NEFROLOGIA. Vol. XVI. Núm. 6. 1996 CASOS CLINICOS Nefropatía membranosa asociada a tiroiditis autoinmune P. Rodríguez, F. J. Gómez Campderá, M. S. García de Vinuesa, E. Niembro*, M. Rodríguez, J. Luño y F. Valderrábano Servicios de Nefrología y *Anatomía Patológica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. RESUMEN La asociación de la tiroiditis autoinmune con nefropatías glomerulares es poco común, siendo la nefropatía membranosa (NM) la más frecuente. Presentamos dos pacientes diagnosticados de NM por un síndrome nefrósico en el estudio del cual pudimos demostrar positividad de anticuerpos antitiroideos. Uno de los pacientes había sido diagnosticado unos meses antes de hipotiroidismo y en el segundo la determinación se obtuvo a los 10 años del diagnóstico de NM. Como conclusión, una patología tiroidea debe excluirse siempre en el estudio etiológico de una NM, incluyendo anticuerpos antitiroideos, ya que esta asociación puede estar subestimada Palabras clave: Nefropatía membranosa. Tiroiditis autoinmune. Anticuerpos Antitiroglobulina. Anticuerpos antimicrosomales. MEMBRANOUS NEPHROPATHY ASSOCIATED WITH AUTOIMMUNE THYROIDITIS SUMMARY The association of autoimmune thyroiditis and glomerular diseases is not very frequent but the most commun association is with membranous nephropathy. In this paper we report two patients with membranous nephropathy and nephrotic syndrome in whom we could demonstrate positive titres of antithyroid antibodies. One of the cases had been diagnosed as membranous nephropathy some months before the clinical development of hypothyroidism and in the other patient the thyroiditis was diagnosed after ten yeaars of the evolution of membranous nephropathy. This suggests that membranous nephropathy and autoimmune thyroiRecibido: 3-VI-96. En versión definitiva: 20-VIII-96. Aceptado: 20-VIII-96. Correspondencia: Dra. R. Rodríguez. Servicio de Nefrología. HGU Gregorio Marañón. C/. Dr. Esquerdo, 46. 28007 Madrid. 558 NEFROPATIA MEMBRANOSA Y TIROIDITIS AUTOINMUNE ditis may not be a casual association and could reflect screening for antithyroid antibodies in patients with membranous nephropathy. The frequency of this association may be underestimated. Key words: Membranous nephropathy. Autoimmune thyroiditis. Antithyroglobulin antibodies. Antimicrosomal antibodies. INTRODUCCION La nefropatía membranosa (NM) es una nefropatía glomerular caracterizada morfológicamente por la existencia de depósitos inmunes subepiteliales a lo largo de la membrana basal glomerular, en ausencia de proliferación mesangial. Es la glomerulonefritis (GN) que con más frecuencia causa un síndrome nefrótico en los adultos, siendo poco habitual en la edad infantil. La máxima incidencia ocurre en la quinta-sexta década de la vida, existiendo un claro predominio en los varones1, 2. En su patogenia intervienen factores genéticos y ambientales. Puede existir alteración de la inmunidad celular (descenso de linfocitos T4 y elevación de los T8) y disminución de la síntesis de inmunoglobulinas3. Tres mecanismos etiopatogénicos han sido implicados4: 1. Depósito de inmunocomplejos circulantes (ICC) a lo largo de la membrana basal glomerular (MGB). 2. Formación in situ de inmunocomplejos (IC) en la MBG: Reacción de un anticuerpo circulante (ACC) con un antígeno (Ag) estructural de la MBG. 3. Reacción de un ACC frente a antígenos extrínsecos (no glomerulares), pero con afinidad bioquímica o electrostática por la MBG. Clínicamente se caracteriza por la existencia de proteinuria, que suele ser en rango nefrótico y frecuentemente asociada a edemas. Habitualmente aparece microhematuria, siendo rara la hematuria macroscópica, y no suele acompañarse de hipertensión arterial en ausencia de insuficiencia renal. El curso clínico es variable, pudiendo producirse desde remisiones espontáneas a la evolución progresiva a la insuficiencia renal terminal1,5. En la mayor parte de los casos es idiopática, pero en un porcentaje que oscila entre el 15-40%, según las distintas series publicadas2, 6-11, es posible encontrar causas que determinen su aparición. La causa más frecuente son los fármacos, seguidos de procesos neoplásicos e infecciones. Existen otras causas que pueden asociarse a esta nefropatía, aunque con una