MONITORIZACIÓN INMUNOLÓGICA EN EL TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO

Tras haber demostrado su impacto favorable en términos de supervivencia y calidad de vida, el trasplante renal (TR) constituye una alternativa terapéutica ampliamente establecida en pacientes con enfermedad renal crónica, tanto si ya se encuentran sometidos a técnicas de reemplazo renal como si aún permanecen en situación de prediálisis1,2. La supervivencia del injerto censurada por muerte ha experimentado un avance notable en las últimas décadas, como consecuencia de la introducción de regímenes de inmunosupresión más potentes que han permitido reducir la incidencia de rechazo agudo a cifras inferiores al 12%3-5. No obstante, los pacientes sometidos a TR siguen sufriendo un exceso de morbimortalidad respecto a la población general derivado de los efectos deletéreos a medio y largo plazo del tratamiento inmunosupresor, que conducen a un mayor riesgo de infecciones, eventos cardiovasculares y neoplasia de novo5,6. En concreto, las complicaciones infecciosas suponen una de las principales causas de muerte con injerto funcionante y se sitúan en orden de frecuencia solo por detrás de la mortalidad de origen cardiovascular6.

La introducción en la práctica clínica de estrategias de monitorización inmunológica durante el seguimiento postrasplante podría conducir a la minimización de estos eventos adversos a través del ajuste individualizado del tratamiento, con arreglo al estado global de inmunosupresión en un paciente dado, como ha demostrado un reciente ensayo clínico basado en la determinación mediante un test comercial de los niveles intracelulares de trifosfato de adenosina en linfocitos T CD4+ estimulados con un mitógeno inespecífico7. Idealmente, la estrategia de monitorización debería estar fundamentada en biomarcadores sensibles y específicos, capaces de compendiar la naturaleza multidimensional de la respuesta inmune (tanto innata como adaptativa) del huésped, cuya determinación fuera sencilla y reproducible desde un punto de vista técnico, y que pudieran ser puestos en conocimiento del clínico en un corto período, a fin de permitir la toma de decisiones terapéuticas8.

Hasta la fecha, la única estrategia con un grado significativo de implantación en la práctica asistencial se limita a la monitorización de los niveles plasmáticos de fármacos inmunosupresores, principalmente anticalcineurínicos e inhibidores de la diana de la rapamicina en células de mamífero (mammalian target of rapamycin [mTOR]). Se trata de un abordaje unidimensional de carácter farmacocinético9,10. La correlación entre la monitorización terapéutica de un determinado fármaco y el desarrollo de eventos clínicos es relativamente pobre, en particular en lo que respecta a la infección postrasplante y otras complicaciones asociadas al exceso de inmunosupresión11. Por otra parte, las técnicas actuales de monitorización terapéutica no permiten capturar el impacto sinérgico que los distintos tipos de agentes (anticalcineurínicos, antimetabolitos, corticosteroides e inhibidores de la mTOR) ejercen sobre la respuesta inmune. La determinación de niveles séricos tampoco permite evaluar el efecto de los anticuerpos monoclonales (p. ej., alemtuzumab o rituximab) o policlonales dirigidos frente a antígenos de la superficie de los linfocitos T o B, que con frecuencia se emplean como inducción12 en regímenes de desensibilización en receptores de alto riesgo inmunológico13 o en el tratamiento del rechazo agudo mediado por células14.

Las distintas estrategias de monitorización inmunológica aplicables al receptor de trasplante de órgano sólido (TOS) se pueden clasificar, desde un punto de vista pragmático y eminentemente funcional, en 2 grandes categorías. En primer lugar, citaremos las estrategias de naturaleza no específica de patógeno. Estas se articulan en torno a la determinación estructurada (con arreglo a un cronograma establecido) a lo largo del período postrasplante de uno o más biomarcadores que proporcionen una evaluación, ya sea funcional o exclusivamente cuantitativa, de la respuesta inmune no circunscrita a un determinado microorganismo, toda vez que no se emplea un estímulo antigénico concreto8. Por tanto, se deben diferenciar de los abordajes que tienen por objeto explorar la magnitud y funcionalidad de la respuesta celular adaptativa frente a un microorganismo concreto, habitualmente de naturaleza viral, y que englobaremos bajo el concepto de estrategias específicas de patógeno.

