NEFROLOGÍA. Vol. XXV. Número 2. 2005 Monitorización de la dosis de ciclosporina en trasplante renal: C2 versus C0 R. Marcén y J. J. Villafruela Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid. INTRODUCCIÓN La ciclosporina (CsA) ha desempeñado un papel relevante en la inmunosupresión en el trasplante de órganos sólidos en los últimos 20 años, sin embargo la forma de ajuste de la dosis en función de los niveles sanguíneos de la droga es todavía objeto de debate. Su utilización a comienzo de los años 80 en su formulación clásica, solución oleosa, supuso un descenso de la incidencia del rechazo agudo en los primeros meses 1, 2 y una mejoría a corto plazo de la supervivencia del injerto y del enfermo con trasplante renal 3, así como del trasplante de corazón, hígado y páncreas. Al principio se administró en dosis fijas, pero pronto se objetivaron dificultades en los enfermos con trasplante renal en distinguir rechazo y nefrotoxicidad por lo que se comenzaron a monitorizar los niveles terapéuticos del fármaco 4-6. Esto consiste en medir los niveles de CsA en sangre inmediatamente antes de la administración de la dosis (predosis) y ajustar ésta a los rangos de concentración definidos previamente, basados en observaciones clínicas 6, 7. Aunque la monitorización mejoró algo los problemas ocasionados por la administración de dosis fijas, pronto se pudo apreciar que la absorción de la CsA era muy variable en un mismo individuo y el margen terapéutico era muy estrecho lo que determinaba la aparición frecuente de efectos adversos, de los que la nefrotoxicidad era uno de los más importantes 7, 8. A mitad de los noventa, se pudo disponer de una nueva formulación del fármaco, ciclosporina en microemulsión (Neoral), que sustituyó a la formulación clásica 9. En voluntarios sanos se observó que esta nueva formulación soluble en fluidos acuosos no necesitaba los enzimas biliares o las secreciones del intestino delgado para su absorción y ésta no se influenciaba por los alimentos por lo que aumentaba la biodisponibilidad con la administración oral 10. En terapia de mantenimiento, la conversión de una formulación a otra se realizó haciendo equivalente 1 mg de solución a 1 mg de microemulsión 11, 12. Los resultados farmacocinéticos de la reconversión de la presentación clásica a la microemulsión en los enfermos con trasplante funcionante mostraron un aumento en torno al 30-50% de la exposición al fármaco medida mediante el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC0-12), un aumento de la concentración máxima superior al 50% y un acortamiento del tiempo para alcanzar esta concentración máxima, mientras que no había diferencia en los niveles valle 13-15. En el trasplante de novo, la ciclosporina en microemulsión produjo un descenso en la incidencia de rechazo y una similar supervivencia del injerto y enfermo que la formulación clásica 16, 17. Los estudios farmacocinéticos de la nueva formulación dieron unos resultados similares a los observados en enfermos en mantenimiento, aumento de la absorción, reducción del tiempo para alcanzar las concentraciones máximas y mejor reproductibilidad intrapaciente de los niveles sanguíneos 16, 18. MONITORIZACIÓN DE LA DOSIS DE CSA Monitorización de la CsA mediante los niveles C-0 Tanto para la formulación clásica como para la microemulsión, el ajuste de la dosis en la práctica clínica se ha realizado según los niveles valle sanguíneos (C-0), debido a que se creía que era el valor más reproductible y menos afectado por la absorción y distribución del fármaco 8. Para la formulación clásica el rango terapéutico de CsA en suero medido mediante RIA se estableció en el inmediato postrasplante en 100-250 ng/mI y de 300-800 ng/mI en sangre total con reducción después de los 60 días a 75-150 ng/mI y 200-600 ng/mI, con una nueva reducción a partir de los 6 meses a 50-100 ng/mI y 150-400 ng/ml respectivamente 6, 19. La utilidad de los niveles C-0 en la predicción de la incidencia del rechazo, nefrotoxicidad y evolución del injerto ha sido controvertida. Algunos autores no encontraron asociación entre niveles y la presencia o no de rechazo o nefrotoxici- Correspondencia: Dr. Roberto Marcén Servicio de Nefrología Hospital Ramón y Cajal Ctra. Colmenar Viejo, km. 9,1 28034 Madrid E-mail: rmarcen.hrc@salud.madrid.org 106 MONITORIZACIÓN DE CICLOSPORINA dad 20, mientras que otros