estructura normal de los glomérulos (tabla I): vacuolización de las células epiteliales, con despegamiento de la membrana basal, proliferación de células y matriz mesangiales, cambios estructurales en células endoteliales y finalmente glomeruloesclerosis Tabla I. Alteraciones funcionales e histológicas en el modelo de la ablación renal experimental Cambios funcionales -- Vasodilatación preglomerular. -- Aumento del flujo plasmático y del filtrado glomerular por nefrona. -- Aumento de la presión capilar glomerular y de la fracción de filtración. -- Proteinuria. -- Hipertensión arterial sistémica. -- Insuficiencia renal progresiva. Cambios histológicos -- Alteraciones en las células epiteliales glomerulares (vacuolización, separación de la membrana basal). -- Proliferación de células y matriz mesangiales. -- Glomeruloesclerosis progresiva. -- Dilatación tubular, formación de seudoquistes. -- Infiltración celular intersticial, seguida de fibrosis progresiva. EL FORO DE LA SEN progresiva; se observan también cambios a nivel tubulointersticial, con dilatación tubular y formación de pseudoquistes, infiltrados celulares y fibrosis intersticial progresiva 2, 4-9. Brenner y cols. defendieron la hipótesis de que estas lesiones histológicas eran consecuencia del aumento del flujo y de la presión intraglomerulares; la vasodilatación preglomerular que se observa tras la nefrectomía subtotal permitiría la transmisión al capilar glomerular de la hipertensión sistémica 5, 6, 10. En este sentido, modelos experimentales de hipertensión arterial con resistencias vasculares elevadas no mostraban incremento de la presión intraglomerular ni lesiones histológicas; cuando se nefrectomizaban parcialmente estos animales se observaba una vasodilatación preglomerular, con hipertensión intraglomerular, proteinuria y glomeruloesclerosis progresiva 11, 12. Por otra parte, ya en los trabajos iniciales del grupo de Brenner y posteriormente confirmados por otros autores, se demostró que la instauración de una dieta hipoproteica contrarrestaba en gran medida los cambios hemodinámicos post-nefrectomía, previniendo la aparición de glomeruloesclerosis y proteinuria 3, 5-7, 13, 14. El efecto favorable de la restricción proteica fue interpretado inicialmente en clave hemodinámica, restaurando las propiedades reguladoras de las arteriolas preglomerulares. En base a estas observaciones experimentales, el grupo de Brenner desarrolló una teoría, conocida desde entonces como teoría o hipótesis de la «hiperfiltración glomerular», que trataba de explicar la progresión inespecífica de la mayoría de las enfermedades renales hacia la insuficiencia renal termina (fig. 1): cuando un determinado proceso, de la etiología que sea, destruye funcionalmente un amplio número de nefronas, se producen en las restantes las adaptaciones hemodinámicas referidas antes: vasodilatación preglomerular, aumento del flujo plasmático por nefrona y aumento de la presión intracapilar glomerular. Estos cambios hemodinámicos, no obstante, son nocivos a largo plazo, conduciendo a la aparición de glomeruloesclerosis, proteinuria e insuficiencia renal 6. Los trabajos comentados obtuvieron rápidamente una amplia difusión, porque ofrecían una interpretación global de la progresión de la IRC de fácil comprensión, a través del concepto crucial de la disminución crítica en el número de nefronas circulantes. Pero además, dichos trabajos demostraron los efectos favorables sobre el modelo de la ablación renal de un tipo de fármacos que ha demostrado posteriormente su eficacia en la clínica humana: los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA). La angiotensina II ejerce un efecto vasoconstrictor sobre las arteriolas renales, pero es Disminución del número de nefronas funcionantes Vasodilatación preglomerular Aumento del flujo plasmático por nefronas. Aumento de la presión del capilar glomerular Proteinuria, glomeruloesclerosis Insuficiencia renal progresiva Fig. 1.--Esquema de la teoría clásica de la hiperfiltración glomerular. más potente sobre la arteriola eferente que sobre la aferente 15. Esta peculiariedad conduce a una disminución de la presión hidrostática del capilar glomerular, a través de una vasodilatación preferente sobre las arteriolas postglomerulares. De acuerdo con la hipótesis de Brenner y cols., este efecto de los IECA debería causar una atenuación de las lesiones inducidas por disminución en el número de nefronas; numerosos trabajos experimentales han confirmado este hecho, mostrando que los IECA previenen la aparición de las lesiones histológicas, la proteinuria y el fallo renal progresivo que se observa en los modelos de ablación renal 16-20. Los efectos beneficiosos de los IECA y de la restricción proteica son también evidentes cuando estas