NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Suplemento 1. 2002 Marcadores y predictores renales y factores de riesgo renal y cardiovascular C. Fernández-Andrade Hospital Virgen del Rocío. Sevilla. RESUMEN «Como la obesidad y la diabetes, la hipertensión esencial es una enfermedad de la civilización del hombre, que resulta de la colisión de un moderno estilo de vida con Genes Paleolíticos.» ALAN B. WEDER (En «Atlas of Heart Diseases». Ed. Eugene Braunwald. Hypertension: Mechanism and Therapy 1; 1: 1995). Una parte importante del afán de los nefrólogos desde el siglo pasado, ha sido la búsqueda de elementos y medios que permitan con la precisión necesaria correlacionar el deterioro funcional renal y la realidad clínica del paciente. Y la búsqueda de factores y marcadores lesionales, diagnósticos y pronósticos, para poder predecir el grado de supervivencia del órgano y del paciente. Pronósticos de supervivencia casi paralelos en el tiempo de la historia natural de la enfermedad, hace casi un siglo. En la segunda mitad del siglo XX, en los «países desarrollados» se producen modificaciones de las condiciones sociales, culturales y sanitarias que hacen aparecer unas circunstancias socio-sanitarias y epidemiológicas muy diferentes, como son entre otras: 1. Aumento de renta per cápita, lo que lleva a aumento del nivel de vida social y sanitario de la población. Con incremento de la longevidad, y menor incidencia y prevalencia de procesos «clásicos», como desnutrición, infecciones, mortalidad infantil, aumenta el peso de la enfermedad y muerte cardiovascular. Hecho potenciado por el incremento de la incidencia de factores de riesgo cardiovascular medioambientales (dietas grasas hipercalóricas, tabaquismo, alcohol, desaparición del trabajo físico, inactividad, etc.), que son también producto del cambio del esquema de valores sociales e individuales. 2. Acceso de toda la población a una atención sanitaria de mayor calidad y eficacia, que permite la mayor supervivencia de pacientes que sufren crisis agudas vasculares (como el infarto agudo de miocardio o ictus apoplético), y que hace pocos años tenían una morbi-mortalidad muy superior y una supervivencia inferior. 3. La ejecución de grandes estudios epidemiológicos han conseguido caracterizar con pruebas de evidencia no sólo a numerosos factores y marcadores que inducen cambios lesivos renales y cardiovasculares, y de predicción de muerte, sino también sus posibles nexos de asociación, sus mecanismos lesionales, y la caracterización de los mismos. 4. El impacto que ha producido la posibilidad de tratamiento sustitutivo, eficaz, sobre la supervivencia de la población con insuficiencia renal terminal, y la Correspondencia: Dr. Carlos Fernández-Andrade Servicio de Nefrología Hospital Virgen del Rocío 41013 Sevilla 2 MARCADORES Y PREDICTORES RENALES posibilidad de duración indefinida de su tratamiento, ha impactado también sobre la salud pública, y sus recursos, de forma evidente. Simultáneamente a un aumento de la incidencia en la población de la insuficiencia renal crónica, las indicaciones del tratamiento se han ampliado y extendido incrementándola exponencialmente. Se documentan estos hechos, se definen las características de los factores y marcadores de riesgo, y se valoran los factores definidos, que marcan con la evidencia conocida hasta la fecha, la predicción de la progresión del deterioro funcional renal y cardiovascular: La hipertensión arterial, el remodelado cardiovascular y la rigidez arterial, la frecuencia cardíaca, la activación simpática, la modificación de respuestas a las sobrecargas, el síndrome metabólico, la obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipemia, el metabolismo alterado de los ácidos grasos, la sal-sensibiliad, la disminución de la reserva funcional renal, la hiperfiltración glomerular, la ausencia del descenso nocturno de la presión arterial, la excreción anormal de proteínas por la orina, la insuficiencia renal, los fenómenos inducidos por trastornos de la coagulación, la producción de superóxidos, de factores de crecimiento, de marcadores de inflamación crónica, los factores de la progresión de la glomérulosclerosis, la hiperuricemia, la disfunción endotelial,y otros, son valorados. Así como su asociación entre ellos y con otros factores de riesgo no modificables como la edad, y a su vez, con otros factores de riesgo adquiridos como el tabaquismo y el alcohol. Todo ello para valorar asimismo la trascendencia que tienen estos hechos que inciden en la sanidad de la población, y en el ejercicio profesional del nefrólogo, tanto por la morbi-mortalidad cardiovascular incrementada como por el aumento de la incidencia de insuficiencia renal susceptible de tratamientos sustitutivos. Se intentan justificar documentalmente desde la frase de Alan Weder del encabezamiento hasta conceptos como «epidemias del siglo XXI», y expresiones intuitivas como «ruina endotelial prediálisis». Palabras clave: Riesgo cardiovascular. Insuficiencia renal. SUMMARY MARKERS, RENAL PREDICTORS, AND FACTORS, OF RENAL AND CARDIOVASCULAR RISK FACTORS «Like obesity and diabetes, essential hypertension is one of the diseases of civilization that results from the collision of a modern lifestyle with Paleolithic Genes.» ALAN B. WEDER (En «Atlas of Heart Diseases». Ed. Eugene Braunwald. Hypertension: Mechanism and Therapy 1; 1: 1995). An important task of the nephrologists during the last century, it has been the search of elements and means that allow us , with the adequate precision, to correlate the functional deterioration of the kidney, and the patient's clinical reality. And the continuous searching of factors and markers that injure them, the prognosis, and early diagnosis, to be able to predict the degree of the organs and patient's survival. Almost parallel survival