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Insuficiencia renal aguda en adultos mayores: evaluación de factores pronósticos
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R. JALIL , P. DOWNEY , A. JARA , A. VACCAREZZA , J. G. MELLA , J. M. CASTELLÓN , T. HOYL , L. VILLAROEL
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NEFROLOGIA. Vol. XV. Núm. 4, 1995 Insuficiencia renal aguda en adultos mayores: evaluación de factores pronósticos R. Jalil*, P. Downey*, A. Jara*, A. Vaccarezza*, J. G. Mella**, J. M. Castellón**, T. Hoyl** y L. Villarroel*** Departamentos de Nefrología*, Medicina Interna** y Estadística***, Hospital Clínico, Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. RESUMEN Se estudiaron 45 pacientes mayores de 50 años que cursaron con una insuficiencia renal durante su hospitalización. Se estimó la probabilidad de fallecer a través de un modelo de regresión logística stepwise que consideraba 16 variables. La edad promedio fue de 68,4 ± 10 años. Trece pacientes requirieron diálisis y la mortalidad observada fue del 37,8 %. No se encontró mayor mortalidad en los pacientes dializados. El modelo diseñado fue: = 0,271 - 0,197* (días de estada) + 7,139* (ventilación mecánica) donde la probabilidad de fallecer es p = e/ (1 + e, con una sensibilidad de 94,1 %, especi) ficidad de 92,9 % y exactitud de 93,3 %. Nuestro modelo fue comparable con otros dos modelos (Corwin / Liaño) descritos previamente en la literatura. Se concluye que es posible predecir la mortalidad en una población de individuos mayores con insuficiencia renal aguda a través de un modelo estadístico. Palabras clave: Insuficiencia renal. Hemodiálisis. Pronóstico. Regresión logística. ACUTE RENAL FAILURE IN THE ELDERLY: ASSESSMENT OF PROGNOSTIC FACTORS SUMMARY We studied 45 patients, aged 50 years and older, with acute renal failure during their admission. We assessed the chance of death using a logistic regression stepwise model, with 16 variables. The mean age of the group was 68,4 ± 10 years; 13 patients were hemodialised and the global mortality was 37,8 %. Mortality was not increased in hemodialysed patients. The statistical model used was: 0.271 - 0.197* (days of admission) + 7.139* (mechanical ventilation). In this = model the chance of death is computed as: p = e/ (1 + e It predicted death with a a ) 94,1 % sensitivity, 92,9 specificity and 93,3 % predictive value. Our model was compared with 2 other models (Corwin and Liaño), previously described. We conclude that it is feasible to predict mortality in elderly people with acute renal failure using a statistical model. Key words: Renal failure. Hemodialysis. Prognosis. Logistic regression. Recibido: 24-I-94. En versión definitiva: 19-IV-95. Aceptado: 19-IV-95. Correspondencia: Dr. Roberto Jalil M. Departamento de Nefrología. Marcoleta, 347. Santiago de Chile. 343 R. JALIL y cols. INTRODUCCION La insuficiencia renal aguda (IRA) constituye una patología relativamente frecuente en los servicios médico-quirúrgicos 1. A pesar de los innumerables avances técnicos de los últimos años para el mejor manejo de estos pacientes, su mortalidad permanece en niveles elevados 2, 8, similares a los reportados hace casi treinta años 9. Algunos coinciden en que los progresos logrados han sido enmascarados por la incorporación de pacientes de mayor gravedad que otrora no eran capaces de sobrevivir al evento inicial 7, 8, 10, 11. S e han asociado algunos factores de riesgo a la muerte de pacientes con IRA de manera de establecer un pronóstico vital ilustrativo para el médico y la familia del paciente. El análisis de diferentes variables utilizando modelos de regresión logística uni y m u l t i v a r i a d o s ha permitido medir el peso de cada factor de riesgo en el pronóstico cuando todas las variables son consideradas y a la vez calcular la probabilidad de supervivencia para dicho paciente 12-l4. Sin embargo, hasta ahora ningún modelo ha sido universalmente aceptado como satisfactorio. Con el fin de establecer el pronóstico de esta entid a d en una