NEFROLOGIA. Vol. XVI. Suplemento 4. 1996 Informe de síntesis TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRONICA TERMINAL (IRCT): DESARROLLO ACTUAL Y RESULTADOS Desarrollo mundial El desarrollo del tratamiento sustitutivo de la insuficiencia renal crónica en el mundo ha superado las previsiones más optimistas realizadas a principio de los 70. Se estima que en 1986 vivían en el mundo más de 600.000 enfermos incluidos en programa de diálisis y más de 120.000 gracias a un trasplante renal funcionante. Con un incremento mundial de la prevalencia en torno a un 7,5% anual, se prevé que en el año 2000 serán 824.000 los pacientes en diálisis y 200.000 los portadores de un trasplante renal. Por desgracia, la distribución mundial de la población tratada no es homogénea, sino que guarda una estrecha relación con el grado de desarrollo económico de los distintos países. Así, en el año 92, el 88% de los enfermos tratados correspondía a pacientes que habitaban en EEUU, Europa Occidental y Japón; y solamente un 12% en el resto del mundo, sin que en las previsiones a corto plazo se prevean sustanciales variaciones en esta distribución. Existen notables diferencias entre la incidencia (casos nuevos por año) y la prevalencia (casos que permanecen al año) de la IRCT en los EEUU y Japón por una parte, y los países europeos, por otra. En los primeros, la prevalencia en el año 92 es superior a 900 enfermos/pmp (por millón de población), en tanto que en Europa, según el último registro de la European Dialysis and Transplant Association (EDTA) correspondiente a diciembre del 93, se situaría entre 450 y 600 enfermos/pmp (en el conjunto de la EDTA, 296 enf/pmp). La incidencia en los EEUU superaría los 230 enf/pmp, y en Europa se situaría entre 75 y 118 enf/pmp (en el conjunto de la EDTA, 54,6). Situación en España En España, el desarrollo del tratamiento de la IRCT ha seguido un camino paralelo al de los países europeos de nuestro entorno, de modo que en diciembre de 1995 vivían en España 26.100 enfermos en tratamientos de IRCT, lo que significa una prevalencia de 650 enf/pmp, con incremento de un 56% anual. La incidencia en el último registro de la Sociedad Española de Nefrología (SEN) correspondiente al año 1992 era de 66 enfermos nuevos/pmp, con un incremento anual de un 5,6% respecto al año anterior. Evolución de las características de la población en diálisis Desde el inicio del tratamiento de la IRCT, y sobre todo en la década de 1980, se han producido tanto en los EEUU como en Europa, y en relación con el incremento del número de enfermos tratados, cambios importantes en la tipología de la población en diálisis. Así, tanto en los EEUU como en Europa la edad media de la población en diálisis ha pasado de 45 a más de 60 años, con un 32% mayor de 65 años. La edad media al inicio del tratamiento ha pasado de 47 a 60 años, con un 37% de más de 65 años. En España, según el registro de la SEN del año 92, la edad media de los enfermos con IRCT era de 56,6 años, y la edad media al inicio del tratamiento, de 57,7 años. También se han producido variaciones importantes en las causas de la IRCT; así, la diabetes ha pasado de representar el 3% al 27% en EEUU y un 18% en Europa. La hipertensión arterial con nefroangiosclerosis representa el 24% en los EEUU. También en España se han producido variaciones similares a las descritas, con un aumento de la diabetes (> 12%) y nefropatía vascular como enfermedad renal primaria. Modalidades de tratamiento Existen variaciones importantes en las formas de tratamiento de la IRCT en los distintos países. En EEUU y en la mayoría de los países europeos aumenta el número de enfermos con un trasplante renal funcionante con importantes variaciones en el desarrollo de las otras técnicas, variaciones explicadas por Nissenson en su ya clásico artículo sobre los factores no relacionados con la medicina en la selección de la modalidad de tratamiento. En España, el desarrollo de las distintas formas de tratamiento en 1995, se muestra en la siguiente tabla. 3 INFORME DE SINTESIS Tipo de tratamiento Hemodiálisis hosp/club ... Hemodiálisis domicilio ... CAPD .............................. Total diálisis .................... Trasplante renal func. ..... Total tratamiento IRCT .... Nº Enfermos 13.807 00.160 01.430 15.397 10.703 26.100 Porcent. (%) 053,0 < 1,0 005,5 059,0 041,0 100 ,0 Enf/PMP 345,0 004,0 035,7 385,0 267,0 650,0 de nuevos inmunosupresores, la supervivencia ha mejorado de forma sustancial durante la última década. OBJETIVO Y FUNDAMENTOS DE LA TECNICA El objetivo de la hemodiálisis, al igual que el de otras técnicas de depuración extrarrenal, es el tratamiento de la uremia. La noción de que la uremia es causada por la acumulación de sustancias no excretadas data de inicios de este siglo, cuando se comprobó que la ablación de los riñones condicionaba una elevación de la concentración de urea en sangre. El argumento más sólido para sustentar el concepto de intoxicación sistémica es el hecho de que muchos de los síntomas urémicos desaparecen con la realización de una diálisis capaz de extraer sustancias de bajo peso molecular. Así pues, los buenos resultados