Estos últimos abordajes están fundamentados en la medición de citocinas implicadas en la respuesta con orientación Th1 (habitualmente interferón-γ) en linfocitos T o B previamente estimulados con péptidos virales, lisados virales o células dendríticas infectadas con virus vivos, y emplean diversas plataformas técnicas tales como la tinción intracelular de citocinas mediante citometría de flujo o el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA])15. Las estrategias de monitorización específicas de patógeno han experimentado un notable desarrollo en los últimos años, aunque circunscrito fundamentalmente a la inmunidad celular frente a citomegalovirus (CMV)16,17. No obstante, disponemos de ciertas experiencias preliminares acerca de la monitorización postrasplante de la inmunidad celular específica frente a otros virus, como el virus de la varicela-zóster18,19 o el poliomavirus BK20.

A continuación revisaremos las principales estrategias de monitorización inmunológica no específicas de patógeno, toda vez que conforman la justificación teórica de la presente investigación.

NIVELES SÉRICOS DE INMUNOGLOBULINAS

La inmunidad humoral desempeña un papel crucial en la respuesta protectora, tanto innata como adaptativa, frente a los microorganismos causantes de infección. Interviene, entre otras funciones, en la opsonización y fagocitosis de bacterias encapsuladas (p. ej., Streptococcus pneumoniae o Neisseria meningitidis), en la activación del complemento o en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos21.

En el receptor de TR concurren una serie de factores que actúan de forma deletérea sobre este brazo efector inmune, entre los que destacan el síndrome de malnutrición-inflamación-aterosclerosis en el período de diálisis pretrasplante y el propio tratamiento inmunosupresor22. En ese sentido, algunos autores han sugerido una asociación entre el uso de mofetil micofenolato y la disminución de los niveles séricos de inmunoglobulina G (IgG), que podría estar mediada por el efecto directo de este fármaco sobre la funcionalidad de los linfocitos B23-25. También se ha observado que la administración de anticalcineurínicos o de bolos de corticosteroides en la terapia del rechazo agudo contribuye indirectamente a la alteración de la inmunidad humoral a través de un mecanismo inhibitorio sobre los linfocitos T CD4 Th2 y sus citocinas (necesarios para la activación y expansión de los linfocitos B)22,26. Por todo ello, la hipogammaglobulinemia (HGG) es más frecuente en receptores de TR que en sujetos sanos o en pacientes con enfermedad renal crónica terminal no sometidos a trasplante. En un trabajo previo realizado por nuestro grupo sobre 226 receptores de TR, la prevalencia de HGG a expensas de IgG (HGG IgG), definida por niveles séricos < 700 mg/dl, aumentó desde el 6,6% en situación basal hasta el 52% en el primer mes postrasplante, para estabilizarse a continuación en el 31,4% al sexto mes27. En un metaanálisis basado en 579 receptores de TR incluidos en 6 estudios, la prevalencia de HGG IgG a lo largo del primer año postrasplante fue del 40%. Es destacable que el descenso de la concentración de IgG se clasificara como grave (< 400 mg/dl) hasta en el 8% de los casos28.

Desde el ya clásico trabajo de Wieneke et al, publicado hace más de 30 años, son múltiples los estudios que han analizado el impacto del desarrollo de HGG de novo sobre la incidencia de complicaciones infecciosas en distintos tipos de TOS25,27,29-34. En vista del papel de la inmunidad humoral en la respuesta frente a bacterias encapsuladas, no es sorprendente que la asociación patogénica más ampliamente documentada sea la que vincula HGG e infección bacteriana35. Por ejemplo, nuestro grupo demostró que los receptores de TR con HGG de cualquier clase (IgG, IgA o IgM) en el primer mes postrasplante presentan una mayor incidencia de infección de etiología bacteriana a lo largo de los meses siguientes tras ajustar en un modelo multivariante por potenciales confusores (edad del paciente o desarrollo previo de rechazo, entre otros)27. De hecho, observamos una suerte de “gradiente de riesgo” según el cual la incidencia de infección bacteriana global, de bacteriemia y de pielonefritis aguda se incrementaba de forma progresiva conforme disminuían los niveles de IgG. Hasta la mitad de los receptores que presentaron niveles séricos de IgG < 500 mg/dl en el primer mes habían sufrido algún tipo de infección bacteriana al finalizar el sexto mes postrasplante. También hemos demostrado que la presencia de HGG IgG predice el desarrollo de diarrea por Clostridium difficile tras el TR36 en la línea de trabajos previos en receptores de trasplante cardíaco37,38.