población de pacientes hospitalizados mayores, se diseñó, en base a factores clínicos y de laboratorio, un modelo estadístico de tipo multivariado para estimar la probabilidad de muerte. MATERIAL Y METODOS Entre noviembre de 1989 y abril de 1991 fueron evaluados por el equipo de Nefrología del Hospital Clínico de la Universidad Católica 45 pacientes hosp i t a l i z a d o s mayores de 50 años que cursaron con u n a IRA. Incluimos pacientes mayores de 50 años con diferentes patologías representativos del grupo etario predominante en nuestro hospital, que es un centro de derivación médico-quirúrgico y cardiovascular. De 39 variables clínicas registradas (incluyendo 7 de laboratorio) al momento de realizar la eval u a c i ó n o al definirse el destino del paciente, se s e l e c c i o n a r o n 16 que estuvieran incorporadas en modelos estadísticos conocidos 3-14. Las características de los pacientes se muestran en la tabla I; los parámetros clínicos y de laboratorio, en las tablas II y III. Los resultados se expresan en promedio ± desviación estándar. Definiciones Las definiciones operacionales utilizadas fueron las siguientes: 1 . I R A : nivel de creatinina plasmática > 133 344 Tabla I. Procedencia de 45 pacientes con IRA % Medicina interna .......................... Cirugía general ............................. Cirugía cardiovascular .................. UTI ............................................... Unidad coronaria ......................... TOTAL.................................. n = Número de pacientes. UTI = unidad de tratamiento intensivo. n 6,7 % 11,1 % 44,4 % 28,8 % 8,9 % 100,0 % 3 5 20 13 4 45 Tabla II. Parámetros considerados en pacientes con IRA Promedio ± ds Edad (años) * . . . . . . . . . . . . . . Sexo (M/F) * . . . . . . . . . . . . . . Días estancia * . . . . . . . . . . . . Intervalo interconsulta (días) . . Duración de IRA (días) . . . . . . Días de oliguria . . . . . . . . . . . Días en diálisis . . . . . . . . . . . . Días seguimiento post-evento . Etiología de la IRA * Isquémica . . . . . . . . . . . . . . Nefrotóxica . . . . . . . . . . . . . Mixta . . . . . . . . . . . . . . . . . Desconocida . . . . . . . . . . . . Oliguria * . . . . . . . . . . . . . . . . Causa de la IRA Espontánea . . . . . . . . . . . . . Yatrogénica . . . . . . . . . . . . . Nefropatía previa . . . . . . . . . . HTA . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diabetes . . . . . . . . . . . . . . . No precisada . . . . . . . . . . . Tratamiento Volumen . . . . . . . . . . . . . . . Furosemida . . . . . . . . . . . . . Dopamina . . . . . . . . . . . . . . Manitol . . . . . . . . . . . . . . . . Diálisis * . . . . . . . . . . . . . . . . . Morbilidad asociada Sepsis o infección localizada* Hemorragia digestiva . . . . . Pancreatitis aguda . . . . . . . . Insuficiencia hepática * . . . . Cirugía digestiva . . . . . . . . . Infarto miocárdico . . . . . . . Insuficiencia cardíaca * . . . . Ventilación mecánica * . . . . . . Inestabilidad hemodinámica * Coma * . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apoyo nutricional * . . . . . . . . 68,4 ± 9,7 31/14 25,3 ± 19,2 2,6 ± 3,2 23,7 ± 31,6 3,9 ± 3,9 45,7 ± 68,1 89,9 ± 151,4 n 45 45 45 45 45 28 13 45 31 1 11 2 28 25 20 32 13 8 16 41 38 39 7 13 28 2 1 3 3 4 13 20 28 7 19 68,9 2,2 24,4 4,4 62,2 55,6 44,4 71 % 91,1 84,4 86,7 15,5 28,9 62,2 4,4 2,2 6,7 6,7 8,9 28,9 44,4 62,2 15,6 42,2 * Variables consideradas en análisis multivariedad escalonado. mmol/L (1,5 mg/dl) en pacientes sin daño renal previo o un incremento sobre el nivel basal mayor a 177 mmol/L (2 mg/dl) en pacientes con función renal previamente deteriorada. INSUFICIENCIA RENAL EN PACIENTES MAYORES Tabla III. P a r á m e t r o s de laboratorio en pacientes con IRA Promedio ± DS Urea plasmática máxima (g/L) * Creat. máxima (mmol/L) * ....... Urea plasmática previa (g/L) ** Creat. previa (mmol/L) **......... Proteinuria .............................. Hematuria ............................... Cilindruria ............................... 