conseguidos por la hemodiálisis (HD) descansan conceptualmente sobre un soporte fisiopatológico conocido, sólido y en alguna medida cuantificable. En esencia, la técnica pretende modificar el estado de intoxicación urémica determinado por la anulación funcional de los riñones, mediante el contacto periódico y reiterado de la sangre del individuo enfermo con una membrana artificial bañada por un líquido que aprovecha principios físicos generales para extraer de dicho fluido orgánico los componentes tóxicos acumulados, equilibrar su composición electrolítica y liberarlo del exceso de agua igualmente acumulada. Conviene subrayar aquí que la sustitución realizada por la hemodiálisis es incompleta, por cuanto no alcanza a reponer funciones metabólicas o endocrinas propias del riñón sano. Los principios físicos generales sobre los que se apoya la HD son: Supervivencia de los enfermos en tratamiento de IRCT Las siguientes tablas muestran la supervivencia actuarial porcentual por tramos de edades, y la particular en diabéticos, en las distintas modalidades de tratamiento en la EDTA y en España en el período 87-92. Hemodiálisis 1 año 2 años 3 años 4 años 5 años España ............................ EDTA .............................. España 0-15 años .......... España 15-30 años ........ España 30-45 años ........ España 45-60 años ........ España 60-75 años ........ España > 75 años .......... Diabetes España .............. Diabetes EDTA ................ 92 88 98 98 96 85 88 79 82 81 86 79 94 97 94 89 76 61 68 67 80 72 90 96 92 83 66 49 56 54 73 65 89 95 89 79 59 39 45 43 68 59 89 94 88 73 49 27 39 37 DPCA 1 año 2 años 3 años 4 años 5 años España ............................ EDTA .............................. Diabetes España ............ Diabetes EDTA ................ 90 88 86 83 87 76 70 68 68 66 56 54 60 58 47 46 53 51 41 38 Transplante renal 1 año 2 años 3 años 4 años 5 años S. S. S. S. Enfermo España .......... Enfermo EDTA ............ Injerto España ............ Injerto España EDTA .. 98 94 81 80 95 88 76 70 92 90 72 70 90 88 68 66 88 85 64 64 En la diálisis, los datos de supervivencia se han mantenido estables durante los últimos años, siendo superiores en los países europeos que en los EEUU. En el trasplante renal, con la aparición y desarrollo 4 Transporte difusivo: Los solutos más concentrados en la sangre se mueven a través de la membrana hacia el líquido de diálisis a favor de un gradiente de concentración. Transporte convectivo o ultrafiltración: El solvente (agua) y los solutos se mueven conjuntamente desde la sangre al líquido de diálisis, siguiendo el gradiente de presión transmembrana (PTM) existente entre ambos compartimientos, siendo dicho gradiente el resultante de un balance entre varias presiones que operan sobre los fluidos presentes (p. hidrostática, p. osmótica, p. oncótica). La hemodiálisis y sus variantes consistirán, pues, en hacer pasar 3 veces a la semana un volumen de INFORME DE SINTESIS sangre del paciente por un dializador que, instalado en un equipo que lo mantiene bañado por líquido dializante de composición preestablecida, extrae cantidades variables de «toxinas» urémicas del organismo enfermo. Como puede suponerse, la eficacia depuradora del procedimiento dependerá de un número considerable de factores, de entre los que merecen destacarse los siguientes: a) Fluido de sangre proporcionado: Habitualmente se mantiene por encima de los 250 ml/min, y cuanto mayor es el caudal de sangre circulado, mayor será la cantidad de toxinas extraídas. b) El sión sión Duración de la diálisis: volumen total de sangre circulado en una sedependerá obviamente de la duración de la sesupuesto un flujo de sangre constante. c) Mantenimiento del gradiente de concentración entre sangre y líquido dializante: Para garantizar el flujo de solutos a través de la membrana. d) Existencia de un gradiente de presión transmembrana que permita transporte convectivo y ultrafiltración. e) Características del dializador: En términos de superficie, tamaño y número de poros (permeabilidad), siendo más eficiente cuanto más extenso y poroso sea. La evolución y modificaciones que ha sufrido la técnica a lo largo de los años han estado relacionadas con cambios introducidos en uno o varios de los componentes citados, dirigidos a conseguir lo que se ha dado en llamar diálisis adecuada o diálisis óptima. A su vez, estas modificaciones técnicas han ido apareciendo a medida que se avanzaba en el conocimiento de la naturaleza y características del estado urémico y las «toxinas» que lo determinan: las toxinas urémicas. Toxinas urémicas El término «uremia» fue acuñado en 1840 por Piorry para indicar un estado causado por «la contaminación de la sangre con orina». Se trata de un estado complejo con una serie de signos y síntomas, más o menos específicos, que resultan de la insuficiencia renal que condiciona la acumulación de productos de desecho no excretados y determinadas disfunciones endocrinas y del transporte iónico celular. La lista de compuestos propuestos como toxinas urémicas es extensa e incluye, entre otras, sustancias como la urea, la creatinina, las guanidinas, los ácidos úrico