NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Suplemento 1. 2003 La enfermedad de Fabry R. Torra y J. Ballarín Enfermedades Renales Hereditarias. Fundació Puigvert. Barcelona. INTRODUCCION En 1898, dos dermatólogos Johan Fabry en Alemania y William Anderson en Gran Bretaña, publicaron de forma independiente un artículo sobre la patología conocida actualmente como enfermedad de Fabry 1, 2. Durante los siguientes 100 años se han hecho grandes progresos en el conocimiento de la enfermedad. En 1947 se sugirió por primera vez que se trataba de una enfermedad por «acúmulo» porqué en todos los órganos afectos se encontraban vacuolas anómalas 3. En 1963 el material acumulado en esas vacuolas fue identificado como glicoesfingolípidos de los cuales el predominante es globotriaosilceramida (GB-3 o GL-3) 4. Poco después se identificó la causa de la enfermedad como un déficit de la enzima responsable del catabolismo de GB3: la -galactosidasa (-GAL) 5. Este descubrimiento permitió realizar desde entonces el diagnóstico de la enfermedad mediante la determinación de los niveles de -GAL. En 1989 fue identificado y secuenciado el gen que codifica para la -GAL 6 localizado en el brazo largo del cromosoma X. Se trata de un gen de 12 Kb que contiene 7 exones con un tamaño inferior a 300 pb cada uno y codifica para un precusor proteico de 429 aminoácidos (fig. 1) 7. Se han identificado más de 200 mutaciones (Human Gene Mutation database, http//archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0.html) en dicho gen pero no existe una mutación más frecuente ni una región especialmente rica en mutaciones. La enfermedad de Fabry es en realidad un complejo síndrome con afectación de múltiples órganos de la economía: riñones, corazón, aparato gastrointestinal, ojos, piel, sistema nerviosos central y periférico. Los síntomas de la enfermedad de Fabry se inician típicamente en la infancia en forma de acroparestesias. Además los pacientes presentan desde jóvenes unas lesiones papulares purpúricas diseminadas especialmente localizadas en tronco, así como una Correspondencia: Dra. Roser Torra Enfermedades Renales Hereditarias Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert Cartagena, 340-350 08025 Barcelona E-mail: rtorra@fundacio-puigvert.es diaforesis disminuida. Presentan también una lesión corneal típica. La enfermedad progresa lentamente y los síntomas renales, cardíacos y neurológicos suelen aparecer entre los 35 y 40 años. En realidad muchos pacientes no son diagnosticados hasta que aparece sintomatología renal o cardiaca. Incluso puede ocurrir que la ausencia de angioqueratomas dificulte el diagnóstico de la enfermedad y los pacientes entren en insuficiencia renal terminal sin haber sido diagnosticados de enfermedad de Fabry. La incidencia de la enfermedad de Fabry no se conoce de forma exacta pero oscila entre un varón afecto de cada 40.000-100.000, sin diferencia entre razas 8. Probablemente la incidencia sea superior pues parece que hay formas incompletas de la enfermedad, que afectan preferentemente un órgano con falta de los síntomas más característicos, lo cual hace difícil el diagnóstico. HERENCIA La enfermedad de Fabry se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X, de manera que las mujeres son portadoras y los varones padecen la enfermedad. Los hijos varones de una mujer portadora tienen el 50% de probabilidades de padecer la enfermedad y las hijas tiene un 50% de probabilidades Xp 22.122.222.3 Xq 1 2 3 4 56 7 Fig. 1.--En la parte superior de la figura se puede apreciar la localización en el cromosoma X del gen de la -galactosidasa. En la parte inferior se representa un esquema del gen de la -galactosidasa. En negro destacan los exones y en blanco los intrones. 84 LA ENFERMEDAD DE FABRY Fig. 2.--Herencia recesiva ligada al sexo. No existe transmisión varón-varón. Los varones afectos (en negro) tienen hijas portadoras (con un punto negro en el centro) y las mujeres portadoras pueden tener hijos sanos, afectos o hijas sanas o portadoras. de ser portadoras. Un varón afecto nunca tendrá hijos afectos y todas sus hijas serán portadoras (fig. 2). Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad pero en ocasiones pueden presentar una forma florida. Esto es debido a la inactivación no aleatoria del cromosoma X. Las mujeres tienen en todas sus células uno de los dos cromosomas X inactivados y esto, en principio ocurre de forma aleatoria, de manera que el 50% de las células deberían tener inactivado el cromosoma X paterno y el otro 50% el materno 9. Por motivos no bien conocidos, esto, en ocasiones, no es así y hay una inactivación preferencial de uno de los dos cromosomas. Así pues, si el cromosoma preferentemente inactivado es el que no lleva el gen con la mutación, la mujer tendrá en la mayoría de sus células el gen mutado en el cromosoma X activo y por lo tanto presentará clínica atribuible a la enfermedad. DIAGNÓSTICO Para la realización del diagnóstico de la enfermedad de Fabry es esencial la sospecha clínica inicial. La presencia de antecedentes familiares es de gran ayuda pero en muchas ocasiones no son evidentes. En la infancia y juventud la enfermedad de Fabry se puede confundir con fiebre reumática, eritromelalgia, sindrome de Raynaud, lupus, esclerosis múltiple, artritis juvenil... El diagnóstico clínico de la enfermedad debe incluir: analítica general en sangre y orina, RX de tórax, ECG, ecocardiograma, electromiograma, estu- dio oftalmológico con lámpara de hendidura y audiometría. El diagnóstico bioquímico de la enfermedad se realiza mediante la determinación de niveles de -galactosidasa en leucocitos o plasma, mientras que el diagnóstico molecular de la enfermedad se realiza identificando la mutación en el gen de la -galactosidasa. El diagnóstico molecular nos permite designar la mutación responsable de la enfermedad en cada individuo y confirmar con ello el diagnóstico de enfermedad de Fabry, por otra parte puede permitir correlacionar el genotipo con el fenotipo. Con el registro de los casos descritos es posible que en un futuro próximo se pueda realizar una predicción de la gravedad y fenotipo para cada caso así como el diseño de una terapéutica personalizada según criterios genéticos. En los familiares directos de los pacientes de Fabry es conveniente realizar el diagnóstico genético para detectar el origen de la mutación en la familia y para detectar las posibles portadoras que no presentan clínica. En el caso de que los padres no tengan la mutación y no exista una falsa paternidad, se considera que se ha generado una mutación de novo en el paciente y que éste es el único origen de una posible futura transmisión. En la actualidad es factible la realización de diagnóstico prenatal tanto a nivel bioquímico como molecular. Se puede practicar una biopsia de vellosidades coriales en las semanas 9-11 de embarazo y determinar tanto los niveles de -galactosidasa como la mutación (si ésta es previamente conocida). MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD Dolor Suele aparecer en la infancia y se caracteriza por iniciarse en las partes acras e irradiarse de forma centrípeta, pudiendo durar desde minutos a semanas. Frecuentemente las crisis de dolor son desencadenadas por el ejercicio, fiebre, fatiga, estrés o cambios de condiciones atmosféricas. Además del dolor muchos pacientes experimentan acroparestesias intermitentes, descritas como una sensación de quemazón en manos y pies. A diferencia de las crisis de dolor que suelen desaparecer en la edad adulta, las acroparestesias persisten. Angioqueratomas Los angioqueratomas constituyen el rasgo clínico más característico de la enfermedad y están presentes en prácticamente todos los varones. Se trata de 85 R. TORRA y J. BALLARÍN angiectasias cuyo color oscila de azulado a rojo y que se localizan preferentemente en nalgas, cintura, ombligo y caderas. Pueden ser planos o sobreelevados. No suelen aparecer hasta la adolescencia o juventud. Hipohidrosis La hipohidrosis o anhidrosis suele aparecer en la infancia o adolescencia y se atribuye a un daño selectivo de los nervios periféricos 10 o al depósito de GB-3 en los capilares que rodean las glándulas sudoríparas 11. La imposibilidad de sudar da lugar a una intolerancia al calor, al frío y al ejercicio. En un 50% de los casos también hay una reducción de la producción de lágrimas y saliva 12. Alteraciones oculares La lesión ocular más típica de la enfermedad de Fabry es la «córnea verticilata». Consiste en unas opacidades radiadas a nivel de la córnea que sólo se ven a través de la lámpara de hendidura 13. Otro tipo de lesiones que se encuentran en estos pacientes son tortuosidades de los vasos retinianos. En ninguno de los dos casos se ve comprometida la visión. Manifestaciones gastrointestinales Las manifestaciones digestivas de la enfermedad son debidas al depósito de GB-3 en los vasos