El impacto de las alteraciones adquiridas de la inmunidad humoral en receptores de TR y de otros tipos de TOS no se limita a la infección bacteriana. En el citado metaanálisis de Florescu et al, los pacientes con HGG IgG grave presentaron un riesgo incrementado de infección por CMV, aspergilosis invasiva y otras infecciones fúngicas28. Sin duda resulta más cuestionable establecer un nexo etiopatogénico directo entre los niveles de IgG y la susceptibilidad a herpesvirus y hongos filamentosos, toda vez que la inmunidad humoral juega un papel menor en la respuesta frente a estos microorganismos en comparación con la inmunidad celular39,40. No debe excluirse, por lo tanto, que la presencia de HGG actúe más bien como un “marcador de riesgo” capaz de identificar a pacientes más frágiles, con mayor carga de comorbilidad y peor estado nutricional41.

La monitorización de los niveles séricos de inmunoglobulinas presenta varias ventajas: disponibilidad, sencillez técnica (la determinación suele realizarse mediante nefelometría), bajo coste y existencia de puntos de corte validados en la bibliografía22. Otro de los principales atractivos de esta estrategia radica en la posibilidad de intervención a través de la terapia de reposición a partir de preparados de inmunoglobulina humana inespecífica por vía intravenosa (IgIV). Si se asume que la HGG juega un papel patogénico en el desarrollo de la infección postrasplante, su reversión permitiría disminuir la incidencia de esta complicación sin necesidad de modificar el tratamiento inmunosupresor y, por tanto, sin comprometer la supervivencia del injerto22. La administración periódica de IgIV y de preparados similares por vía subcutánea constituye un abordaje profiláctico de contrastada utilidad en la inmunodeficiencia variable común y otras inmunodeficiencias primarias por déficit de anticuerpos42.

Por desgracia, la experiencia acumulada hasta el momento en el campo del TOS es limitada y de baja calidad metodológica, y ofrece resultados discordantes. Carbone et al comunicaron su experiencia con un grupo de 55 receptores de trasplante cardíaco con HGG IgG (< 600 mg/dl) y al menos un episodio previo de infección que fueron sometidos a una estrategia de reposición con IgIV (dosis de 300-400 mg/kg repetidas de forma mensual hasta alcanzar niveles de IgG > 750 mg/dl). Los autores observaron un descenso en la incidencia de infecciones graves una vez que se inició el tratamiento, así como la normalización de ciertos parámetros funcionales de inmunidad humoral (p. ej., títulos de anticuerpos antitoxoide tetánico), en ausencia de efectos adversos reseñables43. Recientemente han publicado una experiencia favorable con el uso de preparados por vía subcutánea44. Claustre et al obtuvieron resultados comparables en receptores de trasplante pulmonar, si bien el carácter retrospectivo y no aleatorizado limita la validez de su estudio45. Por el contrario, un ensayo clínico de diseño cruzado, también realizado en receptores de trasplante pulmonar con HGG IgG (< 500 mg/dl), que se aleatorizaron a recibir IgIV o placebo a lo largo de 2 períodos consecutivos de 12 semanas, no demostró diferencias en la incidencia de infección bacteriana, aun a pesar de que los niveles de IgG aumentaron de forma significativa tras la administración de IgIV. Hay que señalar, no obstante, que solo se incluyeron 11 pacientes en este ensayo46. Florescu et al tampoco pudieron demostrar que la administración periódica de IgIV tuviera un efecto aparente sobre la mortalidad o la supervivencia del injerto en un estudio retrospectivo basado en una cohorte reducida y heterogénea integrada por receptores de diversos tipos de TOS47. Hasta donde nosotros sabemos, no se ha publicado ningún estudio de esta naturaleza enfocado específicamente a receptores de TR. A esta limitada evidencia disponible hay que añadir que la reposición periódica con IgIV constituye una terapia de coste elevado y no exenta de riesgos (fenómenos tromboembólicos arteriales y venosos, reacciones transfusionales o hemólisis)48,49.