medidas terapéuticas se instauran en animales de experimentación que ya han desarrollado proteinuria algunas semanas después de la ablación, es decir, cuando existe ya daño estructural renal 19. Reserva funcional renal Mientras que la restricción proteica ejerce un efecto favorable en el modelo experimental de la ablación renal a través de una vasoconstricción preglomerular, diversos trabajos han mostrado que la sobrecarga proteica, bien oral o en forma de administración intravenosa de aminoácidos, induce un significativo aumento del filtrado glomerular asociado a vasodilatación de arteriolas aferentes 21-23. Según la teoría hemodinámica de Brenner, este aumento del filtrado glomerular podría interpretarse como una reserva funcional renal que sólo se pone de manifies313 M. PRAGA Sobrecarga oral Infusión I.V. de aminoácidos Glucagón Hormona de crecimiento IGF Prostaglandinas Factor atrial natriurético Feedback tubuloglomerular Incremento del FG y FPR en un 20-40% Fig. 2.--Mecanismos teóricos involucrados en el incremento del filtrado glomerular tras una sobrecarga proteica. to tras la citada sobrecarga proteica o cuando una enfermedad renal progresiva va eliminando este recurso funcional potencial. A pesar de numerosos estudios, siguen sin estar totalmente aclarados los mecanismos fisiológicos de esta modificación del filtrado glomerular (fig. 2). Se ha sugerido que el incremento en la síntesis de glucagón, hormona del crecimiento, factor atrial natriurético, prostaglandinas o factor del crecimiento similar a la insulina (IGF) mediado por la sobrecarga proteica podrían ser, como mecanismo único o en combinación, los responsables 21-24; sin embargo, existen datos contradictorios. Por otra parte, la elevación del filtrado en un 2040% de su valor basal tras la administración de proteínas es un fenómeno evidenciable ya a los pocos minutos, con un pico máximo a los 30-180 min. Esta rapidez apunta hacia otros mecanismos, distintos al estímulo en la síntesis de proteínas/hormonas. Uno de los mejores candidatos, según diversos estudios, puede ser la modificación de los mecanismos de retroalimentación tubuloglomerulares (tubuloglomerular feedback): la rápida filtración de los aminoácidos aportados conduce a un incremento de la reabsorción en el túbulo proximal; la reabsorción de sodio aumenta en paralelo y con ello disminuye el sodio que llega a los segmentos distales de la nefrona y se altera la retraoalimentación tubuloglomerular, produciéndose una vasodilatación arteriolar preglomerular 25. La reserva funcional renal (RFR) se cuantificaría según la siguiente fórmula: RFR = filtrado glomerular estimulado (por sobrecarga proteica) ­ filtrado glomerular basal. Según este concepto, las enfermedades renales progresivas cursarían 314 primero con una desaparición de la RFR antes de que fueran evidentes la elevación de urea/creatinina o el descenso del filtrado glomerular. Aunque algunos trabajos sugirieron una incapacidad para elevar el filtrado en pacientes con función renal normal que había pasado una glomerulonefritis postestreptocócica 26, diversos estudios posteriores no han validado la hipótesis de la RFR: en pacientes con insuficiencia renal avanzada puede observarse también un significativo incremento de filtrado glomerular con sobrecarga proteica, proporcionalmente similar al de sujetos con función renal normal. El mismo efecto se observa en sujetos con disminución de la masa renal27,28. Por otra parte, la variedad de factores que pueden influir en la estimulación del filtrado con proteínas hizo muy difícil la estandarización de este método (formas de administración de la sobrecarga, cantidad, tiempo de máxima estimulación, estado de hidratación del sujeto). Con todo ello, la medición de la RFR para estudiar la severidad real de una determinada nefropatía ha perdido interés en los últimos años. Hipertrofia glomerular y nefropatía por hiperfiltración En contraposición con el punto de vista hemodinámico, otros grupos observaron que la aparición de proteinuria y glomeruloesclerosis en el modelo de la ablación renal se correlacionaba mejor con la superficie global de los glomérulos remanentes que con sus propiedades hemodinámicas 29, 30. A los pocos días de la pérdida de masa renal se aprecia ya un importante aumento del volumen glomerular y esta hipertrofia de sus estructuras parecía preceder a la aparición de complicaciones. En particular, el grupo de Ichikawa y cols. desarrolló estudios muy demostrativos acerca de esta relación; así, observaron que las ratas sometidas a nefrectomía extensa (> 5/6 partes) mostraban un incremento de la presión intraglomerular similar a otro grupo en las que se realizaba una derivación de un uréter a peritoneo acompañado de nefrectomía parcial contralateral. Sin