frecuencia mucho menor a las descritas, entre las que se encuentran otras enfermedades autoinmunes (LES, S. de Sjögren, etc.)1, 2, 6. Recientemente hemos tenido ocasión de diagnosticar dos casos de NM asociada a tiroiditis autoinmune, lo que justifica este trabajo. CASOS CLINICOS Caso 1 Paciente de 61 años que es remitida a nuestra consulta por presentar en los dos últimos meses, aumento progresivo de edemas en miembros inferiores y por el hallazgo de proteinuria en analítica realizada por su médico de cabecera. Tres meses antes, había sido diagnosticada de hipotiroidismo y desde entonces seguía tratamiento con tiroxina. Su tensión arterial era normal y la exploración física sólo mostraba como hallazgo de interés, la existencia de edemas maleolares y pretibiales con fóvea. En las determinaciones analíticas destacaban: urea, 54 mg/dl; creatinina, 1,1 mg/dl; proteínas totales, 4,8 g/dl (albúmina, 44%); colesterol, 586 mg/dl. T4, 1 mg/dl (valores normales, 1-4 mg/dl); TSH, 8,7 mcU/ml (normal hasta 4,5 mcU/ml). Proteinuria de 3,5 g/24 horas. El sedimento urinario mostró la existencia de 8-10 leucocitos/campo, 6-8 hematíes/campo y escasos cilindros granulosos. El aclaramiento de creatinina era de 76 ml/min. El estudio inmunológico realizado (ANA, ANCAS, ICC, inmunoglobulinas, complemento, crioglobulinas) no aportaba datos patológicos. Los marcadores de virus de hepatitis B y C fueron negativos. Los marcadores tumorales (alfa-fetoproteína, antígeno carcinoembrionario y CA125) eran normales. La biopsia renal percutánea mostró en la microscopia óptica ausencia de hipercelularidad e incremento difuso del grosor de la membrana basal glomerular, con depósitos fucsinófilos con el Masson. Mediante técnicas de inmunofluorescencia se observaba una fijación difusa de IgG, según un patrón granular de distribución subepitelial, y en menor proporción C3, C1Q e IgM con el mismo patrón, hallazgos diagnósticos de nefropatía membranosa en estadio II (fig. 1). 559 P. RODRÍGUEZ y cols. DISCUSION La asociación de patología tiroidea y glomerulonefritis es un hallazgo poco frecuente, pero descrito en la literatura médica12-14. Presentamos dos casos de NM asociada a tiroiditis autoinmune: una mujer de 61 años, diagnosticada previamente de hipotiroidismo, y un varón de 62 años sin clínica previa de enfermedad tiroidea, pero en el que hemos detectado la existencia de anticuerpos antitiroideos. Es un hecho conocido que este tipo de tiroiditis, que predomina en la mujer en la edad media de la vida, puede asociarse a otras enfermedades de naturaleza autoinmune, entre las que pueden incluirse algunas glomerulonefritis, siendo la NM la forma histológica hallada más frecuentemente14. Constituye el 2-3% de las formas secundarias de NM2, un 2,5% en nuestra serie (2 de 81 casos de NM), aunque puede asociarse a otras lesiones glomerulares como la GN proliferativa mesangial y la GN aguda con humps14. En la mayor parte de los casos publicados, la afectación glomerular consistía en depósitos difusos de IGG y C3, localizados en la vertiente externa de la MBG, asociados a veces a proliferación endocapilar o a depósitos endomembranosos segmentarios12-15. En casi todos los casos se demostró la existencia de Ac antitiroglobulina asociados o no a Ac antimicrosomales; sólo de forma inconstante se hallaron ICC. El mecanismo de aparición de una GN en las enfermedades tiroideas autoinmunes, con Ac antitiroglobulina está basado en el modelo experimental de Weigle16. En este modelo, la GN parece ligada a la presencia de complejos tiroglobulina-antitiroglobulina; esto sugiere, tal como había sido indicado por distintos autores12, 14, 15, la existencia de una relación patogénica directa entre ambas entidades. La tiroiditis autoinmune se caracteriza por la existencia de títulos elevados de anticuerpos frente a determinadas estructuras tiroideas: anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulina; en los pacientes con NM asociada, es posible demostrar además, la existencia de tiroglobulina y/o antígeno microsomal en los depósitos glomerulares; sin embargo, los ICC rara vez son positivos, como sucedía en nuestros dos casos, y el complemento suele permanecer normal, lo que hace pensar que los complejos inmunes podrían formarse in situ en el riñón15. La latencia clínica de la tiroiditis autoinmune, que puede permanecer durante mucho tiempo en una situación de hipotiroidismo subclínico, de hecho constituye la causa más frecuente de este trastorno17 determina que el diagnóstico de NM preceda en ocasiones al descubrimiento de la tiroiditis. Nuestro caso número dos fue diagnosticado de NM diez años Fig . 