NIVELES SÉRICOS DE COMPONENTES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema del complemento actúa como un instrumento efector de la respuesta inmune innata y adaptativa. Entre sus funciones se incluyen la opsonización de bacterias encapsuladas, la puesta en marcha de reacciones anafilactoides, el aclaramiento de inmunocomplejos circulantes o la inducción de lisis celular50. Sus 3 vías de activación reconocen diversas señales, bien sean mediadas por anticuerpos (fracción cristalizable de IgM e IgG) o independientes de estos (secuencias poliméricas de la superficie de los microorganismos), y confluyen sobre C3, cuya activación resulta en la constitución de la convertasa de C5 (C4bC2aC3b en las vías clásica y asociada a lectinas y [C3b]2Bb en la vía alternativa). La convertasa de C5, a su vez, pone en marcha el complejo de ataque a membrana (C5b a C9) sobre la célula diana51.

La monitorización del sistema del complemento se ha realizado clásicamente mediante parámetros funcionales que cuantifican su capacidad hemolítica (CH50 para la vía clásica y AP50 para la alternativa)52. La relativa complejidad técnica de este abordaje, no obstante, limita su aplicabilidad en la práctica habitual. La determinación mediante nefelometría o ELISA de los niveles séricos de algunos de sus componentes, como C3, C4 o la lectina fijadora de manosa (mannose binding lectin [MBL]), supone una alternativa más accesible53. Otra aproximación consiste en el análisis de los determinantes genéticos que modulan la concentración sérica de MBL. Se ha caracterizado una serie de polimorfismos de nucleótido único (single nucleotide polymorphisms [SNP]) en el exón 1 y en la región promotora del gen MBL2, localizado en el cromosoma 10 y que codifica dicho componente de la vía de las lectinas54. Los alelos variantes de estos SNP originan defectos en la expresión del gen y en la polimerización de la proteína que, en gran parte, son responsables de la amplia variabilidad interpersonal observada en la concentración sérica de MBL. Así, se estima que hasta la tercera parte de la población mundial presenta niveles deficientes de MBL, con notables diferencias étnicas en su distribución55.

En varios estudios, se ha evaluado la utilidad de la monitorización de ciertos componentes del sistema del complemento a la hora de individualizar el riesgo de infección tras el TR. Nuestro grupo determinó las concentraciones de C3 y C4 en situación basal (pretrasplante) y en los meses primero y sexto postrasplante en una cohorte de 270 pacientes56. Como era previsible a la luz de la posición esencial que ocupa C3 en la cascada del complemento, este biomarcador se reveló más útil que C4. En concreto, la hipocomplementemia (HCC) a expensas de C3 en el primer mes (definida por niveles séricos de C3 < 84 mg/dl) estuvo presente en el 20% de los pacientes y se identificó como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de infección global y bacteriana durante los siguientes meses. La HCC C3 en el sexto mes también se asoció con el desarrollo de infección bacteriana tardía. Es destacable que la mortalidad global fuera significativamente mayor en el grupo de pacientes con niveles disminuidos de C3 en el primer mes56. Otros autores han comunicado asociaciones similares entre la HCC y la incidencia de infección tras el trasplante cardíaco57 y hepático58.