embargo, sólo el primer grupo presentaba hipertrofia glomerular a los pocos días de la intervención. Interesantemente, la aparición posterior de proteinuria, fallo renal y glomeruloesclerosis progresiva se observaba en este grupo con nefrectomía extensa e hipertrofia, mientras que el otro grupo no mostraba lesiones de glomeruloesclerosis significativamente mayor que un grupo de ratas control, a pesar de la presencia de hipertensión intraglomerular 31. Por tanto, para estos autores la reducción en el número de nefronas funcionantes induce daño renal EL FORO DE LA SEN progresivo a través de los mecanismos hipertróficos compensadores de la pérdida de masa renal. Una vez que aparecen las lesiones de glomeruloesclerosis, el volumen glomerular hipertrofiado comienza a disminuir hasta llegarse a la glomeruloesclerosis global con colapso de todas las estructuras 29-32. Al igual que ocurría en los trabajos del grupo de Brenner sobre el potente efecto protector de la restricción proteica y de los IECA en el modelo de ablación renal, el grupo de Ichikawa corroboró la eficacia de estas medidas, pero observando que se correlacionaba con un efecto antihipertrófico independiente de cambios hemodinámicos 30, 32. Mostraron que la protección del parénquima era más acusada cuanto mayor era la dosis de IECA administrada 32, sin encontrar relación con la influencia de estos fármacos sobre la presión arterial sistémica o la intraglomerular. Los trabajos del grupo de Ichikawa fueron recibidos con gran interés porque encajaban bien con otros estudios que mostraban un efecto beneficioso de los IECA en modelos experimentales no acompañados de HTA ni de incremento de la presión intraglomerular. Por ejemplo, los IECA habían mostrado su capacidad para reducir la proteinuria y las lesiones histológicas en el modelo experimental de síndrome nefrótico inducido por la administración de puromicina 29, 33; igualmente, los IECA reducen de manera significativa las lesiones renales y las alteraciones funcionales en modelos de glomerulonefritis por inmunocomplejos 34. Tras un período de polémica acerca de la predominancia de uno u otro mecanismo (hemodinámico versus hipertrófico), hoy en día se tiende a considerar la coexistencia de ambos mecanismos de daño renal. Incluso, desde un punto de vista teórico, estas dos vías patogénicas pueden tener un efecto sinérgico: según la ley de Laplace, la tensión que se ejerce sobre la pared de una esfera es el producto de la presión transmural por el radio de la esfera. Es decir, que un capilar glomerular dilatado en el seno de hipertrofia glomerular global, será más sensible a los daños inducidos por un aumento en la presión hidrostática en su interior 35. Del mismo modo, los efectos favorables de los IECA y de las dietas hipoproteicas, probablemente deriven tanto de sus propiedades hemodinámicas como antihipertróficas. En la clínica humana se han recogido datos que sugieren la combinación de ambos efectos: por una parte, la influencia de los IECA sobre la hemodinámica glomerular (vasodilatación preferente de las arteriolas postglomerulares, con disminución de la presión intraglomerular) está bien ilustrada por su capacidad para producir fracaso renal agudo en aquellos pacientes con problemas en el aflujo sanguíneo al glomérulo (estenosis bilateral de arterias renales, volu- men circulante efectivo inadecuado...). Por otra, se ha observado 36 que la administración de un IECA a pacientes con proteinuria va seguida en las primeras horas de cambios hemodinámicos (disminución de la TA sistémica, de las resistencias vasculares renales, de la fracción de filtración y del filtrado glomerular) que se acompañan de una reducción de la proteinuria en un 10-15%. Todos los parámetros hemodinámicos comentados tienden a estabilizarse en los días posteriores, mientras se continúa administrando el IECA, o incluso tienden a aproximarse a los valores basales. Por el contrario, la proteinuria continúa incrementando su disminución, ya independientemente de las modificaciones hemodinámicas, hasta alcanzar una reducción máxima de un 4050% hacia la 4ª semana de toma del IECA. Es probable que el efecto antiproteinúrico sostenido de los IECA sea debido a sus propiedades antihipertróficas. Mecanismos implicados en la hipertrofia glomerular Tras la constatación de la importancia de los fenómenos hipertróficos en la progresión del daño renal, numerosos estudios han aclarado en parte sus mecanismos patogénicos. Hoy en día sabemos que tras la resección amplia de parénquima renal se observa rápidamente un incremento en la producción de diversas citoquinas y factores de crecimiento. La angiotensina II y la endotelina son agentes vasoconstrictores, pero que también poseen capacidad como factores de crecimiento, cuya