presage in the natural history of the illness, almost one century ago. In the second half of the XX century, in the developed countries, appear modifications of the social, cultural, and sanitary conditions, that make appear some very different partner-sanitary and epidemic circumstances, and take place like they are, among others: 3 C. FERNÁNDEZ-ANDRADE 1. An increase of per cápita private rents, what takes place to increase of the level of social life and the population's health. With increment of the longevity, and smaller incidence and prevalence of classic process, as malnutrition, infections, infantile mortality, so increasing the weight of the cardiovascular diseases and death. This is potentiated for the increment and the incidence of environmental cardiovascular risk's factors (like high caloric and fatty-rich diets, smoke, alcohol, disappearance of the physical work, inactivity, etc). And that situations are also product of the change of the outline of human and social values and guides. 2. Access of the whole population to a sanitary attention of more quality and effectiveness. It allows the biggest survival of patients that suffer vascular crisis, (as angina, miocardial infarction or cerebrovascular accident), that few years ago they have had a higher morbimortality and an inferior survival (2). 3. The execution of big epidemic studies has been able to, not only characterize and test with scientific evidence to numerous factors and markers, that induce renal and cardiovascular prejudicial changes, but risk and death probability prediction. And also, its possible association nexuses, its injuring mechanisms , and the characterization of the new «emergent» renal and cardiovascular risk's markers and factors. 4. The impact on the possibility to treat the end stage renal disease with effective and prolonged procedures, by hemodialisis or kidney transplantation, has been occured. The affected population's survival with the adequacy renal-sustitution treatment, and the possibility of indefinite duration of its treatment, has also impacted on the public health, and its resources, in an evident way. Simultaneously to increase of the incidence in the population , the electivity for the treatment has been enlarged and extended increasing it exponentially. These facts are documented here, and are defined the characteristics of the factors and markers of risk, of renal and cardiovascular diseases. The defined factors are valued to mark, so far as with the well-known evidence is possible, the prediction and the progression of the renal and cardiovascular functional deterioration: The hypertension, cardiovascular remodeling, the arterial stiffness, the heart rate, the sympathetic activation, the modification of the physiological response of the target organ to the overcharge, the metabolic syndrome, the obesity, the insulin resistance, the altered lipid profile, and metabolism of the fatty acids, the salt-sensibility, the decrease of the renal functional reserve, the glomerular hyperfiltration, the absence of the arterial pressure nocturnal descent, the abnormal excretion of proteins for the urine, the phenomenon induced by dysfunctions of the clotting, superoxide production, growth factors, the production of chronic inflammation and its markers, the factors of the glomerulosclerosis progression, the hiperuricemic status, the endothelial dysfunction and others, are evaluated. As well as their association among them and with other factors of risk not changeable like the age, and in turn, with other acquired voluntearely factors of risk, as the smoking habit and the alcohol. These facts are now impacting on the population's sanity. And also in the professional nephrologyc exercise, so much for the cardiovascular and renal morbimortality increased, as for the increase of the incidence of end-stage renal disease susceptible to treat with of substitutive procedures. They try to justify the sentence of Alan Weder of the heading, and other concepts like «epidemic factors of the XXI century», and intuitive expressions like «predialitic endothelial disruption or ruin». Key words: Cardiovascular Risk. Renal Insufficiency. Desde que en 1836 Richard Bright describe por vez primera la relación de daño renal (entendiendo como tal lo expresado como atrofia renal y proteinuria), con la presión arterial elevada, o hiperten4 sión, (entendiendo como tal la que causaba agrandamiento y fallo cardíaco, e ictus), se abre definitivamente a estudio la relación riñón-hipertensióndaño cardiovascular. De hecho, ya Bright postuló al MARCADORES Y PREDICTORES RENALES riñón enfermo como causa de la hipertensión. La apertura de la investigación se inicia desde aquí, en muchas direcciones, a nivel de la investigación básica y clínica, de la fisiopatología de la enfermedad renal, y su repercusión sistémica. A nivel de la clínica, una parte importante del afán de los nefrólogos, ha sido la búsqueda incesante de elementos y medios que permitan la precisión necesaria para la medición de la función renal, y la forma de correlacionar el deterioro funcional y la realidad clínica del paciente. Y por la búsqueda de factores y marcadores lesionales, diagnósticos y pronósticos, para poder predecir el grado de supervivencia «quod vitam», o «quod functionem», del órgano y del paciente. Pronósticos de supervivencia casi paralelos en el tiempo de la historia natural de la enfermedad, hace casi un siglo, en la época en que se carecía del tratamiento sustitutivo de la función renal. En el estudio de todo ello, se ha desarrollado la labor los nefrólogos clínicos, a lo largo del siglo XX en la clínica y la investigación. Pero en la segunda mitad del último siglo, en la población de los «países desarrollados» se producen circunstancias sociales y culturales que hacen surgir con fuerza unas