y oxálico, el AMP cíclico, las aminas alifáticas y aromáticas, indoles y fenoles, mioinositol, ribonucleasa, glucagón, hormona natriurética, parathormona, beta2-microglobulina, lisozima y diversos polipéptidos con efectos sobre la función de los granulocitos. Resulta evidente que cualquier división de los productos retenidos en el estado urémico según su peso molecular (PM) es un artificio, puesto que existe un espectro continuo que va desde sustancias etiquetadas como moléculas «pequeñas» (hasta 500 daltons, fácilmente dializables) a moléculas «medianas» (entre 500 y 5.000 daltons, pobremente dializables usando membranas convencionales) y moléculas «grandes» (más de 5.000 daltons, insuficientemente dializables incluso usando membranas de alto flujo). Algunos autores recomiendan, a efectos prácticos, extender el rango de «moléculas medianas» a las sustancias de PM entre 5.000 y 50.000 daltons. Teniendo en mente la arbitrariedad de esta clasificación, se expone el papel de cada uno de estos tipos de sustancias en el síndrome urémico. MOLECULAS PEQUEÑAS La más representativa es la urea, si bien en ese mismo rango de peso molecular existen otras sustancias (hidrogeniones, potasio, compuestos guanidínicos) tanto o más toxicas que la misma urea. Se dializan fácilmente y en grandes cantidades merced al transporte difusivo, atravesando con facilidad gracias a su pequeño tamaño las membranas de diálisis (incluso las menos porosas). La eficacia de la diálisis para este tipo de compuestos es función directa del flujo de sangre proporcionado y el gradiente de concentración conseguido merced a una renovación rápida del líquido de diálisis (flujo de dializado). Depende mucho menos de la duración de la diálisis, superficie o tipo de dializador. La urea es el marcador más utilizado para medir el grado de eficacia de depuración de este tipo de moléculas. La depuración apropiada de las pequeñas moléculas es un requisito «sine qua non» para considerar una hemodiálisis como adecuada. MOLECULAS MEDIANAS La atribución de un papel tóxico a moléculas de mayor tamaño retenidas durante el estado urémico 5 INFORME DE SINTESIS surge por primera vez en la década de 1960, al comprobarse la existencia de una discrepancia entre el aclaramiento o depuración de moléculas pequeñas y determinados síntomas urémicos, fundamentalmente la neuropatía. No se corregían por más que se depurara la urea, pero mejoraban aumentando la duración de la HD o cambiando a los pacientes a diálisis peritoneal, con independencia de los niveles de urea en sangre, que podían incluso ser mayores. Tal observación suscitó la teoría de la existencia de moléculas tóxicas capaces de inducir sintomatología urémica que se depuran con arreglo a patrones distintos de los de la urea y que presentan mayores pesos moleculares. Las llamadas «medianas moléculas», que atraviesan con mayor dificultad las membranas convencionales de diálisis por transporte difusivo, han sido identificadas globalmente, mediante cromatografía, como polipéptidos de peso molecular superior a 500 daltons. Se ha comprobado que su depuración, a diferencia de las pequeñas moléculas, es una función directa de: · · · · La La La La duración de la hemodiálisis. superficie del dializador. «porosidad» o permeabilidad del mismo. cuantía de ultrafiltración. La observación de estos hechos ha permitido postular primero y demostrar después que las medianas moléculas se depuran más eficazmente aumentando la superficie porosa ofrecida (mayor número de poros, mayor tamaño de los mismos y mayor tiempo de exposición) y la participación de los mecanismos de transporte convectivo. Estudios cinéticos en sujetos normales y en pacientes tratados con HD y hemofiltración demuestran que la tasa de síntesis de b2­m es sólo ligeramente superior (la diferencia no alcanza significación estadística) en los pacientes que en los controles normales. Las membranas convencionales de celulosa regenerada (cuprofán) son prácticamente impermeables a la b2-m, por lo que no contribuyen a su eliminación. Las membranas sintéticas para HD, hemofiltración y hemodiafiltración --las membranas de «alto flujo»-- tienen un tamaño de poros mayor y son más eficientes para la extracción de moléculas grandes como la beta2­m, especialmente si se usa hemofiltración. Un factor que contribuye de forma adicional a la eliminación de beta2 es su absorción por parte de la membrana. Se trata de un fenómeno más marcado en el caso de las membranas de poliacrilonitrilo (PAN) y poliamida que en las de polisulfona. La absorción también es significativa en el caso de las membranas de polimetacrilato (PMMA). La producción semanal de b2-m en controles sanos es del orden de 1.500 mg/semana. La eliminación de beta2-m es más eficaz por transporte convectivo que por difusión, de manera que usando una membrana de «alto flujo» de poliacrilonitrilo en diálisis se eliminan aproximadamente 500 mg de b2-m a la semana, frente a los 1.000 mg/semana extraídos mediante hemofiltración. Recientemente se han desarrollado columnas de hemoperfusión provistas de sustancias que fijan de forma significativa la b2-m, lo que en combinación con HD con