2,27 ± 0,87 574 ± 292 0,52 ± 0,35 141 ± 62 n 45 45 32 32 5 7 6 % 100 100 71 71 11,1 15,6 13,3 ascitis en presencia de pruebas de función hepática a l t e r a d a s ; se consideró el factor cirugía digestiva cuando precedió a la IRA como máximo en 72 horas. 10. Ventilación mecánica (VM) si es que estuvo presente más de 48 horas. 11. Inestabilidad hemodinámica: presión arterial media <60 mmhg y necesidad de drogas vasoacticvas para mantener hemodinamia satisfactoria 1 2 r e c u p="eZ" a i ó n total: retorno creatinina urea plasmática total niveles previos la ira análisis datos el se consideraron las 16 variables señ l d s en tablas correspondientes comparó entre sobrevivientes fallecidos por medio un univariado utilizando test chi cuadrado comparación proporciones t student promedios orden seleccionar aquellas que presentaran diferencias significativas posteriormente les sometió regresión logística escalonado con fin determinar forma conjunta estuvieran influyendo mortalidad así diseñar modelo estadístico capaz predecir este v o lo más exactamente posible al compararlo evolución real los pacientes punto corte según método probabilidad estimada muerte tuvo mayor sensibilidad especificidad correspondió 0 55 una etapa posterior exactitud otros dos modelos predicción universo: corwin cols 13 mide supervivencia expresa como: ez donde z="0,277" 106 sepsis 804 recuperación función renal luego es 1-p nos indica fallecer b segundo liaño l4 predice calcular valor discriminante="0,251" través siguiente ecuación: 094 oliguria 140 ventilación mecánica 200 hipotensión 266 coma resultado igual 856 tiene predictivo del 100 23 su propia serie llamó evento correctamente decir verdaderos positivos determinado ausencia negativos tanto verdadero positivo in345 creat : consideradas multivariado nefropatía conocida oliguria: volumen urinario < 400 cc/día. 3. Isquemia renal: antecentes (diarrea, insuficiencia cardíaca, etc.), signos clínicos (sed, deshidratación, ortostatismo) y/o mediciones (presión venosa central, presión de capilar pulmonar, relación nitrógeno ureico/creatinina elevada) que apoyaran esta etiología como causa de enfermedad tubular aguda. 4. Nefrotoxicidad por medio de contraste: aquellos casos que sufrieron alza de la creatinina 24 horas después de haber sido expuestos; por aminoglicósidos si la IRA apareció dentro de un lapso de 5-7 días posterior a su uso. 5. Nefrotoxicidad mixta: aquellos casos en que simultáneamente hubo elementos de isquemia y nefrotoxicidad. 6. Sepsis: a) taquicardia >90 pulsaciones/minuto, t a q u i p n e a >20 respiraciones/minuto, temperatura rectal >38,5° C, dos hemocultivos sucesivos positivos a l mismo germen, y/o b) foco infeccioso definido, leucocitosis >15.000 ó <3 500 mm3 con desviación izquierda y presión arterial sistólica en decúbito <90 mmhg persistente 15 7 nefropatía previa: pacientes con una creatinina plasmática 133 mmol/L (1,5 mg/dl) antes de desar r o l l a r IRA. En algunos casos se pudo catalogar de nefropatía hipertensiva o diabética de acuerdo a criterios clínicos. Se consideró nefropatía hipertensiva antecedentes de hipertensión arterial de por lo menos cinco años de antigüedad, uso previo de hipotensores, cifras tensionales en decúbito durante la estancia, >140/95 mmHg y deterioro previo de función renal. Nefropatía diabética, la presencia de diabetes mellitus de al menos diez años de evolución asociada a proteinuria y aumento de creatinina plasmática antes de desarrollar IRA. 8. Aporte terapéutico de fluidos: aquel que fue indicado para corregir la hipovolemia. 