situaciones socio-sanitarias y epidemiológicas muy diferentes, sin duda vividas y conocidas de todos. Como pueden ser entre otras: 1. Aumento de renta per cápita, lo que lleva a aumento del nivel de vida social y sanitario de la población. Ello ha permitido una mayor longevidad, y menor incidencia y prevalencias de procesos «clásicos», como desnutrición, infecciones, mortalidad infantil. Y se ha incrementado la prevalencia de la enfermedad y muerte cardiovascular. Hecho se ve potenciado por el incremento de la incidencia de factores de riesgo cardiovascular medioambientales, (dietas grasas hipercalóricas, tabaquismo, alcohol, desaparición del trabajo físico, inactividad). Y entre otras causas, por una evolución del esquema de va- lores humanos, sociales e individules de la población. Las mismas causas, que permiten un estilo de vida «consumista» poco saludable. Y que en la realidad son la base, junto con la edad, de la aparición de disturbios metabólicos-hemodinámicos, como la obesidad, la dislipemia, la hipertensión y otros, que se suelen asociar y potenciar entre sí, todos ellos de gran peso como factores de daño cardiovascular y de la función renal 1, 4, 10. 2. Acceso de toda la población a una atención sanitaria de mayor calidad y eficacia, que permite la mayor supervivencia de pacientes que sufren crisis agudas vasculares (como el infarto agudo de miocardio o ictus apoplético), y que hace pocos años tenían una morbi-mortalidad muy superior y una supervivencia, («quod vitam», y «quod valetudinem»), inferior 2. Esta población sobrevive a un accidente vascular agudo, que no es otra cosa que la expresión clínica de un daño vascular sistémico, severo, producido tras años de agresión vascular y que terminan con severa disfunción endotelial. Tras sobrevivir, y con afectación renal, acceden al tratamiento sustitutorio de diálisis y/o trasplante renal, con el coste añadido 3, 4. 3. La ejecución de grandes estudios epidemiológicos poblacionales han conseguido caracterizar con pruebas de evidencia científica, no sólo a «factores clásicos» como la hipertensión arterial sistólica y diastólica, y a la LDL oxidada (por señalar los más relevantes), como severos factores lesivos renales y cardiovasculares y de predicción de muerte, sino también los posibles nexos de asociación, sus mecanismos lesionales, y la caracterización de otros posibles «factores emergentes» como la proteinuria, el aumento de factores de coagulación, la presencia de fenómenos inflamatorios crónicos expresados por la presencia de reactantes como la proteína C reactiva, o leucocitosis 34 la presión de la onda del pulso, la elasticidad arterial, la sal sensibilidad, la resistencia a la insulina, etc. Y también han demostrado la Tabla I. Factores de riesgo de daño renal y cardiovascular con afectación renal Clase Hipertensión Hipertension Glomerular Proteinuria Sal Sensibilidad Tabaquismo Hiperuricemia Hiperlipemia Hipereinsulinismo. Obesidad y Resistencia Ins. Hipertensión sistólica y de la onda del pulso Alcohol Daño Card./Vasc. SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ Daño renal SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ No conocido Susceptibilidad de modificación SÍ SÍ SÍ En investigación SÍ En investigación SÍ SÍ SÍ SÍ 5 C. FERNÁNDEZ-ANDRADE existencia de otros factores y/o marcadores de muerte precoz por todas las causas (no sólo cardiovascular), como la frecuencia cardíaca basal, o el nivel de creatinina plasmática 232. Nuevos hallazgos han ayudado a saldar parcialmente algunas polémicas clínicas, y las respuestas, todas consecuencias de la investigación, han producido más y más apasionantes preguntas. Y, a su vez, se ha demostrado mediante estudios de intervención, que la actuación clínica por medios higiénico-dietéticos o farmacológicos, disminuyen, o corrigen, factores de riesgo, y el riesgo 1, 2. 4. El último punto es el impacto del tratamiento sustitutorio de la función renal perdida. Los nefrólogos que vivimos nuestros primeros años profesionales en el comienzo de la «era de la diálisis», hemos asistido a la aparición de una nueva población en nuestra enfermería. El impacto que ha producido la posibilidad de tratamiento sustitutorio eficaz, y de supervivencia y duración indefinida del «estado de insuficiencia renal», sobre la salud pública y sus recursos, ha sido evidente. Simultáneamente, a la mayor incidencia en la población de insuficiencia renal crónica, las indicaciones del tratamiento se han incrementado exponencialmente. Valgan unas cifras del Servicio de Salud Americano 5. En 1994 recibían tratamiento sustitutorio 67.000 pacientes de los cuales el 30% tenían, en su diagnóstico de entrada en programa como origen de la nefropatía, el de hipertensión arterial 6. En 1994 el número de pacientes se incrementó hasta 290.000. En el 52% de los pacientes se reconocía una «etiología vascular», en el sentido de que la causa de nefropatía terminal se etiquetó a su entrada como hipertensión o diabetes mellitus. Evidentemente ésta última etiología es determinante, ya que en Estados Unidos siempre se han incluido en programa diabéticos, mientras que en nuestro país (como el algún otro europeo como es el Reino Unido), se han excluido temporal o parcialmente, o limitado el acceso al mismo, de pacientes diabéticos. Ello pesa sobremanera en las estadísticas comparativas, y nos impide superponerlas a las americanas o japonesas, en un intento de ver si la prevalencia de los diagnósticos son diferentes en los distintos países, ya que sólo se han recontado los pacientes que sí se incluían en el programa del tratamiento sustitutorio, y no los excluidos. Cuando revisamos la literatura española 7, y vemos comparadas las etiologías de los pacientes incluidos en los años 1995 y 1996 en España y USA, observamos que el 20% de los pacientes españoles eran diabéticos y esa cifra era duplicada entre los pacientes americanos. Actualmente estas cifras se alcanzan en Europa tan sólo en las Islas Canarias y en algunos «landers» de Alemania. 