membranas de «alto flujo» (PAN y PMMA) permite altas extracciones que se asocian a mejorías clínicas muy significativas. Resultados y tolerancia clínica Los resultados clínicos alcanzados mediante el uso de esta técnicas dependerán, sin embargo, de otros factores distintos del de la efectividad de la técnica en sí misma. Tales factores pueden ser clasificados en los siguientes grupos: · Condiciones propias del paciente: De ellas merecen destacarse la edad, la existencia de enfermedades asociadas (comorbilidad) y las características del acceso vascular. · Interacciones de la fisiología del paciente con el procedimiento: Las modificaciones biológicas inducidas por la hemodiálisis en el medio interno del paciente de- MOLECULAS GRANDES El aislamiento e identificación de la b2-microglobulina (PM de 11.815 daltons) y su relación con la «amiloidosis de diálisis» confirma el papel como toxinas urémicas de moléculas de mayor peso molecular. Otro tanto puede decirse de la parathormona o de una proteína identificada por Horl y cols., a partir del ultrafiltrado de un paciente dializado con membrana de polisulfona, con capacidad para inhibir la función de los granulocitos. Los estudios sobre el papel de la b2-microglobulina en la etiopatogenia de la «amiloidosis asociada a la diálisis» demuestran que los niveles más altos encontrados en los pacientes en hemodiálisis pueden deberse, además de a una disminución en su eliminación, a un aumento en su síntesis. 6 INFORME DE SINTESIS sencadenan a su vez reacciones no siempre deseadas y conocidas, que son mejor o peor toleradas en el corto y medio plazo, configurando una situación clínica caracterizada por la presencia de signos y síntomas, así como por la aparición de determinadas complicaciones atribuibles al propio procedimiento. Este conjunto de interacciones, que más adelante se detallarán, es lo que se ha dado en llamar tolerancia y biocompatibilidad. La tolerancia y la biocompatibilidad se manifestarán por la aparición de un menor o mayor grado de síntomas y signos clínicos y biológicos durante la realización del procedimiento (morbilidad intradiálisis) y fuera de él (morbilidad interdiálisis y tardía). Así pues, con carácter general, los resultados globales del tratamiento con hemodiálisis dependerán de la conjunción e interrelación de tres órdenes de circunstancias: 1. Condiciones propias del paciente. 2. Efectividad del procedimiento. 3. Tolerancia y biocompatibilidad. Supuesta una determinada condición del paciente, las mejoras en los resultados habrán de alcanzarse, por tanto, haciendo el procedimiento más efectivo, tolerable y biocompatible. En esta triple dirección de efectividad, tolerancia y biocompatibilidad se han producido en los últimos años cambios considerables a partir de la adquisición de nuevos conocimientos fisiopatológicos, mejorándose la capacidad y control del mecanismo de ultrafiltración, aumentando la tolerancia al líquido de diálisis mediante modificaciones en su composición (bicarbonato) o temperatura y, por último, desarrollando nuevos dializadores de mayor rendimiento y biocompatibilidad. Técnicas disponibles La evolución y progreso de las membranas para hemodiálisis, así como de la tecnología, ha dado lugar a la aparición de distintas técnicas de «depuración sanguínea», todas ellas orientadas a proporcionar mejor calidad y mayor dosis de depuración a los pacientes con insuficiencia renal crónica; a continuación se describen de forma muy breve y sencilla las más utilizadas en Europa: HEMODIALISIS CONVENCIONAL Es la hemodiálisis habitual. En ella se utiliza un dializador de cuprofán, de baja permeabilidad hi- dráulica, de una superficie inferior a 1,9 m2 y un flujo sanguíneo no superior a 300 ml/min. El buffer utilizado en el «líquido de diálisis» puede ser acetato o bicarbonato sódico. En ella sólo se utiliza la difusión como mecanismo físico-químico para la extracción de las «toxinas urémicas». En este tipo de diálisis el aclaramiento de urea obtenido no supera los 175 ml/min y, por tanto, en una persona de 70 kg, con un volumen de distribución de la urea de 42.000 ml, para obtener un Kt/V de 1,0, el tiempo de diálisis debe ser de 4 horas (240 min), ya que 175 3 240 = 42.000. No depura las grandes moléculas y lo hace de manera insuficiente con las medianas. HEMODIALISIS DE ALTA EFICACIA En este tipo de depuración sanguínea sólo se busca una mejora cuantitativa y así poder reducir el tiempo de diálisis. Para ello es imprescindible incrementar el aclaramiento. Usando el ejemplo anterior, si queremos reducir el tiempo de diálisis a 3 horas (180 min), debemos incrementar el aclaramiento a 234 ml/min (234 3 180 = 42.120). Si quisiéramos reducir todavía más el tiempo de diálisis, deberíamos incrementar todavía más el aclaramiento. Tres son los factores sobre los que se puede actuar para mejorar el aclaramiento: aumentar la superficie del dializador, aumentar el flujo sanguíneo y aumentar el flujo del «líquido de diálisis». Al intensificar la eficacia de la hemodiálisis es imprescindible utilizar el bicarbonato como buffer en el «líquido de diálisis» y tener un control muy exacto de la ultrafiltración. HEMODIALISIS