observaron una asociación entre niveles bajos y rechazo agudo y nefrotoxicidad y niveles elevados 19, 21, 22. En estudios más recientes, Nankivel y cols.23 en enfermos en triple terapia no encontraron relación entre los niveles de CsA medidos por RIA con un anticuerpo monoclonal específico (100-400 ng/ml) con la incidencia de rechazo agudo o nefrotoxicidad en los primeros 100 días postrasplante. Otros autores han estudiado la influencia de la variabilidad de los niveles C-0 en la evolución del injerto. Inoue y cols.24 en un grupo reducido de enfermos observaron que fluctuaciones importantes en los niveles C-0 en el primer mes postrasplante se asociaron con una mayor incidencia de rechazo agudo, con niveles más elevados de creatinina y con un descenso de la supervivencia del injerto. Savoldi y cols.25 describieron que la variabilidad intrapaciente > 31% en los niveles C-0 a partir de los 6 meses era un importante factor de riesgo de pérdida del injerto. Sustentaban estos hallazgos los de Kahan y cols. 2000 26 que en 204 enfermos en doble terapia, seguidos durante 5 años, la aparición de rechazo crónico diagnosticado por biopsia se asoció con un coeficiente de variación > 36% para C-0. Por su parte, Waiser y cols.27 estudiaron 381 enfermos y concluyeron que tanto la variabilidad intraindividual como la media de los niveles C-0 de CsA influenciaban la evolución a largo plazo del injerto renal. Finalmente, Stoves y cols.28 en un estudio caso-control, encontraron que la variabilidad de C-0 era un factor de riesgo de nefropatía crónica del injerto. El área bajo la curva concentración-tiempo de 12 horas (AUC0-12) es una medida mejor que C-0 de la exposición sistémica al fármaco 29. Algunos autores observaron una relación mejor de la AUC0-12 con la incidencia de rechazo agudo 30, 31 y con la evolución del injerto que los niveles C-0. También se describió que la variabilidad intraindividual en la absorción del fármaco medido por el coeficiente de variación del AUC (AUCav) se asociaba con un mayor riesgo de rechazo crónico 26, 27. Como se ha dicho previamente, la CsA en microemulsión mejora la biodisponibilidad de la CsA y las mediciones de exposición al fármaco son más estables que con la formulación previa 32,33. Como en el caso de la solución oleosa el área bajo la curva concentración tiempo de 12 horas sería la mejor medida de la exposición. Pero se siguieron utilizando en su monitorización los niveles C-0 en rangos similares a los recomendados para la CsA en solución oleosa 16. A pesar de una mejor correlación de C-0 con AUC0-12 con esta nueva formulación, los niveles C-0 tampoco parecen ser un buen índice de la exposición a la CsA. Debido a la poca utilidad clínica del AUC0-12 se propusieron AUC abreviadas que se realizan durante el periodo de las 3-6 primeras horas post-dosis que es el que presenta una mayor variabilidad intrapaciente 32-36 con resultados más consistentes que los obtenidos con la CsA en su formulación clásica 33. Existen datos que relacionan la biodisponibilidad de Neoral medida por AUC con la evolución del injerto. Mahalati y cols. 1999 37 han observado una correspondencia entre el área bajo la curva en los primeros días y la aparición de rechazo agudo o nefrotoxicidad y recomiendan unos valores de AUC (0-12) o el AUC (0-4) entre 9.50011.500 ó 4.400-5.500 µg.h/L respectivamente para proporcionar una inmunosupresión adecuada. Estos hallazgos fueron confirmados en un estudio prospectivo posterior de los mismos autores 38. Pero la monitorización de la dosis de ciclosporina mediante AUC requiere varias extracciones de sangre a lo largo de 4 a 12 horas por lo que el procedimiento no es útil en la práctica clínica. A pesar de objetivarse asociaciones entre variaciones en los niveles C-0 y del AUC con la evolución del injerto, algunos de estos estudios concluían en la necesidad de diseñar estrategias sencillas que redujesen la variabilidad de la absorción de la CsA mediante una monitorización más precisa que fuese un mejor reflejo de la exposición al fármaco que los niveles C-0. Monitorización de la CsA mediante los niveles C-2 En la búsqueda de un parámetro que pudiera sustituir el AUC se encontró que la concentración a las dos horas de administración del fármaco (C-2) fue la que mejor predijo los valores de la AUC obtenidos en 4 horas y la C-3 los del AUC obtenidos en 12 horas 37, 