síntesis se exacerba tras la reducción de parénquima renal 37-39. El bloqueo en la síntesis de angiotensina II, con IECA como ya se conoce desde hace años, o con los más recientes antagonistas específicos de los receptores de angiotensina II (ARA) previene la aparición de proteinuria y glomeruloesclerosis. Recientemente se ha demostrado que la administración de un antagonista de receptores de endotelina produce los mismos efectos favorables en el modelo de la ablación renal 40. Diversos factores de crecimiento (factor de crecimiento similar a la insulina --IGF--, factor transformador del crecimiento beta-TGF-, factor de crecimiento de los fibroblastos --FGF--, factor derivado de las plaquetas --PDGF--) aumentan su producción y actividad tras la reducción de masa renal 38, 41. De ellos, el TGF- tiene una particular trascendencia patogénica, debido a su potente efecto estimulador de la fibrosis-esclerosis glomerular e intersticial. El TGF- estimula la síntesis de todas las proteínas de matriz extracelular, a la vez que disminuye la lisis de las mismas a través de una disminución de proteasas y un incremento en la pro315 M. PRAGA ducción de inhibidores de las proteasas 41. Paralelamente, estimula la producción local de diversas integrinas y de TGF-, estableciéndose un círculo vicioso que conduce a la esclerosis tisular progresiva. El papel cicatrizador de TGF-, fisiológico en condiciones de daño tisular local (heridas, etc.), ha demostrado su relevancia patogénica en multitud de enfermedades renales: glomerulonefritis diversas, nefropatía diabética, modelos de ablación renal o rechazo crónico del trasplante renal 41-44. Se considera, por tanto, que su inhibición o bloqueo de receptores pueden ser armas terapéuticas de gran potencial futuro. No obstante, hay que tener en cuenta que la angiotensina II (y también la endotelina) es uno de los principales estímulos conocidos de producción de TGF-, como se muestra en la figura 3. Por tanto, los IECA probablemente ejerzan parte de sus conocidos efectos favorables a través de la reducción en los niveles de TGF-, al igual que los ARA 41. Por otra parte, las bases moleculares que rigen la hipertrofia glomerular post-ablación, comienzan a ser estudiados mediante el análisis de la expresión genética en este modelo 45. En los últimos años hemos asistido a un gran avance en la comprensión de los mecanismos básicos de la hipertrofia/hiperplasia celulares. El ciclo celular, desde fases de reposo (G0) a las de proliferación (G1-S-G2-mitosis) está regulado por un complejo sistema en el que las quinasas ciclin dependientes (CDK) y sus inhibidores específicos juegan un papel trascendental 46, 47 (fig. 4). El TGF- bloquea la activación de quinasas (ciclina E) necesarias para que la célula, una vez activada, pase de la fase G1 del ciclo celular a la fase S. De esta forma la célula per- Ciclina D G0 CDK 4,5,6 G1 Ciclina E S CDK 2 G2 M p21, p27 TGF- Fig. 4.--Fases del ciclo celular. Para pasar de la fase de reposo (G0) a las de síntesis de DNA (S) y mitosis (M) se requiere la actuación de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina (CDK) específicas. Estos pasos son bloqueados por diversos inhibidores específicos de las CDK como el p21 y el p27. El TGF- estimula estos inhibidores. El bloqueo de la fase celular en G1 causa hipertrofia celular. manece bloqueada en la fase G1 tardía, hipertrofiada, sin pasar a estadios de proliferación. De gran importancia en esta capacidad de bloqueo del TGF- son diversos inhibidores específicos de las quinasas celulares, en particular el p21 y el p27. La manipulación genética de la expresión/síntesis del TGF-, o la de inhibidores de quinasas (p21, p27) pone de manifiesto la trascendencia de estos mediadores: así, el daño glomerular e intersticial de los modelos de ablación renal se ve contrarrestado en animales con anulación funcional de p21 48, o con la administración de anticuerpos anti-TGF- o de decorin, un proteoglicano de efectos opuestos al TGF- 41. Otras vías de daño renal en la nefropatía de la hiperfiltración Un análisis detallado de otros mecanismos implicados en la nefropatía de la hiperfiltración, además de los aspectos hemodinámicos e hipertróficos comentados, está fuera del alcance de esta revisión. No obstante, debemos señalar el papel del depósito de lípidos, por su posible relevancia en la clínica humana. Así, el estudio de las ratas Zucker, un modelo experimental que desarrolla obesidad, hiperlipidemia y glomeruloesclerosis de manera espontánea, mostró que la reducción de masa renal acelera notablemente la aparición de lesiones 49, 50. En los glomérulos dañados, el depósito de lípidos era evidente. Diversos estudios han mostrado que el exceso de Angiotensina II - Endotelina Efecto directo Factores de crecimiento: TGF-, PDGF, FGF, ILGF Hiperplasia-Hipertrofia Fig. 3.