DE ALTO FLUJO El objetivo de estas técnicas es mejorar la calidad de la diálisis y, si es posible, reducir el tiempo de la sesión de hemodiálisis. En estas técnicas se utilizan membranas «abiertas», con alta permeabilidad, alto coeficiente de ultrafiltración y mayor capacidad de extracción de medianas y grandes moléculas. Teóricamente, en ellas sólo se utiliza la difusión para extraer los solutos de la sangre, pero en realidad siempre se produce un cierto grado de convección en la parte del dializador más cercana al lado arterial, compensada en el balance final por el mismo o parecido grado de retrodifusión del líquido de diálisis en la parte venosa del dializador. En estas técnicas también es necesario utilizar flujos sanguíneos elevados, buffer con bicarbonato y control preciso de la ultrafiltración, pero además se utilizan membranas sintéticas y, por consiguiente, se obtienen las ventajas de la biocompatibilidad y la mejor depuración de todas las «toxinas urémicas», pequeñas, medianas y grandes. 7 INFORME DE SINTESIS HEMOFILTRACION Cronológicamente es la primera variación a la hemodiálisis, incluso antes que las anteriormente citadas. Esta técnica sólo usa la convección; no existe «líquido de diálisis» y, por tanto, no se produce difusión desde la sangre. En esta técnica se ultrafiltra un gran volumen de agua plasmática, con todos sus solutos, y este volumen se repone con una solución salina, específica para esta técnica, en el lado venoso del dializador, es decir, postfiltración. La depuración final depende del volumen ultrafiltrado y del coeficiente de cribado de la membrana para los distintos solutos. Por tanto, para depurar adecuadamente las pequeñas moléculas debería tener, como mínimo, un volumen de 42 litros, que deberían reponerse prácticamente en su totalidad con la solución de reinfusión. Como puede adivinarse fácilmente, ésta es una técnica muy compleja, que casi nunca depura adecuadamente las pequeñas moléculas; por tanto, nunca alcanza un Kt/V de 1,0 y hoy día casi no se utiliza. HEMODIAFILTRACION Esta técnica utiliza los dos mecanismos de depuración sanguínea: difusión y convección. Básicamente es una hemodiálisis de alto flujo; por tanto, utiliza dializadores de membranas sintéticas, de alta permeabilidad, con altas superficies, altos flujos sanguíneos, buffer de bicarbonato y control de ultrafiltración. Pero, además, se realiza una ultrafiltración o convección de unos 6 a 10 litros, que se reponen con el correspondiente líquido de reinfusión. Al usar esta técnica, difusión y convección, depura muy bien todo tipo de «toxinas urémicas», pequeñas, medianas y grandes, es muy biocompatible y, en general, evita la retrofiltración. De esta técnica se han desarrollado distintas variedades. Las más utilizadas en Europa o Estados Unidos son las siguientes: hemodiafiltración «on line», biofiltración y biofiltración sin acetato, hemodiafiltración de alto flujo, técnica de las dos cámaras (paired filtration dialysis, PFD) y PFD con regeneración con carbón. HEMODIAFILTRACION «ON LINE» En esta técnica el líquido de reinfusión se fabrica y se utiliza instantáneamente según se desarrolla la sesión. El líquido de reinfusión está fabricado con «líquido de diálisis» adecuadamente tratado. BIOFILTRACION Y BIOFILTRACION SIN ACETATO En la biofiltración normal se ultrafiltran 3 litros, que se reponen con idéntico volumen de una solución con 100 mEq/l de bicarbonato. Esta técnica me8 jora el equilibrio ácido base, pero tiene una convección no demasiado alta. La biofiltración sin acetado (AFB) utiliza un «líquido de diálisis» sin ningún tipo de buffer; por tanto, sin acetato; crea una ultrafiltración de al menos 6 litros, 2 litros por hora, que es repuesta con otros tantos litros de solución 1/6 molar de bicarbonato (166 mEq/l). Esta técnica no sólo tiene unos niveles muy adecuados de convección y difusión sino que además controla muy bien el equilibrio ácido base. HEMODIAFILTRACION DE ALTO FLUJO Utiliza dos filtros con membranas de alto flujo, de gran superficie; los filtros están colocados en serie, uno detrás de otro. En ambos filtros se produce difusión, pero en el primer filtro se produce la ultrafiltración y en el segundo, por retrofiltración, la reinfusión. Naturalmente, el líquido de diálisis debe estar adecuadamente tratado. TECNICA CARBON DE LAS DOS CAMARAS (PFD SIMPLE) Y PFD CON Estas técnicas también utilizan dos filtros en serie, pero al primer filtro no llega el «líquido de diálisis» y, por tanto, no tiene difusión, sino sólo convección, con un volumen de 8-10 litros por sesión, y en el segundo, al cual sí llega el líquido de diálisis, sólo se produce difusión. De esta forma, al realizarse por separado convección y difusión, ambos fenómenos físico-químicos utilizan al máximo su capacidad depuradora. En la PFD simple, la reinfusión se realiza entre los dos filtros, con líquido de reinfusión normal o con bicarbonato como buffer. En la PFD con carbón se utiliza como líquido de reinfusión el propio ultrafiltrado, previo paso y depuración por un cartucho de carbón colocado entre los dos filtros; esto simplifica el procedimiento y evita los riesgos de