6 Sea como fuere nuestras cifras se han aproximado cada vez más a lo que ocurre en USA, donde la incidencia de pacientes en diálisis/trasplante es de 260 por millón y año 5, 8. El segundo punto enunciado tiene una trascendencia importante en el mismo hecho, ya que la edad de la población admitida a diálisis y trasplante, se ha incrementado de forma notable en los países de las esferas que comentamos, por causas absolutamente justificables, éticas, sociológicas y biológicas. Pero el hecho de que la edad es el primer factor de riesgo no modificable de muerte por todas las causas, y específicamente de muerte cardiovascular y renal, hace inevitable que la mortalidad en programas de diálisis y trasplante por motivos no achacables a la terapia de la insuficiencia renal (causas fundamentalmente cardiovasculares), se haya incrementado. En 1998 sólo el 37% de los pacientes americanos sobrevivían 5 años en tratamiento sustitutorio. Estos datos y otros muy evidentes y muy conocidos numerosos de la literatura, justifican el planteamiento de la investigación en prevención de enfermedad renal y cardiovascular 4, 9, 10. El tercer punto muestra las evidencias que existen para la identificación de los factores de riesgo que ensombrecen el pronóstico, y de los marcadores que pueden orientar a tratamientos específicos en poblaciones identificadas como de alto riesgo. La diferencia del daño renal con el de otros órganos, estriba en que la metodología de investigación clínica en exploraciones complementarias y de laboratorio para conocer el grado de daño lesional renal, y obtener marcadores pronósticos de la función, están muy bien desarrolladas por la nefrología. Se utilizan habitualmente en la clínica, son asequibles, poco invasivas, bien conocidas y utilizadas, a diferencia de lo que ocurre con los métodos utilizados en otras patologías vasculares parenquimatosas 11. Ante ésta situación nos parece sumamente acertado, que colegas nuestros, expertos en riesgo renal y cardiovascular, la denominen en ésta misma publicación como «la epidemia del siglo XXI» 17. Y que Ritz, tratando de la insuficiencia renal terminal que incluye la diabetes, la etiqueta de «situación médico-sanitaria catastrófica de carácter mundial» 314. FACTORES DE RIESGO. CARACTERÍSTICAS Las características exigibles a un factor de riesgo de afectación de órgano-diana para ser identificado como tal se resumen en los siguientes siete puntos. 1. Fuerza o riesgo relativo. Es decir, importancia de la «ratio» de incidencia en la población expuesta al mismo. MARCADORES Y PREDICTORES RENALES 2. Naturaleza lesional gradual. Es decir, proporcionalidad de grado de intensidad de exposición/lesión. 3. Secuencia lesional temporal. En dos sentidos. El factor precede a la lesión, y ésta última progresa con el tiempo de exposición. 4. Consistencia. Es decir, demostración repetida en distintas poblaciones de la asociación. 5. Independencia. Acción deletérea independiente de la existencia de otros factores. 6. Capacidad pronóstica, o predictiva de la lesión. 7. Verosimilitud. Es decir, exclusión de otros factores o mecanismos lesionales que pudieran justificar la afectación del órgano-diana. Marcador sería aquel hecho o parámetro biológico que acompaña indefectiblemente, y señala, el hecho lesional al factor de riesgo, o su alteración fisiopatológica inducida y su grado. Sin acción deletérea propia sobre el riesgo o sobre la fisiopatología lesional cardiovascular o renal. Dicha definición en la práctica, como veremos, no es siempre fácil de deslindar, ya que cuando se investigan a fondo las causas, mecanismos y consecuencias de los factores y los marcadores de riesgo, vemos que los segundos no son siempre inocuos, marcan al menos riesgos añadidos, que como es lógico se asocian a los primeros, y es difícil de distinguir cuál de ambos es realmente sólo factor de riesgo o sólo marcador del mismo. HIPERTENSIÓN, RIGIDEZ ARTERIAL, FRECUENCIA CARDÍACA Los riñones juegan un papel clave en la regulación de la calidad y presión de los líquidos corporales, y de la circulación. En la génesis de la hipertension arterial «esencial», juega un papel sine qua, non12, y es productor, por diversos mecanismos (disminución de filtrado, isquemia, modificación neuroendocrina, autocrina o paracrina, toxicidad, etcétera), de más del 95% de diversas hipertensiones secundarias. A su vez, sufre la misma con un cuadro mal delimitado que llamamos nefroangiosclerosis y clásicamente clasificada como «benigna o maligna». La segunda, secularmente conocida como asociación entre hipertensión «maligna» o acelerada y desarrollo de fallo renal irreversible fue reconocida hace más de cien años. Pero la relación en la historia clínica natural del hipertenso, entre morbi-mortalidad, deterioro renal e hipertensión arterial fue puesta de manifiesto hace unos de 50 años por Perera, en la evolución e historia natural de la hipertensión arterial no contro- lada en sus pacientes, de los que el 42% desarrolló proteinuria, el 18% insuficiencia renal terminal, y entre los que no fallecieron de causa cardíaca o vascular-cerebral (el 10%) fallecieron de la uremia o de hechos íntimamente relacionados con ella 13. Posteriormente, numerosos estudios observacionales, de caso-control y de cohortes, relacionaron la hipertensión con el riesgo de desarrollar, y/o acelerar la insuficiencia renal crónica terminal, y se definieron los predictores precoces de insuficiencia renal terminal para una población hipertensa 6, 9, 14, 15. Pero ha sido sólo desde hace unos 15 años cuando se empieza a evaluar, e intentar determinar, el riesgo de padecer enfermedad renal irreversible como consecuencia