1.--Inmunofluorescencia directa (suero anti-IgG X 400). Depósitos granulares difusos subepiteliales (NM estadio II). Los anticuerpos antimicrosomales resultaron positivos a título de 1/1.600. En la actualidad, a pesar del tratamiento sustitutivo hormonal, mantiene un SN persistente con función renal conservada y un título elevado de anticuerpos antimicrosomales de 1/6.400. Caso 2 Varón de 62 años. Hace diez años acudió a nuestra consulta por presentar edemas en miembros inferiores. Se detectó la existencia de proteinuria en rango nefrótico (12 g/24 h). La función renal en este momento era normal. Se realizó biopsia renal percutánea, que demostró en miscroscopia óptica engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular con ausencia de hipercelularidad y datos de nefroangiosclerosis en fase benigna y en inmunofluorescencia una fijación difusa de IgG según un patrón granular subepitelial y en menor proporción fijación de C3 e IgM con el mismo patrón, hallazgos diagnósticos de una nefropatía membranosa en estadio I. Todos los estudios realizados con objeto de determinar una posible causa que hubiera condicionado su aparición resultaron normales o negativos. Dichos estudios incluyeron ANA, anti-DNA, ICC, Igs, complemento, marcadores virales y tumorales. En las pruebas analíticas solicitadas en su última revisión se incluyó la determinación de Ac. antitiroideos: Ac. antitiroglobulina y Ac. antimicrosomal que resultaron positivos a título de 1/100 y 1/25.600, respectivamente. En la actualidad mantiene proteinuria en rango nefrótico sin SN bioquímico, datos de insuficiencia renal crónica moderada (Crs 3 mg/dl) con normofunción tiroidea. Durante estos años no han existido cambios ni en la exploracion física ni en la historia clínica sugestivos de patología tiroidea. 560 NEFROPATIA MEMBRANOSA Y TIROIDITIS AUTOINMUNE antes de que se demostrara la positividad de los anticuerpos antitiroideos, y durante este tiempo, su nefropatía fue considerada erróneamente como idiopática. La gran mayoría de los pacientes con un síndrome nefrósico son eutiroideos a pesar de las pérdidas urinarias, existen mecanismos compensadores que mantienen la TBG y la T4 dentro de límites normales18. Un hipotiroidismo obliga a descartar una tiroiditis autoinmune mediante la determinación de anticuerpos antitiroideos. La evolución de la GN tras el tratamiento de la patología tiroidea es mal conocida y variable. Se han descrito casos de desaparición de la proteinuria tras el tratamiento sustitutivo hormonal, pero no siempre ocurre así e incluso puede que el desarrollo de la GN ocurra tras el tratamiento de la enfermedad tiroidea en fase de eutiroidismo clínico. Nuestro caso número 1 recibe, desde hace casi 2 años, tratamiento sustitutivo hormonal, manteniendo un SN persistente y niveles elevados de anticuerpos antitiroideos. El caso número 2 no ha recibido tratamiento hormonal por normofunción tiroidea, pero reúne criterios de mal pronóstico de su nefropatía (sexo varón, edad avanzada) y presenta datos de IR, como se observa en la historia natural de la NM3, 5. Finalmente aconsejamos, tal como ya habían hecho otros autores6, 14, la búsqueda sistemática de patología tiroidea, incluyendo la determinación de anticuerpos antitiroideos, en todo paciente diagnosticado de NM aparentemente idiopática. Esta asociación puede estar subestimada. Bibliografía 1. Honkanen E, Törnroth T y Grönhagen-Riska C: Natural history, clinical course and morphological evolution of membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant (suppl 1) 3541, 1992. 2. Glassock RJ: Secondary membranous glomerulonephritis. Neprol Dial Transplant (suppl 1) 64-71, 1992. 3. Zucchelli P y Pasquali S: Membranous nephropathy. En Cameron S, Davison AM, Grünfeld JP, Kerr D y Ritz E (eds.). 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 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