--Hormonas vasoactivas, factores de crecimiento e hipertrofia renal. 316 EL FORO DE LA SEN Tabla II. Mecanismos de daño tubulointersticial en los modelos de ablación renal -- Aumento del metabolismo de las nefronas residuales. -- Incremento del consumo de O2 y formación de radicales libres. -- Incremento en la producción de amonio por nefrona, con activación del sistema de complemento (C5n-9) a nivel local. -- Mecanismos de concentración de orina en un número reducido de nefronas, con aumento en la síntesis de TGF-. -- Daño directo tubular por transferrina y hierro libre en el túbulo. -- Toxicidad tubulointersticial por proteinuria (ver fig. 5). mano. El listado de las mismas (ver tabla III) incluye heparina e incluso agentes inmunosupresores como el micofenolato mofetil 58, 59. Papel de la proteinuria Numerosos estudios clínicos han mostrado que la cuantía de la proteinuria constituye un marcador pronóstico de gran importancia en cualquier nefropatía. Con la excepción de la poliquistosis renal y probablemente bastantes casos de nefroangiosclerosis, la mayoría de los procesos renales que evolucionan hacia la IRC se acompañan de proteinuria considerable. Sin embargo, estudios recientes están cambiando el concepto tradicional de la proteinuria como un marcador sin más de la severidad del daño renal, demostrando que el paso anómalo de estas proteínas por los túbulos y estructuras glomerulares induce lesiones específicas. Modelos experimentales en los que se induce proteinuria masiva (administración de puromicina o adriamicina), han mostrado que las proteínas filtradas por el glomérulo se reabsorben activamente por las células del túbulo proximal 60, 61. Esta reabsorción va acompañada de cambios histológicos, particularmente acúmulo de las proteínas en los lisosomas con congestión de los mismos y finalmente rotura. Por otra parte, la presencia de proteínas en la luz tubular estimula la síntesis por las células epiteliales de un numeroso grupo de citoquinas y factores de crecimiento: endotelina, TGF-, factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), factores quimiotácticos de monocitos (MCP-1) y RANTES. Estos factores vehiculan la infiltración celular del intersticio y, a través de sus propiedades pro-fibrogénicas, la aparición de zonas de fibrosis 61-63 (fig. 5). Estos hallazgos (infiltrados linfoci- lípidos, en particular las apoB-lipoproteínas, estimulan la proliferación de células mesangiales y de matriz extracelular 51, 52. En las ratas Zucker, las dietas ricas en grasas aceleraban la progresión del daño renal, mientras que los agentes hipolipemiantes (probucol, clofibrato, estatinas) lo reducía 50, 53. Aunque la mayoría de trabajos experimentales en el modelo de ablación renal se han centrado en las alteraciones glomerulares, varios estudios han mostrado las repercusiones de la disminución nefronal sobre los túbulos e intersticio (tabla II). El metabolismo de las nefronas residuales se incrementa notablemente, con un aumento del consumo de O2 y formación de oxígeno activado 54. Para mantener un equilibrio ácido-base correcto, la excreción de amonio por nefrona aumenta; esta amoniogénesis exacerbada causa una activación del sistema de complemento terminal (C5-C9) a nivel local, con lisis de las membranas celulares 55. En esta línea de investigación, se ha comprobado que el tratamiento con bicarbonato enlentece o previene la aparición de lesiones de hiperfiltración 54. Por otra parte, los mecanismos de concentración medular ven también alterada su regulación en presencia de una reducción drástica en el número de nefronas. Se ha comprobado que en el modelo de ablación renal la concentración de la orina (por ejemplo, ratas sometidas a restricción hídrica), aumenta la producción de TGF- a nivel local. Cuando las mismas ratas son tratadas con una ingesta abundantes de líquidos, disminuye la expresión de dicho factor y se previene la formación de esclerosis glomerular e intersticial 56, 57. Además de los tratamientos (restricción proteica, IECA) que han demostrado reiteradamente su eficacia en los modelos experimentales y, de manera más importante, corroborado su influencia favorable en el hombre, otras alternativas terapéuticas ensayadas con éxito en los modelos experimentales de hiperfiltración no han sido evaluadas aún en el ser hu- Tabla III. Medidas terapéuticas que han demostrado efecto favorable en los modelos experimentales de hiperfiltración -- Restricción proteica. -- Inhibidores de la ECA y antagonistas de receptores de angiotensina II. -- Fármacos hipolipemiantes. -- Antagonistas de receptores de endotelina. -- Bicarbonato sódico. -- Antioxidantes. -- Ingesta abundante de agua. -- Heparina y otros anticoagulantes. -- w-3 ácidos grasos. -- Micofenolato mofetil. 