de ser portador de factores de daño cardiovascular. En éste caso la hipertensión, como uno más y más extensamente estudiado. Así fue claramente determinada por el Multiple Risk Factor Intervention Trial, que comenzó en 1973 con el reclutamiento de 361.662 varones entre 35 y 57 años que fueron estudiados para su inclusión. Fueron excluidos los que tenían más de 2 mg de creatinina plasmática, o aquellos con tomas de presión arterial o datos insuficientes, quedando 332.544 participantes 16. Se siguieron durante 16 años. La incidencia acumulativa de insuficiencia renal terminal o muerte de «causa renal», se incrementó progresivamente, y de forma proporcional a la severidad o grado de control de la presión arterial. El riesgo relativo ajustado (95% I. de C.), fue de 1 para el control óptimo, de 1,2 para nivel «subóptimo», 1,9 para lo que definió en su día la WHO, y el JNC como «normal-alta», de 3,1 para hipertensión «estadio 1», de 6 para HTA «estadio 2», de 8,9 para «estadio 3», y de 11,2 para «estadío 4». Si analizamos los 814 casos, la incidencia es de 156 pacientes por millón y año. Pero hay más factores. El riesgo de tener hipertensión se asocia más poderosamente con otros factores «mayores» de riesgo cardiovascular. La edad, la obesidad, la dislipemia, la diabetes, el tipo androide de distribución de la grasa corporal, y la raza, preferentemente, cuando se comparaban afro-americanos con otros grupos étnicos. Las asociaciones de factores de riesgo cardiovascular fueron puestas de manifiesto en su relación clásica y de evidencia, por el estudio de San Antonio 18, destacando la resistencia a la insulina 19 y la diabetes, al extremo que se pueden considerar dichos factores predictores de hipertensión 20. Asociados en el sentido de que la prevalencia de la hipertensión arterial como riesgo de insuficiencia renal, aumenta cuando se asocia no sólo a la edad, sino a todos los demás factores. Quedando confirmado en la revisión que hace Kannel del estudio 7 C. FERNÁNDEZ-ANDRADE Framingham y de las contribuciones que los resultados de los 50 años del estudio han aportado 21, sobre el conocimiento de la prevalencia y asociación de dichos factores de riesgo cardiovascular, donde destaca el pronóstico ominoso de la hipertrofia ventricular izquierda. El estudio Bogalusa 22, confirma la «aglomeración» de los factores que conforman lo que se ha llamado «síndrome X» (obesidad, insulinismo/resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia), y su incidencia y relación de la infancia, adolescencia y en la edad adulta. Y además acumulándose familiarmente, independientemente de la raza, lo que implicaría necesariamente factores genéticos y/o ambientales presentes en esa población desde una edad muy temprana 23. A estos pacientes, posteriormente, se les podrían añadir otros factores como edad, colesterol sérico, hábito tabáquico, alcohol , diabetes, hiperuricemia, remodelación y rigidez vascular, hipertrofia ventricular izquierda, etc. Algunas de ellas, de enorme peso pronóstico en la mortalidad cardiovascular, y por todas las causas, destacando en los ensayos más recientes la edad, la frecuencia cardíaca basal, y el tabaquismo. Otras, como por ejemplo las manifestaciones cardíacas de hipertrofia, no solo añaden un pronóstico ominoso cardiovascular, sino que preceden y predicen la hip e r t e n s i ó n 24. Siendo de mayor peso predictor de daño cardiovascular y renal, la elevación y control inadecuado de cifras de presión arterial sistólica, sobre las diastólicas, es lógico debatir, que el paciente con vasos más rígidos, es portador de mayor daño vascular sistémico 25, 26. La hipertensión sistólica aislada aumenta su prevalencia con la edad, siendo en el estudio «SHEP» del 11,7% en los mayores de 60 años y se incrementa paralelamente a la declinación de la función renal 27. Independientemente de que los demás factores conocidos (incluyendo la dislipemia, la diabetes, la resistencia a la insulina 30 etc.), son también causantes de daños que generan arteriosclerosis, que inducen rigidez arterial, y falta de «complianza» arterial 28-30. Y ésta rigidez arterial es más prevalente entre pacientes que ya tienen insuficiencia renal 27, 31, 43. La hipertensión sistólica aislada y la presión del pulso, presentes en la misma situación, son un factor de riesgo independiente de daño cardiovascular y renal 27-31. Y ambas, la presión del pulso y la sistólica aislada, son potentes predictores de proteinuria y microalbuminuria 27, 32. Ambas están unidas, al extremo que hoy se considera que es la presión del pulso, y no la sistólica aislada el verdadero factor de riesgo y marcador lesional cardiovascular y renal 4, 9, incluso en pacientes mayores de 60 años 28, 32, 33, 36, 38, 42. 8 Rigidez arterial La rigidez de la pared arterial se correlaciona con la presión arterial sistólica en los animales de experimentación, pero los pocos estudios hechos en el ser humano indican que la presión sistólica se correlacionan con la inversa de la distensibilidad arterial 28-33. La rigidez de la pared arterial también se correlaciona con la presión del pulso y la edad 38 que incluso ya ha demostrado ser un factor de riesgo cardiovascular en sujetos normotensos 28, 29, 35, 41, y se especula sobre si son factores independientes de riesgo cardiovascular, o marcadores unos de otros 36, 42. Para su estudio se usan, bien métodos de tonometría por aplanamiento, por medición de la velocidad de la onda del pulso, oscilatorios, o de capacitancia. La distensibilidad se determina como una función entre la capacitancia del sistema arterial, y la reflectancia u oscilación de la onda sistólica. Reflejando la primera la distensibilidad de grandes vasos y la segunda la de vasos pequeños. Cuando se estudia a una población de adolescentes normotensos, se observa que la disminución de distensibilidad