mesentéricos y en los ganglios autonómicos 14. Los síntomas son diarrea episódica, distensión postprandial, dolor abdominal, saciedad precoz, náuseas y vómitos. Sheth y cols., describen la existencia de sintomatología gastrointestinal en un 62% de los hemizigotos y en un 29% de mujeres portadoras 14. Manifestaciones cardíacas Las manifestaciones cardíacas de la enfermedad son variables, pero al igual que ocurre en la mayoría de síntomas, aumentan con la edad. La afectación cardíaca más frecuente es la miocardiopatía hipertrófica, seguida por la afectación valvular (especialmente insuficiencia mitral), cardiopatía isquémica y arritmias15-17. Se ha descrito una variante cardíaca de la enfermedad de Fabry 18, 19. Los pacientes que presentan esta variante tienen muy escasa sintomatología sistémica siendo la afectación predominante la cardíaca. Se ha estimado una prevalencia de enfermedad de Fabry del 86 3% de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica, aumentando esta prevalencia al 6,3% si se consideran sólo los pacientes diagnosticados por encima de los 40 años 20. Estos estudios sugieren que la enfermedad de Fabry es mucho más común de lo que se ha pensado tradicionalmente y que debe ser un diagnóstico a tener en cuenta en casos de miocardiopatía hipertrófica de origen incierto. Manifestaciones neurológicas Los pacientes con enfermedad de Fabry son más vulnerables a los accidentes vasculares cerebrales por trombosis de pequeñas arterias engrosadas por el acúmulo vascular de GB-3 21. La formación de trombos se ve potenciada por la adhesión de neutrófilos y monocitos a la pared endotelial 22. La afectación neurológica se puede manifestar como: accidentes vasculares cerebrales, accidentes isquémicos transitorios, hemiparesia, vértigo, diplopía, disartria, cefalea, hemiataxia o demencia. Los pacientes con enfermedad de Fabry pueden presentar un cierto grado de hipoacusia neurosensorial 23. Manifestaciones pulmonares Las manifestaciones pulmonares no suelen ser muy llamativas en la enfermedad de Fabry. Son consecuencia del estrechamiento de la vía aérea por el depósito de glicoesfingolípidos. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica aparece en fases avanzadas 24. Manifestaciones renales El depósito de GB-3 se inicia en el glomérulo (fig. 3), traduciéndose en una primera fase en una fusión de los podocitos y una leve proteinuria ocasionalmente con microhematuria. La afectación tubular suele ser posterior a la glomerular pero clínicamente el defecto de concentración renal suele aparecer antes que la proteinuria. A medida que evoluciona la enfermedad aparece una insuficiencia renal progresiva y se suele alcanzar la insuficiencia renal terminal entre los 30 y los 50 años aunque no es excepcional que ocurra antes. También se pueden observar depósitos en células epiteliales del asa de Henle y túbulo distal. Aunque no es habitual, puede haber depósito de GB-3 en el túbulo proximal dando lugar a aminoaciduria, glucosuria y acidosis tubular renal como en el Síndrome de Fanconi. LA ENFERMEDAD DE FABRY Fig. 3.--Microscopía óptica: Tinción de hematoxilina-eosina. En esta imagen se pueden observar las células espumosas en el glomérulo. Según Alroy y cols., el mecanismo de daño renal, especifícamente de glomeruloesclerosis es debido a cambios isquémicos de la microvasculatura renal, lesión en los podocitos por acúmulo de GB-3 e hiperfiltración por el daño glomérulointersticial existente 25. Los depósitos de GB-3 se aprecian en la biopsia renal (en parafina) como células vacuoladas mediante las tinciones habituales de hematoxilina eosina o PAS. El material acumulado en los lisosomas se puede observar mediante la tinción «Luxol fast blue» que permite identificar lípidos 26. En tejido criopreservado se pueden ver los depósitos con múltiples tinciones (PAS; Luxol fast blue, Oil red, negro Sudán...). La microscopía electrónica muestra lisosomas aumentados de tamaño por el depósito de GB-3 que son los llamados cuerpos mieloides o cebra por su aspecto laminado. En fases avanzadas hay una substitución de las células glomerulares y tubulares por GB-3 así como esclerosis glomerular y depósito de GB-3 en el intersticio lo cual condiciona una atrofia tubular progresiva y fibrosis intersticial. Hay que tener en cuenta que la afectación renal no es uniforme y pueden haber glomérulos y áreas intersticiales preservadas. Existe una clara progresión de los depósitos de GB3 