317 M. PRAGA Proteinuria Reabsorción de proteínas. Por células epiteliales. Del túbulo proximal La importancia de la proteinuria como agente tubulotóxico se puede observar en la clínica: algunos pacientes con proteinuria masiva por glomerulonefritis muestran datos evidentes de disfunción del túbulo proximal: glucosuria renal, acidosis tubular o hipouricemia; estas alteraciones se asocian con un peor pronóstico 65. Aplicación de la hipótesis de la hiperfiltración al ser humano. Pacientes con disminución de masa renal La polémica acerca de si los datos experimentales del modelo de ablación renal pueden ser extrapolados al ser humano no está aún cerrada. Antes de examinar los datos disponibles en la clínica (como veremos, muy escasos en relación con la evidencia experimental), debemos resaltar que la susceptibilidad al desarrollo de alteraciones renales tras la extirpación de masa renal es muy diferente de unas especies a otras 66. Así, los perros muestran una resistencia relativa, mientras que los gatos se comportan de manera similar a las ratas Munich-Wistar, el modelo más usado para estudiar esta patología. Sin embargo, otras cepas de ratas, como la WistarKyoto o la Wistar-Furth, presentan muy escasas anomalías tras resecciones amplias del parénquima. Incluso otras especies, como el conejo, desarrollan complicaciones renales tras la ablación (hipercalcemia, hipercalciuria y litiasis renal), pero totalmente distintas al modelo de hiperfiltración descrito 66. El tipo de enfermo más adecuado para analizar si los postulados de la hiperfiltración son válidos en la clínica serían casos similares al paciente 1 que discutimos hoy: extirpaciones de más de un 70-80% de la masa renal. Existen pocas series publicadas de enfermos con estas características 67, 68, pero la mayoría de los casos descritos se comportan como el paciente presentado: desarrollo de proteinuria e insuficiencia renal, lo cual concuerda con la evolución de los modelos experimentales. Igualmente, en los pocos casos en que se ha obtenido biopsia renal de la escasa masa renal remanente, se han observado lesiones de glomeruloesclerosis segmentaria y foca l67. La principal diferencia con los modelos de laboratorio reside en la marcada lentitud en el desarrollo de anomalías en el ser humano: precisan años de seguimiento, como en el paciente 1, para apreciar la aparición de proteinuria y deterioro renal. Además de la resección extensa de parénquima (> 2/3) existen otras entidades clínicas en los que los datos disponibles son muy sugerentes de nefropatía por hiperfiltración (tabla IV). Entre los enfermos con agenesia renal unilateral, la incidencia de proteinuria Acúmulo de proteínas en lisosomas Activación de receptores y factores de transcripción Síntesis de sustancias vasoactivas y proinflamatorias: TGF-, MCP-1, IGF, endotelina... Infiltrados celulares en intersticio. Fibrosis túbulo-intersticial Fig. 5.--Esquema de los mecanismos de daño tubulointersticial inducido por la proteinuria. tarios, bandas de fibrosis) son un hallazgo común, conocido desde hace tiempo, en cualquier nefropatía proteinúrica. Numerosos trabajos han mostrado que el valor pronóstico de las lesiones tubulointersticiales es mayor que el de las glomerulares, incluso en enfermedades glomerulares primarias. Los mecanismos que median entre la proteinuria y el aumento de producción de los mencionados factores son en gran parte desconocidos, pero comienzan a descubrirse vías de conexión. Por una parte, las células del epitelio tubular proximal presentan en su superficie receptores específicos para numerosas sustancias vasoactivas y proinflamatorias que el glomérulo deja escapar al perder su capacidad de selección. Por otra parte, se ha comprobado que la reabsorción proteica estimula la expresión de diversos genes proinflamatorios y profibrogénicos a través del factor de transcripción NF-B (nuclear factor B) 63. La importancia de este factor de transcripción viene demostrada en estudios que bloquean su producción con agentes específicos: con esta vía de activación bloqueada, la proteinuria inducida por adriamicina no se acompaña de la esperada inflamación y fibrosis tubulointersticial 64. 