NE ALBALATE cols. M. FROLOGIA.yVol. XVIII. Núm. 6. 1998 Linfomas no-Hodgkin de alto grado en trasplante renal. Presentación de seis casos M. Albalate, J. Gómez Octavio*, C. Rivas**, J. Hernández Pérez, P. de Sequera, S. Casado y J. J. Plaza Nefrología, *Medicina Interna y **Anatomía Patológica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. RESUMEN Los trastornos linfoproliferativos son una complicación conocida del trasplante de órganos. Se caracterizan por ser más frecuentemente linfomas no-Hodgkin de estirpe B de tipo inmunoblástico. Su localización suele ser extranodal, infiltrándose en el 40% de los casos el sistema nervioso central y también es frecuente la afectación del órgano trasplantado. Las formas de presentación clínica son muy variadas. Su etiología es incierta aunque el virus de Epstein-Barr y la inmunosupresión parecen estar implicados. El tratamiento óptimo no está claro. Se aconseja la retirada del tratamiento inmunosupresor, la cirugía, la quimio y radioterapia y otros fármacos, como interferon o aciclovir. En nuestro Centro han aparecido seis casos durante 27 años, con una incidencia del 0,95%. El intervalo desde el trasplante a la aparición del tumor osciló entre 10 meses a 18 años. La localización fue extranodal en la mayoría de ellos, con síntomas neurológicos en cuatro pacientes, aunque sólo dos se confirmaron histológicamente. Se objetivó afectación del riñón trasplantado en dos casos. Histológicamente, todos fueron LNH de alto grado, linfo o inmunoblástico, dos de ellos de estirpe T. El tratamiento inmunosupresor consistía en azatioprina y prednisona, y sólo dos recibían también ciclosporina. No pudieron realizarse técnicas de detección del VEB en los tejidos. Tres pacientes recibieron tratamiento con quimioterapia y el tratamiento inmunosupresor se disminuyó en dos. El único paciente que sobrevive presentó un linfoma cutáneo localizado. Palabras clave: Trasplante renal. Linfoma. Complicaciones. Evolución. NON-HODGKIN LYMPHOMA IN RENAL TRANSPLANTATION SUMMARY Lymphoproliferative disease is a recognized complication of renal transplantation. Non-Hodgkin lymphoma is the most common variant, more frequently of B-cell origin. They have predilection for extranodal sites and approximately 40% of lymphomas involve the central nervous system. The clinical presentation is quite heterogenous, with a spectrum of histopathological findings. They have a strong and causal association with Epstein-Barr virus infection and immunossuppresive treatment. The optimal treatment is not clear. From 1967 post-transplantation lymphoproliferative disorders were diagnosed in 6 renal transplant recipients (0.95%) Recibido: 29-V-98 En versión definitiva: 31-VII-98 Aceptado: 31-VII-98 Correspondencia: Dra. M. Albalate Ramón. Carrera de San Francisco, 13. 28005 Madrid. 506 LINFOMAS POST-TRASPLANTE RENAL from 10 months to 18 years after transplant. Azathioprine and prednisone were utilized in all of the patients, and two of them received cyclosporin. A in addition to these drugs. Almost all lymphomas presented in extranodal sites and 4 patients had neurologic symptoms, but the central nervous infiltration was demostrated in only two cases. All of them were high-grade lymphomas and 2 were of T-cell origin. No Epstein-Barr virus hybridation studies were made. Immunossupresive treatment consisted of azathioprine and prednisone and two patients received cyclosporin in addition. Three patients were treated with chemotherapy in combination with radiotherapy in a cutaneous T-cell lymphoma. The only survivor had a cutaneous lymphoma. Key words: Kidney transplantation. Lymphoma. Complications. INTRODUCCION Los trastornos linfoproliferativos post-trasplante (TLP) se caracterizan por la proliferación masiva de una población anormal de linfocitos tras el trasplante (TX) de órganos 1, 2. Aparecen en el 1 al 5% de los TX renales, constituyendo el segundo grupo de tumores más frecuente (20%) tras las cutáneos 3-7. El 98% son linfomas no-Hodgkin (LNH), el 87% de origen B y el 13% de origen T con una morfología muy variada 8. Su localización es fundamentalmente extranodal (64%) 7, 9, con infiltración del sistema nervioso central (SNC) en el 22% donde queda confinado en más de la mitad 10. En nuestro Centro tras 625 TX renales realizados en 27 años, seis enfermos desarrollaron un LNH de alto grado. Presentar sus características clínicas y morfo-inmunofenotípicas es el objeto del presente