arterial, «precede» la aparición de hipertensión 41. Sin duda la rigidez de la presión arterial se correlaciona con la edad, el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes, y el hiperinsulinismo como expresión de resistencia a la insulina 38-41. Y muy especialmente, con la insuficiencia renal 4, 42. De nuevo, el grupo de Safar opina que es la rigidez arterial y la presión del pulso, y no la sistólica aislada el auténtico factor de riesgo, especialmente en sujetos de más de 60 años 33, 38, 42. Frecuencia cardíaca La frecuencia cardíaca elevada se correlaciona con la mortalidad cardiovascular, y con la mortalidad total por todas las causas, incluyendo el cáncer, y la insuficiencia renal, tanto en pacientes hipertensos como en sujetos normotensos 43-47. Y en ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular, marca la mortalidad precoz del fumador por todas las causas 48, 49, y predice la mortalidad cardíaca por enfermedad isquémica independientemente de la severidad constatada de la patología coronaria por otros procedimentos 50. Su marcación comienza en los sujetos sanos cuándo se les estudia la recuperación de la frecuencia cardíaca tras ejercicio 51. Se correlaciona con la edad, la presión arterial, la obesidad, los niveles plasmáticos de leptina 52, y la resistencia a la insulina 53. Todo ello bajo el denominador común de una hiperactividad crónica del sistema simpático 54. Lo que explica que la variabilidad del MARCADORES Y PREDICTORES RENALES pulso, puede ser también un marcador de actividad simpática y factor de riesgo. El análisis fractal de la variabilidad del pulso es predictor de muerte súbita en pacientes de más de 60 años 55. Los factores de riesgo cardiovascular clásicos, y los «emergentes», se asocian, se potencian, y están presentes, o son co-protagonistas del deterioro cardiovascular y de la función renal en la hipertensión. Sin embargo, a pesar de éstas asociaciones, en tan sólo aproximadamente el 60% de pacientes hipertensos esenciales es posible demostrar la existencia del «nexo» de resistencia a la insulina 56, 57. Lo que sí es evidente es que en estos pacientes, dicho estado de resistencia a la insulina, se acompaña de dislipoproteinemia, hipercoagulabilidad 58, sal sensibilidad, disfunción endotelial, y frecuentemente de microalbuminuria, o proteinuria. Por lo que se ha propuesto que sería diagnóstico de resistencia a la insulina en el hipertenso, el test de intolerancia a la glucosa, o la diabetes, o los niveles elevados de tiglicéridos, y/o bajos de HDL colesterol, acompañados de los factores comentados 59. Y casi patognomónico, el sobrepeso asociado. SOBREPESO, OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y LÍPIDOS: SÍNDROME METABÓLICO Observaciones múltiples en la literatura médica mundial están acordes con el hecho de que el peso corporal está fuerte y directamente relacionado con las cifras de presión arterial en la edad adulta. También es el más fuerte predictor de diabetes y de otros factores de riesgo cardiovascular para un mismo grupo de edad 18-21, 23, 60. La obesidad infantil (a partir de los 6 años), parece ser un predictor de la hipertensión adulta 61, y de resistencia a la insulina 62. Mientras que el peso elevado en el nacimiento se correlaciona inversamente con la probabilidad de llegar a ser hipertenso 63. Siendo el bajo peso al nacimiento predictor de hipertensión, resistencia a la insulina y diabetes, quizá a través del nexo común de la resistencia a la insulina y la disminución de la masa de nefronas funcionantes 64, 65. En la actualidad hay indicios de que una disminución de masa corporal en el nacimiento, condicionaría menor masa renal funcionante, y menor capacidad renal de regular la sal, la presión y el volumen de los líquidos corporales, lo que podría condicionar modificación de regulación de actividad simpática y producción inadecuada de Angio II, e hiperfiltración 65. En el estudio Framingham 66 existe una relación del peso o masa corporal, con la prevalencia de hipertensión. En hombres y en mujeres, y en relación con la edad. Dividiendo los pacientes en tres décadas (30-39, 40- 49, 50-59 años) se manifiesta que dicha prevalencia es proporcional al sobrepeso. Y los contribuidores al exceso de riesgo de muerte cardiovascular fueron, y con mayor peso o potencia que la hipertensión, la edad y el sobrepeso. Siendo el alcohol asociado con la morbimortalidad en el sexo femenino, y los triglicéridos más prevalentes en el sexo masculino, acompañando a ambos y en ambos sexos la dislipoproteinemia 67. La obesidad induce elevación del colesterol total y del LDL colesterol, así como disminución del HDL colesterol, e incrementa los niveles de ácido úrico 68. Lo que confirma la asociación a otros marcadores y factores de riesgo cardiovascular y renal. Y en la búsqueda del nexo de unión entre obesidad-hipertensión y otros factores de riesgo cardiovascular, emerge de manera cada vez más evidente la resistencia a la insulina 60, 69. Al extremo que la distribución «androide», y no «ginoide» de la grasa corporal, propia del llamado «síndrome X», es predictora de diabetes, dislipemia, y mayor morbi-mortalidad. Así como es también predictora de la disfunción endotelial asociada a la obesidad, incluso entre parientes en primer grado, normotensos, de pacientes diabéticos tipo no insulín-dependiente 70. No obstante, la obesidad no siempre se acompaña de resistencia a la insulina, y es por sí misma y de forma independiente, un factor mayor de morbi-mortalidad cardiovascular 66. Los factores de riesgo cardiovascular están «acumulados» en los pacientes obesos, o diabéticos o hipertensos que padecen signos de disfunción endotelial 71. La obesidad es en Estados Unidos un grave problema sanitario epidémico, llegándose a constatar en la población como obesos el 55% de mujeres y el 