9. Compromiso de sistema digestivo: hemorragia digestiva, insuficiencia hepática, pancreatitis aguda o cirugía digestiva reciente. Se consideró insuficiencia hepática como sinónimo de encefalopatía portal o R. JALIL y cols. dividuo con una alta probabilidad de fallecer y que e f e c t i v a m e n t e falleció; un verdadero negativo fue a q u e l con una baja probabilidad de fallecer y que efectivamente sobrevivió. Exactitud correspondió a la p r o p o r c i ó n de individuos bien clasificados con el modelo, es decir, los verdaderos positivos y verdaderos negativos en relación al total, y se puede expresar de la siguiente manera: Número de pacientes en los que se pronosticó muerte Verdaderos positivos = Número de pacientes efectivamente fallecidos Número de pacientes en los que no se pronosticó muerte Verdaderos negativos = Número de pacientes efectivamente sobrevivientes Verdaderos positivos + verdaderos negativos Exactitud = Total de individuos Los análisis estadísticos fueron hechos usando el programa estadístico SAS en un computador MICROV A X 3200 del Servicio de Informática y Computación de la Pontificia Universidad Católica de Chile. RESULTADOS L o s pacientes procedían de distintos servicios: Medicina, Cirugía general, Unidad Coronaria, Unidad de Tratamiento Intensivo y Cirugía Cardiovascular; sin embargo, la mayoría (73 %) pertenecía a los dos últimos (tabla I). La edad promedio fue de 68,4 años y predominó el sexo masculino (68,9 %). El 71 % (32) de los enfermos estudiados tenía una nefropatía crónica previa al desarrollo de IRA, ya fuera hipertensiva (13) y/o diabética (8), o de causa no precisada (11) con creatinina plasmática de 159 ± 44,2 mmol/L (1,8 ± 0,5 mg/dl) y urea plasmática total de 0,65 ± 0,27 g/L en promedio. La duración de la IRA fue de 23,7 d í a s en promedio, oscilando entre 3 y 180 días el tiempo de seguimiento fue de 90 días (rango: 3-180 días), y la mortalidad fue del 37,8 %, en todos por causa norenal. Observamos en un 62 % de los casos una IRA de tipo oligúrica con una duración promedio de 3,9 días (rango = 1-18 días). Todos los pacientes fueron sometidos a maniobras destinadas a revertir la evolución de la enfermedad renal y, por lo tanto, consideradas como tratamiento: aporte de fluidos en 41 casos, furosemida en 38, dopamina en 39 y/o manitol en 7. Cuarenta y tres pac i e n t e s no redujeron el nivel de urea o creatinina 346 sanguíneas al aportar volumen; la fracción excretada de sodio en orina fue >1 % y los sobrevivientes presentaron fase poliúrica dentro de su evolución, por lo que se trataba de pacientes con enfermedad tubular aguda clínica. Trece enfermos requirieron de hemodiálisis de apoyo por 45 días en promedio (rango, 2180 días) durante la evolución de su fallo renal. Al considerar morbilidad asociada, la presencia de infección, localizada o generalizada (sepsis), fue el parámetro más frecuente (62 %), y en segundo lugar insuficiencia cardíaca congestiva (28,9 %) (tabla II). La mortalidad entre los 13 pacientes sometidos a diálisis fue del 38,5 %; en cambio, entre los 32 pacientes no dializados hubo 12 decesos (37,5 %). La evaluación de laboratorio se presenta en la tabla III. Dentro de las 16 variables señaladas en las tablas I I y III se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los siguientes parámetros estudiados: a) Edad: los pacientes fallecidos eran mayores, con u n a edad promedio de 73,4 ± 9 años vs. 65,4 ± 9 años en los sobrevivientes (p < 0,01). b) Días de estancia: los fallecidos tuvieron una estancia promedio de 16,4 ± 10 días; en cambio, para los sobrevivientes fue de 30,7 ± 21 días (p < 0,01). c) Creatinina máxima: en el grupo de los fallecidos tuvo un valor promedio de 457 ± 168 mmol/L (5,17 ± 1,9 mg/dl), menor a 656 ± 327 mmol/L (7,41 ± 3,7 mg/dl) en promedio para los sobrevivientes (p < 0,05). d) Ventilación mecánica: el 75 % de los pacientes que requirieron VM falleció vs. un 8 % de fallecidos en el grupo que no fue sometido a VM (p < 0,001). e) Inestabilidad hemodinámica: el 50 % de los pacientes con inestabilidad hemodinámica fallecieron, a diferencia de un 18 % de fallecidos en el grupo que no tuvo inestabilidad hemodinámica (p < 0,05). f) Coma: hubo deceso en 6 de 7 pacientes en coma (86 %); en cambio 11 de 38 pacientes que no presentaron compromiso de conciencia (29 %) fallecieron (p < 0,005). Cinco de los 6 fallecidos recibieron VM. Las diferentes causas de IRA se presentan en la tabla IV. La evolución de los pacientes, después de 90 días de seguimiento promedio, fue hacia la recuperación de la función renal en la mayoría (60 %), pero, por otra parte, más de un tercio falleció en el transcurso de su IRA (tabla V). El modelo estadístico de regresión logística lineal q u e mejor predijo mortalidad fue el siguiente: = 0,271-0,197 * (días de estada) + 7.139 * (ventilación mecánica) luego la probabilidad estimada de fallecer es: p = e/ (l + e ). La sensibilidad, especificidad y exactitud de nuestro modelo ( ) comparada con otros dos modelos se presentan en la tabla VI. INSUFICIENCIA RENAL EN PACIENTES MAYORES Tabla IV. Causas de IRA en 45 pacientes n Isquemia * ................................................ Toxicidad ** ............................................. Mixta *** .................................................. Desconocida ............................................ 31 1 11 2 45 % 69 2,2 24,4 4,4 100 Total ..................................................... * Sepsis e hipovolemia efectiva. ** Medio de contraste radiológico y aminoglicósidos. *** Isquemia y tóxica. Tabla V. E v o l u c i ó n clínica de pacientes con IRA después de 90 días de seguimiento Evolución Recuperación total ................................... Recuperación parcial sin diálisis............... Recuperación parcial con diálisis ............. Fallece...................................................... TOTAL ................................................. n 21 6 1 17 45 % 46,7 13,3 2,2 37,8 100 Tabla VI. Comparación de tres modelos predictivos de mortalidad en IRA en la población estudiada Modelo ............................... .. Corwin ...................... Liaño ......................... Sensibilidad Especificidad 94,12 % 100,00 % 82,35 % 92,86 % * 75,00 % * 82,14 % Exactitud 93,33 % 84,44 % 82,22 % * p < 0,05 (test chi cuadrado de Cochran). DISCUSION Existe acuerdo, que la IRA conserva una alta mortalidad a pesar de los avances técnicos logrados en las últimas décadas en su manejo. En una revisión de este problema, Butkus l6 considera a la IRA asociada al embarazo, IRA postrasplante renal, las formas no oligúricas de IRA y las desarrolladas por complicaciones médicas versus las postquirúrgicas como las únicas excepciones a esta tendencia tan desfavorable. Las causas involucradas en esta tendencia son varias: a) diferencias en los métodos de recolección de datos; b) mayor frecuencia de cirugía compleja en pacientes añosos; c) presencia de nuevos factores nefrotóxicos como antibióticos o drogas antineoplásicas, y d) mayor gravedad de la IRA independiente de la edad 7. La población estudiada pretende ser representativa del tipo de pacientes que consulta en nuestro hospital. Es este grupo de enfermos el que plantea dificultades serias al médico en el momento de decidir si se debe continuar con medidas sofisticadas porque existe probabilidad de recuperación o es preferible ser conservador en su manejo. Las mismas dificultades le plantea a la sociedad, que debe financiar el costo del tratamiento y la rehabilitación, y, por último, significan un gran sufrimiento para los familiares. Existe una ventaja importante de los modelos de regresión logística múltiple sobre otros métodos empleados actualmente para establecer un pronóstico vital como los modelos APACHE II o SAPS 17, 18. En los primeros, los pesos relativos asignados a las variables son determinados por la técnica estadística conocida como máxima verosimilitud y no por un grupo de expertos que, de acuerdo a diferentes criterios, selecciona dichas variables. Por lo mismo, los result a d o s se expresan como probabilidad y no por un puntaje o score 10, 19, 20. En el diseño de este modelo de predicción de mortalidad hemos incluido variables demográficas, condiciones clínicas previas y actuales y variables de labor a t o r i o , tratando de abarcar la mayor cantidad de f a c t o r e s que podrían influenciar el pronóstico de acuerdo a lo comunicado previamente en la literatura. Algunos parámetros se presentaron en forma significativamente más frecuente en los pacientes fallecidos, como la mayor edad (73,4 ± 9 años), el uso de VM, la presencia de inestabilidad