la utilización de líquidos de reinfusión. BIOCOMPATIBILIDAD Concepto Los materiales en contacto con tejidos vivos o fluidos biológicos ,«biomateriales», pueden desencadenar sobre los mismos una amplia serie de efectos que vienen a determinar la «biocompatibilidad» de tales materiales. En el tratamiento con hemodiálisis concurren dos particularidades adicionales: su frecuencia y continuidad, que nos lleva a un promedio de 150 sesiones anuales; y el contacto de la sangre no sólo con la membrana del dializador, sino también con el líquido de diálisis. INFORME DE SINTESIS Según esto, y aunque definir el término biocompatibilidad es difícil, podríamos decir que engloba toda la serie de interacciones específicas e inespecíficas que ocurren entre el enfermo y el procedimiento de la diálisis, y, en el caso que nos ocupa, las directamente implicadas con la membrana del dializador. El proceso se inició con la observación por Kaplow y Goffinet de la leucopenia inducida por la hemodiálisis, que primero se relacionó con la naturaleza y composición química de las membranas utilizadas, para asociarse posteriormente con la activación del sistema del complemento. Las investigaciones desarrolladas a partir de ahí han ofrecido una amplísima constelación de fenómenos y modificaciones de variables fisiológicas que se han propuesto como magnitudes de medida de la «biocompatibilidad». Sin embargo, su correspondencia con las alteraciones fisiopatológicas, agudas o crónicas, observadas a lo largo del tratamiento, no se sustenta en inequívocas relaciones de causalidad. La incertidumbre en este ámbito viene a coincidir con la evolución de los criterios que la comunidad científica ha sustentado al respecto. Inicialmente, muchas de las complicaciones intradialíticas se atribuyeron a escasa «biocompatibilidad» de las membranas. Hoy se ha revocado esa afirmación, sustituyéndola por la de que es la morbilidad crónica la relacionada con el diferente grado de biocompatibilidad; sin embargo, cuando se pretende profundizar en la materia, la importancia de la biocompatibilidad se diluye en los conceptos más amplios de asistencia y prescripción de la diálisis. Así, la literatura que relaciona morbimortalidad con biocompatibilidad de las membranas suele presentar: biocompatibilidad/alto flujo/dosis de diálisis como elementos de confusión que oscurecen la participación que corresponde a cada uno de ellos en el conjunto de la respuesta clínica. Descripción de fenómenos biológicos Gran parte de los fenómenos adversos actualmente aceptados como dependientes del grado de biocompatibilidad de la membrana se relacionan con dos eventos biológicos de los muchos que se pueden observar durante la diálisis: activación del sistema del complemento y generación de interleuquinas. En la actualidad se viene prestando gran atención a la activación de monocitos con liberación de ciertos mediadores de la respuesta inmune. En este sentido se produce toda una constelación de fenómenos en todo comparables al mecanismo fisiopatológico de la inflamación y la hipersensibilidad, que tanto dependen de la función de los mononucleares. En mayor o menor grado, todas las membranas disponibles activan el complemento y son capaces de generar cantidades variables de interleuquinas. En general, las membranas derivadas de la celulosa, como el cuprofán, se relacionan fundamentalmente con la activación del complemento; y las membranas sintéticas de alta permeabilidad, con la producción de interleuquinas. Sin embargo, ambos fenómenos están siempre presentes, incluso a causa de otros componentes como las características del líquido de diálisis que interviene de forma significativa, especialmente en lo referente a la generación de interleuquinas. En efecto, la contaminación bacteriana y el acetato inducen activación de los monocitos, independientemente del tipo de membrana utilizado. Podemos considerar que existen tres caminos o «vías» de activación íntimamente ligadas a estos fenómenos biológicos, es decir, a la biocompatibilidad. Estas vías son: 1) Activación del complemento con generación de anafilatoxinas C5a (interacción membrana-sistemas plasmáticos). 2) Producción de interleuquinas por activación de los monocitos (interacción membrana-elementos celulares). 3) Influencia del líquido de diálisis a través de sus componentes, especialmente en lo que se refiere a la contaminación bacteriana o sus productos, como son las endotoxinas. A continuación se enumeran los fenómenos fisiológicos más estudiados, junto con las variables más frecuentemente utilizadas para su cuantificación. 1. Activación del complemento: · Se tiende a la cuantificación por RIA de: C3a desArg; C5a des Arg y C5b-9, complejo de ataque de membrana (MAC). 2. Efecto sobre distintas células: · Leucopenia. · Degranulación de los neutrófilos: mediante la elastasa granulocitaria. · Activación de los monocitos: mediante interleuquina-1b (IL-1b) y factor de necrosis tumoral (TNF). · Activación de los linfocitos T: aunque se ha propuesto la disminución de la síntesis de interleuquina-2, este fenóemnos resulta difícil de objetivar, por lo que se le presta menor interés. 