318 EL FORO DE LA SEN Tabla IV. Entidades clínicas asociadas a la hiperfiltración glomerular Con masa renal normal -- Estadios iniciales de la nefropatía diabética. -- Obesidad. -- Cardiopatías cianóticas congénitas. -- Síndrome de la apnea del sueño. Con masa renal disminuida -- Agenesia, displasia o hipoplasia renal unilateral congénita. -- Riñones ectópicos. -- Oligomeganefronía. -- Nefropatía del reflujo vesico-ureteral. -- Extirpaciones quirúrgicas extensas de masa renal (por ejemplo, tumores renales en riñones únicos). -- Procesos que anulan amplias zonas del parénquima (por ejemplo, tuberculosis renal bilateral, embolismos renales, uropatía obstructiva crónica). -- Cualquier proceso (por ejemplo, glomerulonefritis extracapilares) que anule un amplio número de nefronas. -- Trasplante renal. fropatía por hiperfiltración, se han analizado sobre todo los donantes de riñón para trasplante renal de vivo. La revisión de la literatura 75-78 muestra que estos pacientes mantienen una función renal normal muchos años después de la nefrectomía; con relación a la población control varias series han mostrado una prevalencia de proteinuria e hipertensión significativamente mayores en los nefrectomizados, pero de muy escasa trascendencia clínica. Es decir, que en este grupo de pacientes no existen datos sugestivos de una nefropatía por hiperfiltración. La evolución es menos clara en los pacientes nefrectomizados por motivos distintos a la donación renal: las series publicadas son escasas y los resultados contradictorios. Por un lado, algunos trabajos muestran evoluciones favorables, sin proteinuria o insuficiencia renal de mayor prevalencia que en la población no nefrectomizada 79, 80. Por el contrario, otros estudios han mostrado una mayor prevalencia de proteinuria e hipertensión 81 o incluso el desarrollo de proteinuria e insuficiencia renal, muy sugerentes de nefropatía por hiperfiltración, en un elevado porcentaje (30-40%) de los enfermos nefrectomizados seguidos a muy largo plazo 82-84. Influencia de la obesidad en pacientes con masa renal disminuida Como hemos visto, existe una disparidad en el riesgo de desarrollar nefropatía tras la extirpación de masa renal. La ausencia de datos clínicos acerca de qué factores concomitantes podrían condicionar este riesgo es llamativa. Recientemente hemos revisado la evolución de 105 casos de nefrectomía unilateral que fueron seguidos prolongadamente en nuestro centro, así como la de 15 pacientes con agenesia renal unilateral. Entre los uninefrectomizados, excluimos para el análisis aquellos que presentaban proteinuria o insuficiencia renal en el momento de la nefrectomía. Observamos que 20 de los 105 casos habían desarrollado proteinuria e insuficiencia renal lentamente progresiva después de la nefrectomía 85, 86. La proteinuria había comenzado a aparecer en los 3-5 primeros años tras la intervención, pero había alcanzado rango nefrótico en muchos de ellos posteriormente. La proteinuria precedió siempre la aparición de insuficiencia renal; tras un seguimiento medio de casi 20 años, la creatinina sérica era de 3,9 ± 3,2 mg/dl. En dos pacientes en los que se había realizado biopsia renal del riñón único, los hallazgos fueron concordantes con nefropatía por hiperfiltración: lesiones de glomeruloesclerosis segmentaria y focal, con glomérulos hipertróficos. La compara319 e insuficiencia renal progresiva parece ser muy elevada, con un curso clínico muy similar al de los enfermos con resecciones amplias de parénquima 69, 70. A pesar de disponer de un riñón desde el nacimiento, se sospecha que no pocos de estos órganos presentan anomalías de desarrollo, con un número de nefronas funcionantes inferior al de un riñón normal. En los casos biopsiados se han observado lesiones de glomeruloesclerosis focal, reforzando la hipótesis de la hiperfiltración 69. Aún no se han realizado estudios multicéntricos para precisar la prevalencia real de nefropatía por hiperfiltración en la agenesia renal, a pesar de que no es una enfermedad rara. Otras entidades clínicas que también cursan con disminución del número de nefronas funcionantes presentan a menudo proteinuria, insuficiencia renal progresiva y lesiones de glomeruloesclerosis: tal es el caso de la oligomeganefronia, hipoplasias-displasias renales severas, riñones únicos ectópicos o la nefropatía del reflujo 71-74. En esta última entidad, muy importante desde el punto de vista clínico por su frecuencia, se supone que la formación de cicatrices por infecciones repetidas en los primeros meses-años de vida conduce a una reducción crítica de la masa nefronal. La corrección quirúrgica del reflujo vesico-ureteral cuando ya se ha instaurado proteinuria e insuficiencia renal no altera el curso lentamente progresivo de la nefropatía 74. Para estudiar si la disminución de masa renal en un 50% (nefrectomía unilateral en pacientes con masa renal previamente normal) desencadena ne- M. PRAGA ción entre estos sujetos con clínica sugestiva de hiperfiltración y los restantes casos que continuaban mostrando función renal normal y proteinuria negativa muchos años después de la nefrectomía reveló que la única diferencia significativa residía en la obesidad: los sujetos con cuadros de hiperfiltración postnefrectomía presentaban un índice de masa corporal (IMC) mayor