trabajo. CASOS CLINICOS Caso 1 Paciente de 30 años que en 1976 recibió un TX de vivo. Desarrolló un rechazo agudo que respondió a corticoides, siendo el tratamiento inmunosupresor (TIS) de mantenimiento azatioprina (AZA) y prednisona (PRED). Trece meses después apareció cefalea, visión borrosa y sensación de vértigo. La exploración física fue normal, así como el hemograma y los estudios bioquímicos, sin cambios en la función renal. La punción lumbar mostró un líquido xantocrómico con: 3 céls/cpo, glucemia 51 mg/dL y proteínas 100 mg/dL. El paciente falleció en coma 24 horas después de su ingreso. En la necropsia total existía un tumor temporoparietal derecho de 2,5 cm de diámetro que correspondía a un LNH inmunoblástico de alto grado. El estudio inmunohistoquímico (IHQ) identificó un tumor B (CD20) y monoclonalidad IgM-Kappa. El MIB1 fue del 50%. Caso 2 Una mujer de 22 años recibió un TX de cadáver en 1983. En el post-TX presentó un rechazo agudo tratado con 6-metil prednisolona. El TIS habitual fueron AZA y PRED. Ingresó 21 meses después por disfagia, evidenciándose una masa ulcerada en la base de la lengua. La función renal no presentó cambios. Se demostró seroconversión para el virus de Epstein-Barr (VEB). La biopsia correspondió a un LNH inmunoblástico de alto grado. La IHQ en congelación demostró positividad B (CD19, CD20) y monoclonalidad IgMkappa. Se suspendió la AZA y se trató con esteroides, vincristina y doxorrubicina. Falleció tres meses después. Caso 3 Paciente de 16 años que en 1983 recibió un TX de vivo, siendo el TIS AZA y PRED. En 1988 ingresó por fiebre de 38° C, malestar general, pérdida de peso, parálisis facial izquierda y dolor en fosa iliaca izquierda, donde se palpaba una masa, con crecimiento simultáneo de hígado y bazo. La función renal no se modificó. No hubo seroconversión para VEB. La biopsia de médula ósea demostró afectación por LNH linfoblástico de alto grado con expresión de CD20 y alta reduplicación. En el líquido cefalorraquídeo se objetivaron células tumorales. Se trató con prednisona, bleomicina, vincristina, metotrexate, adriamicina y ciclofosfamida, falleciendo 11 semanas más tarde, sin conseguir entrar en remisión. Caso 4 Paciente de 55 años que en 1977 recibió un TX de cadáver. Se administró TIS con AZA y PRED. En 1994 presentó pérdida de fuerza en miembro superior de507 M. ALBALATE y cols. recho de cinco minutos de duración, fiebre de 38° C, malestar general y aumento del perímetro abdominal. En la exploración se encontró hepatoesplenomegalia y signos de ascitis sin evidencia de adenopatías, datos confirmados mediante ecografía y TC. En la analítica existían datos de lisis tumoral. Las cifras de creatinina se elevó de 1,1 a 1,8 mg/dL. Falleció 72 horas después del ingreso, tras realizarse una biopsia de médula ósea. En la necropsia se encontró un LNH de estirpe T pleomorfo que infiltraba médula ósea, hígado y bazo (fig. 1), con afectación linfática generalizada (pulmón, suprarrenal, próstata, testículo, intestino y riñón trasplantado). La IHQ en parafina mostró: CD3, CD8, CD45, CD45RO positivos, con CD20, CD68 y CD15 negativos. El MIB1 fue del 5%. Caso 5 Paciente de 45 años que en 1993 recibió un TX de cadáver. Un mes después presentó un rechazo agudo que se trató con esteroides. El TIS habitual consistió en PRED, AZA y ciclosporina A (CsA). En 1996 apareció una lesión en antebrazo izquierdo ulcerada de 3 cm de diámetro con borde eritematoso. La biopsia demostró un LNH de estirpe T. La IHQ fue CD3 positivo, proliferación MIBI de 20-30% con p54 de 1%: No existía afectación a otros niveles. Se administraron tres ciclos de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona con radioterapia local, encontrándose actualmente en remisión completa. Caso 6 Paciente de 28 años que en septiembre de 1996 se trasplantó de cadáver presentando un rechazo agudo tratado con corticoides y OKT3. PRED, AZA y CsA constituían el TIS. En febrero de 1997 tuvo una colitis por citomegalovirus (CMV) que remitió con gangiclovir. Ingresó cinco meses después por fiebre y una tumoración latero-cervical derecha que había aparecido tres semanas antes. Al día siguiente de su ingreso presentó deterioro de conciencia, rigidez de nuca y convulsiones. Se evidenció HTA, oliguria y deterioro de función renal. Se realizó punción aspiración con aguja fina de la adenopatía que era sugerente de TLP, por lo que se retiró el TIS. Falleció tres días después. El estudio de necropsia