3. Coagulación: · Fibrinolisis: es muy dudoso que sea de utilidad el estudio de estos parámetros; en tal 9 INFORME DE SINTESIS caso habría que cuantificar el factor de activación del plasminógeno tisular (t-PA) y los inhibidores del activador del plasminógeno, PAI-1 y PAI-2. · Activación plaquetaria: también está muy discutida la utilidad de estos estudios. De realizarse parece que los más útiles son: el factor 4 de los componentes a (PF4) y el factor b-tromboglobulina (bTG). 4. Otros: · Amiloidosis: la determinación de b2-microglobulina es importante por distintas razones y se realiza casi de rutina, pese a operar en los límites del umbral de detección. A su vez, todavía no se ha demostrado que represente un parámetro de «bioincompatibilidad». · Reacciones mediadas por la bradiquinina: después de la descripción de reacciones anafilácticas con membranas biocompatibles y los IECA, se considera que quizá sea un índice de biocompatibilidad la medida de bradiquinina mediante RIA. En cualquier caso hemos de significar la incertidumbre que pesa sobre tales fenómenos. Como se ha anticipado, la correspondencia entre ellos y la morbimortalidad asociada a la diálisis aún no se ha confirmado. Por otra parte, los indicadores utilizados para su cuantificación son objeto de controversias que se comentan en el apartado relativo a «Criterios de biocompatibilidad», dentro del capítulo IV. CRITERIOS DE LA CLASIFICACION DE MEMBRANAS. En resumen, se centran en que el conocimiento de las rutas bioquímicas y, en general, de los procesos fisiológicos en que se encuadran tales variables es muy limitado, ignorándose el detalle y la magnitud de los mecanismos de regulación homeostática; a lo que hay que añadir las particularidades que determina el estado urémico frente al fisiológico. CLASIFICACION DE MEMBRANAS. CRITERIOS Y PARAMETROS Criterios estructurales A grandes rasgos y en los términos utilizados a continuación, los criterios estructurales son los únicos suficientemente diferenciados y estables como para permitir una clasificación nítida a efectos descriptivos; si bien es cierto que la inclusión de una membrana en una u otra de las categorías citadas 10 no debe interpretarse como calificación de su efectividad, ya que a tales efectos deberá valorarse individualmente cada membrana, considerada conjuntamente con las restantes variables que caractericen la técnica de diálisis empleada. Celulosas regeneradas, celobiosas o hemicelulosas Se caracterizan por ser estructuras sumamente hidrofílicas y de aspecto homogéneo, que absorben agua para formar un verdadero hidrogel en el que las regiones con restos cristalinos confieren consistencia a las amorfas, donde las cadenas del polímero quedan en constante movimiento de agitación, y a cuyo través pueden difundir los solutos. Tal consistencia permite la obtención de membranas muy finas y, sin embargo, suficientemente resistentes. Su prototipo es el cuprofán ®. Celulosas modificadas Mediante sustitución de las funciones alcohólicas de la glucosa se modifican las propiedades de superficie de las membranas de celulosa regenerada, si bien mantienen el mismo mecanismo de acción, es decir, la difusión de solutos a través de un «hidrogel». La sustitución puede practicarse con diversos radicales, tales como ácido benzoico o, como en el caso del hemofán ®, dietil aminoetanol, y el grado de sustitución es mucho más bajo, normalmente en torno al 1% de los OH libres. Sin embargo, la sustitución más frecuente es la acetilación. Cada monómero de glucosa ofrece tres OH­ susceptibles de acetilación, lo que permitiría la obtención de tres derivados: monoacetato, diacetato y triacetato de celulosa. Polímeros sintéticos Este grupo engloba una amplia variedad de membranas de muy diferente composición con la característica común de ser de origen sintético. Las membranas son asimétricas y anisótropas; de estructura sólida y con espacios vacíos, a diferencia de lo indicado sobre las zonas amorfas de las membranas de celulosa regenerada. Con alguna excepción, como la del polimetilmetacrilato (PMMA), tanto por la cara del compartimiento de sangre como por la del de dializado, están recubiertas por sendas películas porosas que constituyen la barrera selectiva que determina las propiedades de permeabilidad hidráulica y de retención de solutos; normalmente, la película de la cara externa, dializa- INFORME DE SINTESIS do, es mucho más abierta que la barrera primaria, sangre. La matriz de la membrana la constituye una región esponjosa con intersticios de tamaño variable que pasa a ser cerrada o abierta, según zonas, y que confiere a la membrana su resistencia mecánica. Las propiedades del transporte difusivo vienen determinadas por esta matriz esponjosa, mientras que las del transporte convectivo se corresponden con las películas que la recubren. La combinación de estos elementos de asimetría, matriz y películas de recubrimiento, ofrece ciertas posibilidades para modificar selectivamente las características de tales procesos de transporte. Con carácter general, estas membranas determinan menores concentraciones sanguíneas de los componentes activos del complemento, así como menores