que los restantes, en el momento de la nefrectomía y durante el seguimiento, y la mayoría de ellos (80%) eran obesos (IMC > 30 kg/m2). Por análisis multivariable, el IMC en el momento de la nefrectomía fue el único factor que se correlacionó con el riesgo de desarrollar posteriormente proteinuria e insuficiencia renal. Entre los 15 pacientes con agenesia unilateral encontramos que más del 50% habían desarrollado proteinuria e insuficiencia renal. De nuevo, el IMC de estos pacientes era significativamente mayor que el de aquellos que mantenían función renal normal 85, 86. Los datos mostrados sugieren que la obesidad puede ser un factor precipitante en la aparición de lesiones por hiperfiltración tras la reducción de masa renal. Obsérvese que el paciente nº 1 de los discutidos presentaba ya obesidad en el momento de la nefrectomía (IMC = 30,5). Fisiopatológicamente, esta conexión entre obesidad y agravamiento de la hiperfiltración no debiera sorprender, porque es conocido que los sujetos obesos presentan filtrados glomerulares elevados de manera habitual; por otra parte, la resistencia a la insulina, frecuente entre obesos, induce cambios hemodinámicos glomerulares (vasodilatación de arteriolas preglomerulares) que puede agravar los que siguen a la reducción crítica de masa nefronal. Por último, las dislipemias y alteraciones en la función endotelial, también comunes en la obesidad, pueden jugar un papel 87-89. Sorprendentemente no existe información previa acerca de este dato (peso, IMC) en los estudios clínicos sobre reducción de masa renal y nefropatía. Recientemente se ha publicado un estudio muy interesante acerca de esta conexión entre obesidad y glomeruloesclerosis: la leptina, hormona producida por los adipocitos y cuyos niveles están elevados en sujetos obesos, induce proliferación celular glomerular, incremento de expresión de TGF-, proteinuria y lesiones de glomeruloesclerosis cuando se infunde a animales de experimentación 90. Características clínicas de la nefropatía por hiperfiltración Al no disponer en el ser humano de los parámetros hemodinámicos (filtrado glomerular por nefrona, presión del capilar glomerular, etc.) que carac320 terizan la hiperfiltración en los modelos experimentales, el diagnóstico o sospecha de esta entidad recae exclusivamente en datos clínicos. De nuevo, los datos publicados son poco abundantes. Una característica constante parece ser la lentitud del proceso, a diferencia de la rapidez con que las ratas sometidas a ablación renal desarrollan proteinuria y glomeruloesclerosis. En la clínica, se necesitan años de seguimiento para apreciar, cuando ocurren, estas complicaciones 67-72, 82-85. Los dos casos discutidos hoy son buenos ejemplos de esta característica. En un estudio previo de nuestro grupo encontramos que los pacientes que no desarrollan hipoalbuminemia en presencia de proteinuria masiva poseen características clínicas peculiares, además de responder mejor (mayor respuesta antiproteinúrica) a los IECA 91. La mayoría de los pacientes sin repercusión bioquímica de proteinurias nefróticas tenían diagnósticos compatibles con hiperfiltración: nefropatía del reflujo, proteinuria asociada a reducción de masa renal u obesidad, extracapilares antiguas inactivas (casos similares a la paciente nº 2 de hoy). Recientemente hemos revisado este tema, analizando nuestros pacientes con diagnóstico histológico de glomeruloesclerosis segmentaria y focal y proteinuria nefrótica mantenida. Cuando dividimos a los enfermos entre aquellos con hipoalbuminemia y síndrome nefrótico completo y los que mantenían proteínas totales y albúmina séricas normales, encontramos que los primeros habían sido diagnosticados de glomeruloesclerosis primaria o idiopática, mientras que en los segundos el diagnóstico correspondía, en la práctica totalidad de casos, a nefropatías por hiperfiltración: nefropatías del reflujo, obesidad o reducción de masa renal funcionante 92. Estos datos confirmaban la peculiaridad clínica de los pacientes con hiperfiltración, que no desarrollan hipoalbuminemia incluso con proteinurias que superan los 2025 g/día, como hemos visto en casos de obesidad mórbida o nefropatías del reflujo. Los dos pacientes discutidos hoy presentaban también esta discordancia entre proteinuria nefrótica y falta de repercusión bioquímica. Hiperfiltración en el trasplante renal Dado que el trasplante renal se efectúa con un único riñón que generalmente sufre diversas agresiones (isquemia prolongada, rechazos, etc.), se puede sospechar que los mecanismos desencadenantes de una nefropatía por hiperfiltración (reducción crítica del número de nefronas) participan en el complejo proceso conocido como rechazo crónico del injerto. Existen diversos datos en apoyo de esta hipótesis; así,