39. Además este punto de concentración máxima (C-2) era el que se correspondía con el de mayor inhibición de la calcineurina in vivo 40. Otra ventaja de los niveles C-2 sería la pequeña variación existente en la concentración de C-2 comparada con C-0 en relación al método de medición utilizado, variación que además se mantiene constante en el tiempo postrasplante 41. Recientemente, un grupo de expertos (CONCERT) ha elaborado unas guías que propugnan la utilización de los niveles C-2 como forma de monitorización de la CsA, en las que se describen el método de ajuste de dosis y los rangos de C-2 a alcanzar en función del tiempo de evolución tanto para el trasplante renal como para otros órganos 42-44. Trasplante de novo La utilidad de la monitorización de la dosis de Neoral mediante C-2 se evaluó en un estudio multicén107 R. MARCÉN y J. J. VILLAFRUELA trico realizado en Canadá en enfermos en doble o triple terapia; predisona y Neoral con o sin azatioprina o micofenolato mofetilo 39. En dicho estudio además de identificarse los puntos C-3 y C-2 como aquellos que mejor se correlacionaban con el AUCO-12 y con AUC0-4, como se ha dicho previamente, se objetivó una asociación entre los valores de C-2 y la incidencia de rechazo agudo en la primera semana postrasplante y fueron los niveles de C-2 superiores a 1.500 µg/L (mRIA) los que proporcionaron la mejor inmunosupresión. Keshavamurthy y cols.45 en un pequeño grupo de enfermos observan un mayor incidencia de rechazo en aquellos que tenían niveles de C-2 por debajo del rango recomendado. Otros autores han obtenido resultados similares 46, El estudio MO2ART 47 ha confirmado de forma prospectiva los hallazgos previos en una población heterogénea en la que unos enfermos recibían triple terapia convencional (11%) y otros Neoral y prednisona asociada a micofenolato mofetilo (89%). La incidencia de rechazo diagnosticada por biopsia en los primeros 90 días postrasplante fue del 11% con unos niveles diana de C-2 de 1,6 µg/ml, sin modificarse la incidencia de efectos adversos. El International Neoral Renal Transplantation Study Group en un estudio prospectivo, randomizado y controlado en que comparan la monitorización de la CsA mediante AUC o C-0 en 204 enfermos en CsA-esteroides con inducción con basiliximab, no encuentra diferencias a 3 meses en cuanto a incidencia de rechazo, severidad del rechazo, supervivencia del injerto, niveles de creatinina y efectos adversos. Sin embargo mediante un análisis de Cox la exposición a CsA medida mediante AUC de 12 y 4 horas y los niveles C-2 mostró una fuerte asociación con la probabilidad de rechazo 48. En otro estudio prospectivo en el que se compararon C-0 y C-2 como forma de monitorización de la terapia con CsA y cuyo objetivo era la minimización del riesgo de rechazo, se concluyó que los niveles C-0 entre 300-440 ng/ml en el día 2 postrasplante son los que se asociaron con una probabilidad menor de rechazo 49. Pero estos resultados han sido cuestionado por imprecisiones en relación con el número de casos 50. Aunque es posible la superioridad de la monitorización de la dosis de CsA mediante niveles C-2 frente a C-0 puesto que es una mejor medida de la exposición al fármaco, no existen estudios prospectivos y controlados que lo demuestren de forma definitiva. Además, los rangos de C-2 recomendados no tienen en cuenta las diferentes asociaciones de la CsA con otros inmunosupresores 42, 44. En la actualidad están siendo evaluados estudios prospectivos con diferentes pautas de inmunosupresión que permitirán determinar de forma más precisa los valores diana para cada combinación y tiempo de evolución. 108 Trasplante de larga evolución Como en el caso del trasplante renal de novo, los enfermos con terapia de mantenimiento podrían beneficiarse de una monitorización más precisa de Neoral. Pero hay pocos datos acerca de la utilidad de los niveles C-2 en enfermos con más de 6-12 meses de evolución postrasplante. En relación con el trasplante de novo, la utilidad de los niveles C-2 está mucho más debatida y los niveles alrededor de 0,8 µg/ml no están establecidos de forma definitiva y según algunos autores deberían ser ajustados a la pauta de inmunosupresión utilizada 51. Barama y cols. 2001 52, en 88 enfermos en CsA con micofenolato y prednisona, observan unos niveles de C-2 más bajos en los enfermos con rechazo agudo subclínico