identificó un linfoma B monomorfo de alto grado con infiltración de hígado, bazo, riñón trasplantado, adenopatías paraórticas y cervicales, glándulas suprarrenales y médula ósea. DISCUSION El desarrollo de TLP es una complicación conocida del TX de órganos 1, 2 en cuya patogenia se han implicado el TIS y la infección por el VEB 5. Se ha hecho evidente que la incorporación CsA, anticuerpos mono o policlonales y la combinación de varios fármacos inmunosupresores aumenta el riesgo de desarrollar un TLP caracterizado por una aparición precoz y una mejor respuesta al tratamiento al retirar el TIS 4, 7, 11-13. También datos clínicos y experimentales han implicado al VEB como agente etiológico 14-16. Se cree que los linfocitos B infectados crecen debido a que el TIS impide la acción citotóxica del linfocito T. En varios trabajos se considera la carga de células infectadas por el VEB en sangre periférica como un marcador de desarrollar un TLP 17, 18. Si lo mismo sucede en los linfomas T no se ha aclarado 19, 20. En nuestro Centro la incidencia de TLP fue de 0,95%. Sólo dos pacientes habían recibido CsA y de los cuatro que presentaron un rechazo agudo sólo uno recibió OKT3. Este uso no generalizado de inmunoglobulinas antilinfocíticas y CsA puede explicar la baja incidencia de TLP en esta revisión, aunque en un futuro dicha cifra podría aumentar por la generalización en el uso de estos fármacos, junto a otros nuevos potentes inmunosupresores (tacrolimus...). Sólo un paciente seroconvirtió a VEB y otro, que había recibido OKT3, tuvo una infección por CMV cuya importancia está por definir 21. Sin otras técnicas diagnósticas no es posible determinar el papel que estos virus han podido jugar. Existen distintas clasificaciones morfológicas de los TLP con un espectro que va desde la hiperplasia linfoide policlonal al linfoma inmunoblástico 8, 20, y que se correlaciona con un menor a mayor grado de malignidad. La morfología en nuestros casos corresponde a la habitual en los LNH post-TX. Los linfomas B son inmunoblásticos o linfoblásticos tipo Fig. 1.--Linfomas no-Hodgkin de alto grado en trasplante renal. Estudio de seis casos. 508 LINFOMAS POST-TRASPLANTE RENAL Burkitt. La naturaleza ha de establecerse por métodos IHQ con recuperadores antigénicos y otro método deseable es el estudio molecular. En este grupo se dispuso de material congelado del caso nº 4, pero el ADN necrópsico estaba desnaturalizado para una posterior PCR. El caso nº 6 se diagnosticó de TLP en otro hospital, por lo que carecemos de más datos. El hallazgo de linfomas T es mucho menos frecuente y sus características son menos definidas. Las características de los pacientes aparecen resumidas en la tabla I. La edad media en el momento de aparición fueron 32 años, siendo cinco varones. Las causas de IRC fueron diversas y el tratamiento previo al TX fue con hemodiálisis. Dos de los injertos provenían de donante vivo. Todo ello remarca la heterogeneidad de los pacientes, no habiéndose demostrado relación entre edad, sexo, enfermedad de base, tiempo en diálisis, tipo de donante, compatibilidad y el desarrollo de TLP 3. El periodo de latencia hasta la aparición del TLP varía entre 32 y 80 meses, siendo más precoz cuanto más agresivo es el TIS 3, 4, y es mayor en los de estirpe T con una media de 15 años 22. En nuestros casos el intervalo va de 10 meses a 18 años, con una media de 39 meses. El más precoz apareció en un paciente tratado con OKT3 y CsA, que presentó una infección por CMV. En el otro extremo, tras un período inusualmente prolongado, se desarrolló un TLP fulminante tras recibir TIS convencional durante 18 meses. Esto lleva a pensar que aunque el TIS agresivo acelera la aparición, un TIS menor y mantenido también es un factor de riesgo, debiendo tener en mente este diagnóstico en TX de larga evolución. La presentación clínica es variada 23, desde un síndrome monucleósico a síntomas focales. La afectación del SNC es frecuente 10. Las características clínicas se resumen en la tabla II. En cuatro existían datos clínicos de afectación neurológica, que se demostró en dos. La bioquímica plasmática puede ser anodina o con datos de lisis tumoral, como sucedió en el caso nº 4. El riñón trasplantado se afecta entre el 16 al 100% de los casos 21. Se ha descrito como forma de presentación un fracaso renal agudo, clínicamente indistinguible de un rechazo, y cuyo diagnóstico a veces Tabla I. Características de los pacientes que