Las inmunidades innata y adaptativa ejercen funciones parcialmente complementarias. Se ha sugerido que la inmunosupresión que acompaña al TOS, al actuar de forma preferente sobre la respuesta adaptativa, permite poner de manifiesto deficiencias constitutivas en el sistema del complemento que carecen de impacto clínico aparente en el huésped inmunocompetente59. Esta hipótesis cobra especial relevancia al considerar el efecto de los niveles de MBL y de sus determinantes genéticos sobre la susceptibilidad a la infección. Manuel et al publicaron un caso de bacteriemia meningocócica en un receptor de TR con valores normales de C3, C4 y CH50, pero indetectables de MBL60. Broeders et al observaron un mayor riesgo de sepsis y de infección respiratoria en receptores de TR con niveles disminuidos de MBL32. En receptores de trasplante renopancreático simultáneo, Verschuren et al demostraron que cada incremento de 500 ng/ml en la concentración basal de MBL se asociaba a un descenso en el riesgo posterior de infección de tracto urinario y de sepsis de origen urológico61. Todos estos hallazgos son congruentes con la mayor incidencia de shock séptico y otras infecciones que ha sido demostrada en receptores de injertos hepáticos procedentes de donantes portadores del alelo variante (O) en el exón 1 del gen MBL2, en comparación con los que reciben órganos de sujetos con el alelo salvaje (hay que señalar que la MBL se sintetiza mayoritariamente en el hígado, por lo que el genotipo del donante es el principal factor que determina sus niveles séricos tras el trasplante hepático)62,63.

El papel de la MBL como molécula de reconocimiento de patrones (pattern recognition molecule) explica igualmente su participación en la inmunidad antiviral. Se ha observado una mayor incidencia de infección asintomática y de enfermedad por CMV tras la interrupción de la profilaxis con valganciclovir en receptores de TR de alto riesgo con niveles basales de MBL disminuidos (< 500 ng/ml)64. En el contexto del trasplante hepático65 y pulmonar66 se han comunicado resultados similares. Otro estudio, por el contrario, no pudo concluir que los niveles basales de MBL modificaran el riesgo de infección o de enfermedad por CMV en receptores de TR, si bien los autores describieron una asociación entre esta complicación y la concentración de MASP-2 (MBL-associated serine protease 2), una proteasa involucrada en la vía de activación asociada a las lectinas67,68.

CUANTIFICACIÓN DE SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS EN SANGRE PERIFÉRICA

El empleo del recuento de determinadas subpoblaciones linfocitarias en sangre periférica como marcador subrogado del grado de inmunosupresión y, por tanto, del riesgo de infección postrasplante supone una extrapolación plausible al contexto del TR de la experiencia adquirida en otros huéspedes inmunodeprimidos8. Por ejemplo, el recuento de linfocitos T CD4+ se emplea desde hace décadas para estratificar el riesgo de infección oportunista en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y para establecer la indicación de profilaxis69. Se ha propuesto un abordaje similar para la linfocitopenia T CD4+ idiopática70. Como se ha comentado, el uso de agentes depletores linfocitarios es frecuente en receptores de TR. Tanto los anticuerpos monoclonales anti-CD3 (muromonab-CD3 [OKT-3]) y anti-CD52 (alemtuzumab) como los policlonales, entre los que destaca la globulina antitimocítica policlonal (antithymocyte globulin [ATG]) derivada de conejo, ejercen un profundo impacto sobre el recuento linfocitario en sangre periférica que puede extenderse hasta más allá del primer año tras su administración71,72. El incremento del riesgo de infección postrasplante vinculado a estas terapias está bien documentado73,74 y justifica las actuales recomendaciones de estrategias específicas de prevención frente a la infección por CMV75,76. De forma análoga, y siguiendo la pauta establecida en el paciente con VIH, se contempla igualmente la monitorización de los linfocitos T CD4+, con el fin de individualizar la duración de la profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii en pacientes oncohematológicos previamente tratados con alemtuzumab o análogos de purinas77.

Sobre la base de estas evidencias preliminares, son varios los estudios que han demostrado que los receptores de TR con recuentos disminuidos de linfocitos T CD4+ tienen un mayor riesgo de infección por patógenos oportunistas (predominantemente intracelulares), con especial relevancia en el caso de P. jirovecii78-80. En un estudio reciente, el número de linfocitos T CD4+ fue significativamente menor en pacientes con neumonía por P. jirovecii respecto al grupo control, integrado por receptores de TR que también se habían sometido a un lavado broncoalveolar, pero en los que no se identificó este microorganismo. En el análisis multivariante, la presencia de linfocitopenia absoluta (< 750 células/μl) a lo largo de los 50 días previos al diagnóstico actuó como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de esta complicación81. Algunos autores han sugerido que la administración generalizada de profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol durante los primeros meses tras el TR está retrasando el período de riesgo clásicamente asumido para la infección por P. jirovecii, con un aumento progresivo de casos de aparición muy tardía (a partir del primer año postrasplante)81-83. De este modo, la monitorización selectiva del recuento de linfocitos T CD4+ tras determinados eventos que obliguen a incrementar el tratamiento inmunosupresor (p. ej., un rechazo agudo) permitiría identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la prolongación o reintroducción de la profilaxis frente a Pneumocystis en una estrategia de evaluación individual del riesgo de infección.