hemodinámica y el e s t a d o de coma. Todos ellos sugieren un paciente más lábil y/o un compromiso parenquimatoso más grave y justifican la mayor mortalidad asociadada a IRA. Sin embargo, esto no siempre ocurrió tan claramente. Los pacientes fallecidos tuvieron una estancia h o s p i t a l a r i a promedio menor y una creatininemia máxima inferior a los sobrevivientes. La explicación más probable para este hallazgo es la relativa mayor gravedad de estos pacientes, que no alcanzan a elevar su creatininemia por fallecer precozmente durante el curso de la IRA. La menor mortalidad de los pacientes que fueron dializados podría ser explicada de la misma forma. Las variables que encontramos como más influyentes en la mortalidad fueron los días de estancia hospitalaria y la ventilación mecánica. Ambos parámet r o s son simples de medir y permiten calcular el pronóstico al lado del paciente. Los días de estancia representan una variable de tipo acumulativo y con signo negativo; por lo tanto, permiten aplicar el modelo periódicamente y, por otra parte, la probabilidad de morir se reduce a medida que la estancia se prolonga. N u e s t r o modelo no incluye parámetros como la sepsis o el coma, presentes en forma relativamente constante en otros modelos predictivos de mortalidad en IRA 11-14. La influencia de la población cardiovascular dentro de la serie puede ser responsable de la pérdida de peso estadístico del factor sepsis. Una ex347 R. JALIL y cols. plicación alternativa es que los factores «sepsis» o « c o m a » se encuentren incluidos dentro del factor «ventilación mecánica» y, por lo tanto, no contribuyen a mejorar la exactitud del modelo como factores separados. Justamente una de las cualidades principales de los analisis estadísticos multivariados es la posibilidad de medir el aporte de diferentes factores al resultado final, diferenciando aquellas que contribuyen directamente de las que lo hacen por intermedio de otras variables. Estas últimas «variables redundantes» no contribuyen a mejorar la exactitud de la predicción y, por lo tanto, son descartadas dentro del modelo final. Por otra parte, creemos que la ausencia del parám e t r o «coma» en nuestro modelo constituye una ventaja de orden práctico por lo subjetivo que resulta calificar el estado de conciencia en algunos pacientes que están bajo efecto de sedación farmacológica. La sensibilidad, especificidad y exactitud del modelo obtenido fueron superiores al 90 %, lo que es llamativo considerando la población relativamente p e q u e ñ a al compararla con otros dos modelos de pronóstico en IRA que incluían a un número mayor de pacientes. Sólo hubo diferencias estadísticamente significativas en la especificidad entre nuestro modelo y el de Corwin y cols. Es posible que la selección de pacientes mayores haya aumentado la homogeneidad de la muestra, logrando significación con un número reducido de pacientes; sin embargo, es posible que con un número mayor de pacientes se incorporen factores presentes en otras series de pacientes con IRA 12-14, 19, 20. Por el momento, la decisión de tratar o no a determ i n a d o enfermo de acuerdo a una probabilidad aparece como lejana. Creemos que con la incorporación de modelos cada vez más representativos del p r o n ó s t i c o de la IRA, diseñados para etiologías o subgrupos diferentes, se podría alcanzar este objetivo 21, 22. Bibliografía 1. Hou SH, Bushinsky DA, Wish JB JJ y Harrington JT: Hospitaladquired renal insufficiency: a prospective study. Am J Med 74:243-248, 1983. 2. Ronco C: Continuous renal replacement therapies for the treatment of acute renal failure in intensive care patients. Clin Nephrol 40:187-198, 1993. 3. Mac Murray SD, Luft FC, Maxwell DR, Hamburger RJ, Futty D, Szwed JJ, Lavelle KJ y Kleit SA: Prevailing patterns and pre- 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. dictor variables in patients with acute tubular necrosis. Arch Int Med 138:950-955, 1978. R a sm u sse n HH e Ibels LS: Acute renal failure. 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