desarrollaron TLP. Caso 1 Edad Sexo Causa IRC Tto. previo Donante TIS Rechazo Tto. rechazo 30 Varón HTA maligna HD Vivo AZA + PRED Sí Corticoides Caso 2 22 Mujer GNC HD Cadáver AZA + PRED Sí Corticoides Caso 3 16 Varón No filiada HD Vivo AZA + PRED No ­ Caso 4 55 Varón No filiada HD Cadáver AZA + PRED No ­ Caso 5 45 Varón GNC HD Cadáver AZA + PRED + CsA Sí Corticoides Caso 6 28 Varón SHU HD Cadáver AZA + PRED + CsA Sí OKT3 GNC: glomerulonefritis, SHU: síndrome hemolítico urémico, HTA: hipertension arterial, IRC: insuficiencia renal crónica, HD: hemodiálisis, TIS: tratamiento inmunosupresor, AZA: azatioprina, PRED: prednisona, CsA: ciclosporina, Tto.: tratamiento. Tabla II. Características clínicas de los TLP. Caso 1 Tº aparición Seroconversión Clínica Diagnóstico Localización Función renal Invasión injerto Morfología Naturaleza Supresión TIS Tratamiento Supervivencia 13 meses No Neuro Necropsia SNC » No conocida LHN-Ib B No No 0 Caso 2 21 meses Sí-VEB Disfagia Biopsia Lengua, MO » No conocida LNI-Ib B Sólo AZA QT 3 meses Caso 3 54 meses No Sist + Neuro Biopsia Diseminado » No conocida LNH-Lb B No QT 11 semanas Caso 4 18 años No Neuro + Sist Necropsia Diseminado ¯ Sí LNH-pleom T No No 0 Caso 5 38 meses No Cutánea Biopsia Piel » No conocida LNH T No QT + RT 20 meses Caso 6 10 meses Infec. CMV Sist + Neuro Necropsia Diseminado ¯ Sí LNH-monom B Sí No 0 VEB: Virus de Epstein-Barr, Neuro: neurológica, Sist: sistémica, MO: médula ósea, LNH: linfoma no-Hodgkin, Ib: inmunoblástico, Lb: linfoblástico, Pleom: pleomorfo, Monom: monomorfo, QT: quimioterapia, RT: radioterapia, »: similar, ¯: empeoramiento. 509 M. ALBALATE y cols. se realiza tras la nefrectomía ya que la biopsia renal puede no ser diagnóstica. En dos enfermos empeoró la función renal y en ambos se demostró infiltración tumoral del injerto. En el resto, la función no cambió y carecemos de datos histológicos del injerto. En cuanto al tratamiento se recomienda suprimir el TIS, aunque las formas monoclonales raramente r e s p o n d e n debiéndose administrar quimioterapia 5, 7, 9, 13, 17, 20, o fármacos como aciclovir, ganciclovir, a-interferon y anticuerpos monoclonales cuya utilidad no ha sido definitivamente demostrada9. En tumores localizados se utiliza radioterapia o cirugía. La mortalidad está entre el 50 al 80%. El pronóstico es mejor en pacientes jóvenes, que responden al retirar el TIS, y en formas policlonales o tumores localizados9. En los casos expuestos la evolución fulminante hizo que pese al intento de diagnóstico rápido, éste se realizará post-mortem en tres de los pacientes, no siendo posible el tratamiento. Sólo un paciente con un tumor localizado (caso nº 5) tratado con quimio y radioterapia manteniendo el TIS, entró en remisión completa. En los que se administró quimioterapia, unido a la retirada de AZA (caso nº 2), la supervivencia fue corta y con una evolución tórpida. En el caso nº 6 se retiró el TIS pero la evolución fue fulminante. Así, la adopción de actitudes diagnósticas agresivas y medidas terapéuticas precoces es muy importante ya que el curso del tumor puede ser rápido impidiendo el tratamiento. En resumen, los TLP son una complicación del TX de órganos que pueden aparecer con cualquier tipo de TIS aunque la introducción de fármacos más eficaces para prevenir el rechazo (tacrolimus, micofenolato, nuevos anticuerpos monoclonales...) puede aumentar la incidencia de linfomas en la población trasplantada. El período postTX es variable. Se debe mantener un alto grado de sospecha ante cualquier alteración clínica, dado que tienen múltiples formas de presentación, teniendo en cuenta que pueden aparecer con un deterioro único de función renal que puede confundirse con un rechazo. La mortalidad es muy alta por lo que es importante conocer parámetros que pudieran indicar los enfermos más susceptibles de desarrollar estos tumores y realizar un diagnóstico precoz que llevaría a la retirada del TIS y al intento de otras medidas terapéuticas. BIBLIOGRAFIA 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 1. McKhann CF: Primary malignancy in patients undergoing immunosuppression for renal transplantation. Transplantation 8: 209, 1969. 2. Penn I, Hammon W, Brettschneider L, Starzl TE: Malignant lymphomas in transplantation patients. Transplan Proc 1: 106, 1969. 3. Penn I: Neoplastic complications of transplantation. Semin Respir Infect 8: 233-239, 1993. 4. 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