65% de hombres, llegando sus consecuencias a causar un coste sanitario superior a 68 «billones americanos» (millardos), de dólares en 1991, que ha continuado creciendo 72. En España las proporciones son menores, pero muy elevadas y progresando imparablemente, y con mayor rapidez que la prevalencia de pacientes en insuficiencia renal terminal, que a su vez continúa en progreso asimismo 73. La relación sobrepeso-hipertensión es reversible con la pérdida de masa corporal. En la Fase 1 del «Trials of Hypertension Prevention» la presión arterial se modificó con la modificación del peso, del índice de Quetelect y de otras medidas de grasa corporal. La pérdida de peso modifica también otros factores asociados como la dislipemia y la hiperuricemia, y la sal sensibilidad 74, 75. Ya que el sobrepeso y la obesidad «centrípeta» se relacionan con la resistencia a la insulina (y por ello con el hiperinsulinismo reactivo), hoy queda bien demostrado que existen nexos fisiopatológicos comunes entre la hipertensión, la obesidad y otros fac9 C. FERNÁNDEZ-ANDRADE tores de riesgo, y éstos son dentro de la evidencia que poseemos, la resistencia a la insulina y el mal manejo renal de la sal y el volumen, siempre mediados por una activación inadecuada del simpático, y sustentado quizá, sobre una base genética compleja, y como tal, predeterminada. Los métodos de medida de actividad del sistema nervioso simpático directas e indirectas, sugieren que su nivel de actividad es más alta en obesos 76, 77. La alta ingesta calórica incrementa el «turnover» de epinefrina 76, 78, tienen actividad simpática sobre la fibra muscular lisa incrementada, y la pérdida de peso la reduce 74, 78. La actividad simpática sobre la vasculatura renal está incrementada 79, 80, y por otro lado, el bloqueo simpático controla las cifras tensionales, más en obesos que en sujetos con masa corporal adecuada 81. Los riñones con simpático intacto retienen más del doble del sodio administrado, comparados con los riñones denervados estudiados en animales de experimentación hechos obesos con dieta grasa. Lo que induce a demostrar su papel en el ser humano obeso 79, 80. Pero la responsabilidad de la situación de vasoconstricción periférica y renal, no sería de los niveles circulantes de insulina, ya que en estas circunstancias su perfusión causa vasodilatación. Sino sería el «complejo fisiopatológico» de la resistencia insulínica 81. De tal forma que no se ha encontrado una causa fisiopatológica clara de la situación, descartándose la hiperleptinemia 82, los ácidos grasos, los neuropéptidos, y los receptores de la melanocortina 83, fundamentalmente por falta de evidencias suficientes. Y éstas sólo se encuentran en relación entre la obesidad y la hiperactividad del sistema reninaangiotensina­aldosterona 84, 90. El origen y la fisiopatología del síndrome es compleja, pero desde luego el hiperinsulinismo es «reactivo», como un epifenómeno marcador de lo que es la resistencia a la insulina 81. Y hay grupos étnicos especiales donde las correlaciones de factores de riesgo y la resistencia a la insulina no se reproducen «al modo occidental» 85. Así, los mecanismos de la relación «obesidad-hipertensión», incluirían la mediación, al menos en parte, del aumento de la ingesta oral del volumen de sal dietético, y una incapacidad renal de regular la excreción de sal. Estudios comparando adolescentes no obesos y obesos se observa en éstos últimos que su capacidad de regular la presión arterial depende de la sal dietética administrada. Es decir, son «sal sensibles». Por otro lado, dichos adolescentes obesos que accedieron a (y consiguieron) perder peso, regularon sus cifras de presión arterial independientemente de la dieta que se les suministrara. Es decir, se transformaron en «sal resistentes» 75. 10 Se estudió en adolescentes normotensos descendientes de hipertensos, su capacidad de excreción de sal, antes y después del «stress» provocado por una tarea intelectual competitiva en un tiempo mínimo. El grupo de «alto riesgo» de tener hipertensión, sólo consiguió de forma significativa excretar menos sal. Hasta un 27% menos que el grupo de «bajo riesgo». La sal sensibilidad incrementa el riesgo de afectación renal y cardiovascular y probablemente están en relación con la hipertrofia glomerular inducida y la hiperfiltración. La obesidad induce experimental y clínicamente hipertrofia e hiperfiltración glomerular, disminución de la reserva funcional renal, y sal sensibilidad, todo ello asociado a la resistencia a la insulina 86, 164, 166. La obesidad se asocia con mayores niveles de angiotensinógeno, niveles de aldosterona y actividad de renina, así como un incremento tisular de enzima de conversión de la angio II 87-89. El angiotensinógeno está incrementado por la dieta rica en grasa, los niveles de insulina, y los ácidos grasos 90-92. Por otro lado, los adipocitos están capacitados para generar angiotensinógeno, catepsinas D y G, y enzima convertidora, con lo que están plenamente dotados para generar angiotensina II independientemente de la renina, e inducir respuestas mitogénicas 91, 93, especialmente a nivel tisular, autocrino o paracrino. A su vez, los niveles elevados de angio II, contribuyen a la disminución de la eficacia de la insulina circulante en su acción sobre los ácidos grasos no esterificados (AGNE), y los niveles elevados de enzima de conversión ayudan a la degradación acelerada de la angiotensina 1-7, de efectos no mitógenos miorrelajantes, y otros opuestos a la acción de la angio II 94. La obesidad induce microproteinuria y proteinuria, a través de las modificaciones renales dinámicas comentadas 65, y por la hiperproducción endógena de glucagón 166, hiperinsulinismo, otras anomalías energético-metabólicas, y de hiperactividad simpática 69, 76, 77, que pueden jugar un papel en la etiología del