y sugieren un rango de C2 a los 69 meses de 1.000-1.200 µg/L. Citterio y cols. 53-55 realizaron estudios farmacocinéticos a 65 enfermos, 20 con rechazo crónico y 45 enfermos con función renal estable en tratamiento con CsA. En uno de los estudios 54, los enfermos con rechazo crónico tenían unos niveles más bajos de AUCav, y de C-0 que los enfermos con función renal estable. Posteriormente analizan en el mismo grupo de enfermos el AUC012 y los niveles de C-2, ambos eran más elevados en el grupo con función renal estable que en aquellos con rechazo crónico, sin existir diferencias entre la dosis de CsA entre los grupos. Los autores concluyen que la aparición de rechazo crónico se debe a una reducción de la exposición a CsA y establecen unos niveles de C-2 para prevenir esta complicación 55 y estiman que la probabilidad de no desarrollar rechazo crónico es de 50% para C2 por debajo de 960, 90% para C-2 entre 960 y 1.322, y 85% para C-2 por encima de 1.322 µg/L 53. Sin embargo los niveles más bajos de C-0, C2 y AUCO-12 podrían deberse a una reducción de la dosis de CsA por deterioro de la función del injerto y no ser la causa del rechazo crónico. Otros autores no han encontrado relación entre niveles C-2 y rechazo crónico 56 En un estudio transversal en 1.447 enfermos en triple terapia, Midtvedt y cols. 57 observan que los enfermos con rechazo crónico tenían unos niveles más bajos de C-2 que aquellos sin rechazo crónico. La mejor función renal la presentaban aquellos enfermos con C-2 entre 700-800 y los enfermos con C-0 dentro del rango terapéutico (75-125 µg/L) en los que existía una correlación entre C2 y la creatinina sérica. Cole y cols. 58 en 175 enfermos con diferentes pautas de inmunosupresores asociados a Neoral observaron que alrededor del 50% de los enfermos estaban inmunodeprimidos en exceso y que esta situación no se detectaba mediante C-0. El descenso de la dosis de CsA para ajustar los niveles de MONITORIZACIÓN DE CICLOSPORINA C-2 a 0,8 µg/ml produjo una mejoría de la función del injerto y la reducción de la tensión arterial y de los lípidos en algunos enfermos pero en un porcentaje similar estos parámetros no se modificaron. Hay que destacar que alrededor del 25% de los enfermos tenían niveles de C-2 por debajo de rango ( < 0,8 µg/ml) y mostraron una función renal estable durante los 15 meses de seguimiento. Por lo que los autores consideran que los niveles diana de C-2 pueden estar por debajo de 0,8 µg/ml sin que sean deletéreos para el injerto. Einecke y cols.59 estudian 127 enfermos con un seguimiento medio de 13 meses, no observaron diferencias en los niveles de C-0 y C2 en los enfermos con rechazo y con nefrotoxicidad, ambas determinaciones C-0 y C-2 cuando se realizaron repetidamente mostraron una gran variabilidad intrapaciente y recomiendan concentraciones de C2 entre 500 y 600 ng/ml. En un estudio prospectivo realizado en 171 enfermos en el Hospital Ramón y Cajal 60, los niveles de C-2 no se relacionaron con la situación clínica y la mayoría de los enfermos en situación clínica estable tenían unos niveles de C-2 por debajo de los recomendados. Solamente hay un estudio prospectivo con un seguimiento de 3 años en el que la dosis de CsA se ajustó para conseguir una C-2 de 800 ng/ml 61. Los niveles de C-2 fueron el factor predictivo más importante de deterioro de función renal (incremento de la creatinina de 0,5 mg/dl) y los niveles por encima de 661 ng/ml se asociaron con una mejor función y una menor incidencia de nefropatía crónica del trasplante. Si bien en las conclusiones del estudio se establece la utilidad de la monitorización mediante C-2 y los niveles que deben mantenerse, éste tiene bastantes limitaciones. No se detalla la situación de los enfermos al comienzo del estudio, no se analizan los niveles de C-2 en función de la combinación de inmunosupresores (CsA-Pred vs CsAMMF), siendo el objetivo del estudio el ajuste de dosis de CsA a unos niveles de C-2 de 800 ng/dl, se aumentó la dosis en un 22,5% y solamente el 2530% de los enfermos tuvieron unos niveles medios a lo largo del estudio cercanos a los niveles diana. Tampoco se detalla la evolución, por ejemplo anual, de la función renal, dosis y niveles de C-2 para conocer las relaciones entre variaciones de dosis y niveles de CsA y función renal, así como el porcentaje de enfermos que al final del estudio habían