En el escenario específico del receptor de TR con infección por el VIH, Carter et al observaron que la presencia de un recuento de linfocitos T CD4+ < 200 células/μl a lo largo del seguimiento se asoció al desarrollo de infección grave y oportunista, si bien el tamaño muestral analizado era pequeño (n = 20). Como cabía esperar, los pacientes sometidos a inducción con ATG mantuvieron recuentos linfocitarios más bajos que los que recibieron anticuerpos monoclonales anti-CD25 (daclizumab o basiliximab)84. En una cohorte de 42 receptores de TR, en su mayor parte tratados con basiliximab, Calarota et al observaron un recuento de linfocitos T CD8+ consistentemente menor durante los primeros meses postrasplante entre los pacientes que desarrollaron alguna infección oportunista85. Nuestro grupo también ha explorado esta estrategia de monitorización inmunológica en 304 receptores de TR, en los que llevamos a cabo la determinación de linfocitos totales y de diversas subpoblaciones linfocitarias (linfocitos T CD4+ y CD8+, linfocitos B y linfocitos natural killer [NK]) en varios puntos (situación basal y meses primero y sexto)86. Entre otros hallazgos, comprobamos que la cinética de cada una de estas subpoblaciones difería marcadamente según el tipo de terapia de inducción administrada. Así, el recuento de linfocitos T CD4+ presentó un acusado nadir al primer mes en los pacientes tratados con ATG, mientras que aumentaba ligeramente respecto a la basal entre los que no recibieron inducción o esta consistió en basiliximab. La cinética de los linfocitos T CD8+ fue similar, aunque con diferencias menos evidentes. Por este motivo, analizamos de forma separada en cada uno de estos 2 grupos el papel predictivo de las subpoblaciones. Entre los pacientes que recibieron ATG, la presencia de linfocitopenia T CD4+ (recuento < 50 células/μl) en el primer mes se asoció al desarrollo de infección oportunista y, particularmente, de enfermedad por CMV durante el período posterior (meses 1 a 6). En el grupo sin inducción o tratado con basiliximab fueron los linfocitos T CD8+ los que exhibieron mejor capacidad predictiva, de forma que la presencia de linfocitopenia a expensas de esta subpoblación (recuento < 100 células/μl) incrementó de forma significativa el riesgo de infección oportunista global. Ambos puntos de corte presentaron excelentes valores predictivos negativos (> 83%) para el posterior desarrollo de infección, lo cual permitiría individualizar a un subgrupo de receptores de muy bajo riesgo, en los cuales sería factible discontinuar las profilaxis habituales86. Recientemente hemos comunicado una asociación similar entre el recuento de linfocitos NK y el riesgo de infección fúngica invasiva tras el TOS87. Por último, la validez de la monitorización de ciertas subpoblaciones en sangre periférica (linfocitos T CD4+ y CD8+), como aproximación a la evaluación del estado neto de inmunosupresión, se ha visto corroborada en una serie de estudios, incluida nuestra experiencia, que relacionan el desarrollo de neoplasia de novo postrasplante88-90 con la presencia de linfopenia91.

OTRAS ESTRATEGIAS DE MONITORIZACIÓN INMUNOLÓGICA

De forma más breve se revisan otros biomarcadores (sin especificidad por patógeno) que ofrecen igualmente oportunidades para la evaluación inmunológica en el receptor de TOS.