a nivel renal y esta progresión de la expresión anatomopatológica de la enfermedad se correlaciona con una progresiva disfunción renal. Según los estudios del NIH solo un 30% de pacientes con enfermedad de Fabry desarrollan HTA a lo largo de la evolución de la enfermedad 27. La presencia de GB-3 en el riñón puede ser medida indirectamente mediante el sedimento urinario. Se han descrito niveles elevados de GB-3 en el sedimento de orina en pacientes con enfermedad de Fabry. Chaterjee y cols., sugieren que la fuente de GB-3 son los túbulos renales. Mediante microscopía óptica, demostraron que el 75% de las células existentes en el sedimento de orina de estos pacientes son células epiteliales tubulares 28. Mediante microscopía electrónica se pueden apreciar los típicos cuerpos de inclusión laminares, y mediante inmunohistoquímica se demostró que dichas inclusiones son en realidad globotriaosilceramida. Según los registros de la EDTA cada año inician tratamiento renal substitutivo en Europa, entre 4 y 13 pacientes afectos por la enfermedad de Fabry 29. La edad media del inicio del TRS es de 42 años 27. Cabe destacar que un 12% de los pacientes con Fabry en TRS son mujeres 27. La supervivencia de estos pacientes es significativamente inferior a los que tienen otras nefropatías primarias (41% a los 5 años versus 68%). Las complicaciones cardiovasculares (48%) y la caquexia (17%) son las principales causas de muerte 29. Un tercio de los pacientes presentan al inicio del tratamiento renal substitutivo una comorbilidad importante, en forma de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias o accidentes vasculares cerebrales. El trasplante renal no mejora los niveles de galactosidasa A pero suele mejorar las crisis de dolor en la mayoría de pacientes 30. La supervivencia del injerto no muestra diferencias significativas al compararla con pacientes con nefropatías primarias estándar pero la supervivencia del paciente es ligeramente menor debido a la comorbididad antes mencionada, aunque es superior a los pacientes en hemodiálisis 29. La enfermedad no recidiva en el riñón trasplantado. Aunque se han visto inclusiones en el endotelio vascular esto parece ser debido a la colonización de la vasculatura del injerto por células del receptor 31. 87 R. TORRA y J. BALLARÍN TRATAMIENTO El tratamiento de la enfermedad de Fabry tiene como objetivo la disminución o abolición de acúmulo de GB-3. Dicha acción debería frenar y/o revertir la afectación sistémica de la enfermedad. La disminución de niveles de GB-3 se puede conseguir mediante la administración de -galactosidasa ya sea de forma exógena (administración endovenosa del enzima) o endógena (administración del gen gal funcionante). De estas posibilidades sólo el tratamiento mediante remplazamiento enzimático está disponible. Actualmente existen dos tratamientos de remplazamiento enzimático con -galactosidasa: FABRAZYME®, (algasidasa beta, GENZYME) y REPLAGAL®, (algasidasa alfa, TKT). Ambos tratamientos se administran cada 15 días, por vía endovenosa, de por vida. Diversos estudios han demostrado la efectividad de ambos tratamientos, pero no es aun bien conocida la reversibilidad de la afectación renal3239 . Especialmente está por ver si existe y cual es, el punto sin retorno de insuficiencia renal. Es decir a partir de que grado de insuficiencia renal el tratamiento no revierte el daño renal. La aparición de un tratamiento efectivo para la enfermedad de Fabry es altamente estimulante y gratificante para la comunidad científica y abre las puertas al tratamiento de otras enfermedades renales hereditarias. BIBLIOGRAFÍA 1. Fabry J: Ein Beitrag Zur Kenntnis der Purpura haemorrhagica nodularis. Arch Dermatol Syphilis 43, 187-200, 1898. Ref Type: Generic. 2. Anderson WA: A case of angioqueratoma. Br J Dermatol 10, 113-117, 1898. Ref Type: Generic. 3. Pompen AWM, Ruiter M, Wyers HJG: Angiokeratoma corporis diffusum (universale) Fabry, as a sign of an unknown internal disease: two autopsy reports [Abstract]. Acta Med Scand 1128: 234-255, 1947. 4. Sweeley CC KB: Fabry's disease: classification as sphin-golipidosis and partial characterization of a novel glycolipid [Abstract]. J Biol Chem 238: 3148-3150, 1963. 5. Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L: Enzymatic defect in Fabry's disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Eng J Med 296, 1163-1167, 1967. 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