conseguido el objetivo terapéutico. Entre las posibles ventajas de la monitorización mediante C-2 estaría la detección de un porcentaje variable, o en algunos casos muy elevado de enfermos inmunodeprimidos en exceso como muestran la mayoría de los estudios realizados en enfermos con trasplante renal de larga evolución (tabla I), que no se Tabla I. Prevalencia de inmunosupresión excesiva según niveles de C-2 en receptores de trasplante renal en terapia de mantenimiento Autor Flores y cols. 2002 63 Cole y cols. 2003 58 Belitsky y cols. 2002 62 Midtvedt y cols. 2003 57 Marcén y cols. 2003 60 Nº enfermos 50 203 179 1.038 161 % enfermos con C2 > 800 ng/ml 69 49 40 29 27 detectaban mediante C-0 58-63. No obstante, en la actualidad se desconocen los efectos a largo plazo de esta excesiva inmunosupresión. Otra ventaja sería la mayor precisión y menor variabilidad de los niveles C-2 respecto C-0 que observan algunos autores 65, 66, pero este hallazgo no siempre ha sido confirmado 60. También parece que en algunos enfermos el ajuste de la dosis de CsA según los niveles C-2 mejora algunos parámetros clínicos 58 aunque no está establecida de forma definitiva la correlación entre los niveles C-2 y situación clínica del enfermo 60, 64, 67, 68. Según algunos trabajos sería posible descender los niveles diana de C-2 puesto que un número importante de enfermos con niveles por debajo de los recomendados (tabla II) mantiene función renal estable 44, 58-60. No obstante son necesarios estudios prospectivos que estudien la evolución del injerto con diferentes rangos de niveles C-2 en función del tratamiento inmunosupresor. A este respecto, en el análisis de un grupo de 142 enfermos seguidos durante un año en el Hospital Ramón y Cajal que se clasificaron según la pauta de inmunosupresión se observó que en los enfermos con función renal estable los niveles de C-2 estaban por debajo de 850 ng/ml en el 82% de los casos en tratamiento con CsA-prednisona y en el 100% de los casos en tratamiento con triple terapia 69. Este hecho viene avalado por la observación de la inhibición de la calcineurina y de la síntesis de IL-2 con niveles C2 entre 388 y 497 µg/L 70. Tabla II. Niveles de C-2 recomendados en receptores de trasplante renal en terapia de mantenimiento Autor Barama y cols. 2001 52 Citterio y cols. 1998 53 Midtvedt y cols. 2003 57 DiPaolo y cols. 2004 61 Einecke y cols. 2004 59 Nº enfermos 88 65 1.038 188 127 Niveles C-2 1.100-1.200 ng/ml 960-1.322 ng/ml 700-800 ng/ml > 661 ng/ml 500-600 ng/ml 109 R. MARCÉN y J. J. VILLAFRUELA CONCLUSIONES La monitorización de la dosis de CsA no está resuelta de forma definitiva. La utilización de los niveles de C-2 plantean dificultades a la hora de su realización y es necesario el control de la hora de la toma de la dosis de CsA y de la extracción sanguínea. Además los niveles diana no han sido definidos teniendo en cuenta la pauta de inmunosupresión utilizada. Es de esperar que la publicación de los resultados de los nuevos ensayos de combinación de CsA con MMF, everolimus, FTY720 nos lo puedan aclarar. En el trasplante de novo, la utilización de los niveles C-2 han permitido descender la incidencia de rechazo pero no hay suficientes estudios prospectivos, controlados que los comparen con los niveles C-0 que lo demuestren fehacientemente. Por otra parte es posible que sea necesaria la redefinición de los niveles C-0. En los enfermos en terapia de mantenimiento, los estudios reseñados previamente no muestran una superioridad clara de la monitorización de la dosis de CsA mediante C-2. Su utilización ha permitido identificar un número variable de enfermos que estaban inmunosuprimidos en exceso pero el ajuste de la dosis ha deparado resultados modestos y solamente en algún estudio. No se ha encontrado relación entre los niveles de C-2 y la situación clínica del enfermo. Los niveles a alcanzar no están bien definidos ya que la mayoría de autores encuentra enfermos en situación clínica estable con niveles muy por debajo de los recomendados. BIBLIOGRAFÍA 1. Calne RY, Eolles K, White DJG, Thiru S, Evans D13, McMaster H, Dunn DC, Craddock GN, Henderson RG, Aziz S, Lewis P: Cyclosporin A initially as the only immunosuppressant in 34 recipients of cadaveric organs; 32 kidneys, 2 pancreases, and 2 livers. Lancet 2: 1033-1036, 1979. 2. 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