Monitorización de niveles séricos de la forma soluble de CD30

CD30 es una glucoproteína transmembrana perteneciente a la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral y del factor de crecimiento neural92, clásicamente empleado como marcador de la célula de Reed-Sternberg en el linfoma de Hodgkin93. CD30 también se expresa en linfocitos T y B normales, linfocitos NK y células dendríticas94. Si bien su misión biológica aún no se ha dilucidado plenamente, se cree que participa en la regulación del balance Th1/Th2 de la respuesta celular y en la generación de linfocitos T de memoria95. La coestimulación con células que expresan CD30 induce a los linfocitos T a polarizarse en sentido Th2 y a sintetizar el correspondiente repertorio de citocinas (como interleucina [IL]-4 o IL-13)96,97. Además de la forma de superficie celular (de 120 kDa), existe una forma soluble de 85 kDa (sCD30) generada tras la separación enzimática de su porción extracelular por parte de una metaloproteasa98 y que es liberada al plasma durante el proceso de activación de los linfocitos T99. La monitorización de sCD30 ha recibido una creciente atención en los últimos años como estrategia de monitorización inmunológica en el TR94,100. Varios estudios han mostrado que los niveles basales de sCD30 se relacionan de forma inversa con la supervivencia del injerto100-104. Este efecto deletéreo sobre el pronóstico del injerto es sinérgico al ejercido por la sensibilización pretrasplante o el número de incompatibilidades del antígeno leucocitario humano (human leukocyte antigen [HLA]) entre donante y receptor105. Se ha sugerido que los niveles elevados de sCD30, en su condición de marcador de activación de la subpoblación linfocitaria Th2, son mejor predictor del riesgo de rechazo humoral que del de rechazo celular94,106.

La utilidad de sCD30 como biomarcador del riesgo de infección postrasplante se ha explorado en un número reducido de trabajos con resultados discordantes. Un estudio realizado entre receptores de TR demostró que los pacientes que sufrieron algún episodio de neumonía partían de niveles basales de sCD30 significativamente menores respecto a los que permanecieron libres de esta complicación107. Nikaein et al también observaron que las concentraciones pretrasplante reducidas de sCD30 se asociaban a un mayor riesgo de infección tras el trasplante cardíaco108. Sin embargo, estos mismos autores comunicaron la asociación inversa (niveles basales más elevados de sCD30 en pacientes con infección posterior) en el contexto del TR109. En nuestra experiencia con 101 receptores de TR, los niveles basales de sCD30 fueron significativamente mayores en los pacientes que desarrollaron alguna infección bacteriana durante los primeros 12 meses postrasplante, asociación que se mantuvo después de ajustar por otras variables en un modelo multivariante. Nuestra hipótesis, como explicación de esta asociación inversa, es que el nivel de sCD30 actúa fundamentalmente como un marcador de actividad de los linfocitos Th2, que ofrecen una respuesta protectora frente a patógenos bacterianos menos eficaz que los linfocitos con diferenciación Th1 o Th1794.

Monitorización de la viremia por virus de Epstein-Barr y anellovirus

La monitorización, mediante técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction [PCR]), de la carga viral en sangre completa o muestras acelulares de determinados virus que infectan de forma latente al hospedador y cuyo control replicativo reside en la inmunidad celular adaptativa puede ofrecer una aproximación a la competencia inmunológica del receptor de TOS. La reactivación de estos virus latentes, aun siendo asintomática, constituiría un parámetro subrogado del grado de funcionalidad de la respuesta inmune. Según esta hipótesis podríamos disponer de biomarcadores muy sensibles que actuarían como un “sumatorio funcional” de la carga global de inmunosupresión. Hasta ahora, los agentes explorados con esta finalidad han sido fundamentalmente 2: el virus de Epstein-Barr (VEB) y los miembros de la familia Anelloviridae (anellovirus). El primero de ellos tiene la capacidad, gracias a un amplio repertorio de mecanismos de evasión inmune, de establecer una infección latente en el compartimento de linfocitos B que dura toda la vida del huésped110. Se ha comprobado que la reactivación del VEB es un fenómeno frecuente en receptores de TOS111-113. Si bien este fenómeno replicativo es subclínico en la mayor parte de las ocasiones, puede llegar a producir daño orgánico directo o contribuir indirectamente a la patogénesis del síndrome linfoproliferativo postrasplante114. Varios grupos, incluyendo el nuestro, han trabajo evaluando el papel de la viremia del VEB como marcador de competencia funcional de la respuesta inmune celular en receptores de trasplante cardíaco, pulmonar y renal115-117.