síndrome nefrósico en obesidades extremas 95, 96. La presencia de excreción de proteínas en orina ensombrece el pronóstico vital del paciente 165, 166, al ser la misma uno de los predictores más potentes de morbi-mortalidad cardiovascular y renal 97. La obesidad experimentalmente inducida por administración de HGH o con factor de crecimiento similar a la insulina-factor 1, así como la dieta hipersalina, y la dieta hiperproteica, son conocidos inductores de crecimiento renal en forma de hipertrofia glomerular, y a largo plazo o en situaciones extremas o combinadas, causa de glomerulosclerosis focales y segmentarias, similares a las encontradas en la clínica en pacientes con obesidad y/o síndrome de apnea del sueño 95. La presencia del incremento del MARCADORES Y PREDICTORES RENALES factor de crecimiento-1, similar a la insulina (IGF-1) en la obesidad, la resistencia a la insulina, y la diabetes, y el hallazgo de estar alterado en todas las situaciones de progresión de daño renal y glomerular, que incluyen la obesidad y la nefropatía diabética 99102 , hace que se haya propuesto como marcador de la resistencia a la insulina y factor de riesgo mayor 104, y predictor de disfunción endotelial 167. El aumento de los niveles en la obesidad androide del inhibidor 1 del activador del plasminógeno, se explica por la acción del metabolismo especial de los ácidos grasos, pero es un coadyuvante mayor de la progresión de la glomerulosclerosis 105, por lo que es considerado en el momento actual factor de riesgo renal y cardiovascular «emergente». Toda situación de proliferación glomerular induce un aumento de la apoptosis, que dirige a la remodelación o a la esclerosis 106. Y hay sobre-expresión de Endotelinas 1 y 2, que a su vez interactúan con otros factores de crecimiernto (EGF, TGF-alfa, TGFbeta, PDGF), e inducen expresión de c-fos, c-myc, y fra-1 y reactivamente obligan a una sobreproducción endotelial de óxido nítrico y otras sustancias vasoactivas, incluyendo Angiotensina II, que inducen hipertensión intraglomerular, tendentes a mantener la hemodinámica, la filtración, y la capacidad de excretar sal 107. Aún a costa de la progresión hacia la insuficiencia renal 108. Ácidos grasos La obesidad abdominal está unida al aumento de los AGNE, y de su metabolismo, influyendo en ello la acción comentada de resistencia a la insulina en presencia de niveles elevados de Angio II. Y de hecho la movilización de la masa visceral grasa es en estos casos muy activa, con lipolisis y rápida reesterificación de los triglicéridos 109. Los AGNE disminuyen la captación por el hígado de glucosa inducida por insulina 110, incrementan la glucogenolisis, la síntesis de LDL (la hace sumamente tóxica su oxidación por la elevada producción de superóxidos generados por la Angio II tisular) y apolipoproteína B 111-113, y disminuye la captación de glucosa mediada por insulina del músculo esquelético 114, con la inducción de diabetes. En adición, los AGNE incrementan el inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), factor protrombótico, que es considerado como factor de riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular y renal emergente 114-116. De hecho es un promotor evidenciado de glomerulosclerosis 116. Como otro factor lesional sistémico y renal está el incremento de los niveles circulantes de fibrinógeno inducidos por la resisten- cia a la insulina, y el estado de hipercoagulabilidad resultante 106. Niveles de fibrinógeno confirmados también como factor de riesgo cardiovascular independiente, y tan potente como la dislipoproteinemia, en la predicción del daño renal y cardiovascular, según ensayos epidemiológicos de gran número de población y duración 107. Los sujetos resistentes a la insulina en su acción sobre la glucosa (medidos por «clamp euglucémico»), evidencian como hemos comentado, también resistencia a la insulina en la acción de la misma sobre los AGNE. Los obesos tienen cifras de presión arterial más elevadas sean hipertensos o no. Y sus cifras de presión arterial se correlacionan más directamente con la incapacidad de la insulina de suprimir la anomalía en los AGNE, que sobre el metabolismo hidrocarbonado 108. En el estudio «Paris Prospective Study», se demuestra que los valores de AGNE en ayunas y postsobrecarga oral de glucosa se correlacionan directa y más estrechamente con la hipertensión que el resto de parámetros metabólicos 108. Los ácidos grasos insaturados «cis», icluyendo el oleico y el linoleico incrementan la proteín-kinasa c, (PKC), en sus formas típicas y atípicas, y la PKC induce disfunción endotelial 110, aumento del tono vascular, e incremento de la proliferación de la muscular lisa vascular 111-112. Los antioxidantes naturales, como el glutation reducido, disminuyen la actividad de la PKC 115. Dislipoproteinemia Aparte del riesgo de enfermedad cardíaca, o cerebrovascular, con frecuencia no se valora la acción deletérea renal del complejo de las lipoproteínas. Enfermedades glomerulares no inmunes (y también las mediadas inmunológicamente), están asociadas con un flujo aumentado de lipoproteínas en el mesangio. Incluyendo las VLDL, las LDL y las HDL-colesterol 116,117. La proliferación mesangial reactiva, la proliferación de macrófagos activados, y la sobreproducción de matriz mesangial y de membrana basal, se combinan para llegar a la glomerulosclerosis. De 631 pacientes estudiados con afectación y proteinuria glomerular de distintas etiologías, el 70% mostraron depósitos de apolipoproteínas B (LDL y VLDL), de apolipoproteína (a), y de lipoproteína (a), (Lp.a), esta última factor de riesgo emergente, que ha demostrado ser potente e independiente como factor de riesgo de arteriosclerosis, cardiopatía isquémica, y trombogénico a través de la inhibición competitiva de la síntesis de plasmina, y asociándose a otros 118-119. 11