Los anellovirus, por su parte, son virus ADN de pequeño tamaño carentes de envoltura, que exhiben una gran diversidad genética118. El primer anellovirus identificado fue denominado torque teno virus (TTV)119, seguido 3 años después del torque teno minivirus (TTMV)120. La primoinfección tiene lugar en edades tempranas a través de diversas vías, tras lo que establecen una infección latente, fundamentalmente en células mononucleares de sangre periférica121. De este modo, la prevalencia de infección por TTV y TTMV en población general adulta supera el 90% y su replicación transitoria a bajo nivel es frecuente entre sujetos inmunocompetentes122. Hasta la fecha, no se ha podido demostrar ningún efecto patogénico directamente atribuible en el ser humano (“virus huérfanos”). No obstante, varios estudios han demostrado que la reactivación de la infección latente por anellovirus es más frecuente en pacientes con enfermedades crónicas debilitantes, cáncer o infección por el VIH, que en sujetos sanos123-126. Este hallazgo se podría explicar por el papel fundamental que la inmunidad mediada por células desempeña en el control de la replicación viral. Sobre la base de esta evidencia se ha tratado de evaluar la potencial utilidad que la monitorización de la viremia por anellovirus (fundamentalmente por TTV) podría tener como aproximación a la carga global de inmunosupresión en diversos tipos de receptores de TOS, incluyendo el renal127, el hepático128,129 y el pulmonar130.

LIMITACIONES DE ESTUDIOS PREVIOS

En vista de la evidencia científica expuesta, la aplicación de estrategias de monitorización inmunológica basadas en biomarcadores sin especificidad por patógeno ofrecería, sobre el papel, la posibilidad de individualizar el riesgo de infección en receptores de TR. Si bien se han realizado avances prometedores en este sentido, la evidencia basada en ensayos clínicos u otras estrategias de intervención es hasta el momento escasa7,44-46. Además, la mayor parte de los estudios previos se ven limitados por su reducido tamaño muestral, habitualmente circunscrito a un único centro y con períodos de seguimiento tras el trasplante relativamente cortos. Los mecanismos moleculares y celulares implicados en la respuesta frente a la infección son complejos y, con frecuencia, redundantes. Por desgracia, los trabajos publicados se centran, por regla general, en la monitorización de un único biomarcador o parámetro inmunológico, adoleciendo así de una naturaleza unidimensional. Sin embargo, el diseño de cualquier estrategia de monitorización debe ponderar tanto la sensibilidad y especificidad del parámetro empleado, por un lado, como su disponibilidad y aplicabilidad en la práctica clínica, por otro8. Por otra parte, la susceptibilidad individual a la infección no solo está condicionada por la situación inmunológica del huésped. Otros factores, tales como la enfermedad de base, la función del injerto, las manipulaciones quirúrgicas, los procedimientos invasivos o el estado nutricional, contribuyen igualmente131.

Nuestro grupo ha venido trabajando a lo largo de los últimos años en la utilidad y aplicabilidad clínicas de una serie de estrategias de monitorización postrasplante basadas en parámetros evaluados de forma independiente: recuento de subpoblaciones linfocitarias en sangre periférica86,91,132,133, niveles séricos de inmunoglobulinas27,36 y niveles séricos de componentes del sistema del complemento56. La elaboración y posterior validación de un modelo predictivo multidimensional que incorporara varios de estos biomarcadores, así como otras variables seleccionadas de naturaleza clínica, podrían ser de utilidad a la hora de asignar un riesgo concreto de infección a cada receptor de TR, facilitando decisiones clínicas relacionadas con el ajuste del tratamiento inmunosupresor o la indicación y duración de la profilaxis antimicrobiana.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses potencial relacionado con los contenidos de este artículo.

Correspondencia:

José M. Aguado

Unidad de Enfermedades Infecciosas.

Centro de Actividades Ambulatorias.

Hospital Universitario 12 de Octubre.

Carretera de Andalucía, km 5.400. 28041 Madrid.

jaguadog1@gmail.com

Revisión por expertos bajo la responsabilidad de la Sociedad Española de Nefrología.