limitaciones al transporte de moléculas medianas y grandes. Membrana Membranas de celulosa regenerada Cuprofán Polímero Celulosa regenerada Fabricante (membrana) Akzo Ashai Terumo Althin Althin Toyobo Teijin Toyobo En conjunto, a las membranas de este último grupo se les denomina membranas sintéticas, de alto flujo o de alta permeabilidad, aunque no todas lo sean. Las membranas sintéticas son, en términos generales, más permeables; de ahí que se usen para diálisis de alto flujo y hemofiltración. Además, estas membranas poseen un alto grado de hidrofobia que se relaciona con una superior capacidad de absorción de sustancias peptídicas, si bien esta cualidad no sólo se extiende a las proteínas relacionadas con procesos mórbidos como la b2-microglobulina, sino también a las fisiológicas o terapéuticas como la hormona paratiroidea o la eritropoyetina. En la tabla siguiente, tomada de Radovich, se agrupan los diferentes tipos de membranas con arreglo a los criterios estructurales referidos: Morfología Homogénea Grupos reactivos OH­ Carácter Polar DAC Membranas de celulosa sustituida Diacetato de celulosa Homogénea OH­ CO­ CO­ NH+­ Polar Polar TAC Triacetato de celulosa Celulosa + celulosa sustituida Polietilenpolivinil alcohol Poliacrilonitrilometalil sulfonato Homogénea Polar Hemofán Akzo Homogénea Polar EVAL Kurasay Homogénea Asimétrica1 OH­ CN­ CO­ SO3­ CN­ CO­ CO­ CO­ NH­ Polar AN-69 Gambro/Hospal Muy polar Polar Iónico Muy polar Polar Polar Membranas sintéticas PAN Poliacrilonitrilometacrilato Polimetilmetacrilato Polisulfona Ashai Asimétrica PMMA Toray Asimétrica Polisulfona Fresenius Kawasumi NMC Kuraray Toray Gambro Asimétrica Polyflux Poliamida Asimétrica CO­ NH­ Polar Polar 1 Radovich la califica así. En la misma publicación, otros autores, como Berland, Brunet y Dussol, de Hospital Sainte Margerite, de Marsella, la consideran simétrica. 11 INFORME DE SINTESIS Criterios funcionales Como se expone en el capítulo correspondiente (Criterios de clasificación de membranas), en la cuantificación de la diálisis influyen: la modalidad de transporte a través de la membrana, la superficie eficaz de ésta y su espectro de permeabilidad. Deben barajarse los siguientes conceptos: ferentes variables, algunas de las cuales, a su vez, se multiplican al aplicarse a diferentes moléculas que se adoptan como marcador. Así, habrían de combinarse como mínimo: Coeficiente de ultrafiltración. Aclaramiento de pequeñas (urea) y medianas (vitamina B12) moléculas. Coeficiente de cribado de grandes moléculas (b2microglobulina). Como vemos, estas variables funcionales ya no son características fijas de la membrana, sino también de la construcción del propio dializador y de la técnica de la diálisis en su conjunto. La clasificación de los dializadores, delimitando sus categorías con arreglo a tales especificaciones, es meramente convencional, está abierta y la elección será netamente individualizada a tenor del tratamiento propuesto. Cualquier agente científico puede proponer otras variables, otros valores u otras condiciones para determinarlos. Criterios de biocompatibilidad Según lo apuntado anteriormente, la multiplicidad de fenómenos subsiguientes a la circulación extracorpórea ha dado lugar a multitud de estudios que proponen gran variedad de ensayos de laboratorio para «cuantificar» la biocompatibilidad de una membrana. En la práctica, esta disparidad se reduce a un número más reducido de determinaciones, pese a que su interpretación siga siendo discutida. Pese a la abundancia de estudios sobre los elementos de «biocompatibilidad» de las diferentes membranas, su comparación resulta harto delicada debido a muy diversos factores de variabilidad, entre los que destacan: 1) Variación en la elección de parámetros marcadores. 2) Variación en las técnicas empleadas y los procedimientos seguidos. 3) Variación en los tratamientos estadísticos aplicados. 4) Variación en la procedencia de las membranas: fabricantes y superficie de los dializadores. 5) Escasez bibliográfica de resultados cuantitativos completos, debido a la inclinación, muy generalizada, a sustituirlos por gráficos de tendencia. COEFICIENTE DE TRANSFERENCIA DE MASAS El coeficiente de transferencia de masa (Ko) es un buen parámetro de eficiencia del dializador. Suele referirse a la urea por cuanto concierne al flujo difusivo, y básicamente expresa el aclaramiento referido al espectro de flujos sanguíneos. El rango de KoA (coeficiente de transferencia de masa­area) varía de 250 a más de 800, en el caso de dializadores de muy alta eficacia. COEFICIENTE DE ULTRAFILTRACION (CUF) Se define como el volumen de ultrafiltrado por unidad de tiempo y de presión transmembrana. Así, un CUF de 2,0 significa que para ultrafiltrar 1.000 ml por hora se necesita una presión transmembrana de 500 mm/hg. El fabricante lo anuncia usualmente para valores in vitro, por lo que habrá que tener en cuenta que los valores in vivo son entre 5 y 30% inferiores. ACLARAMIENTO Se define como el flujo neto de un soluto determinado, a través del hemodializador. Se expresa como el número de mililitros de sangre por minuto que han sido totalmente depurados de tal cantidad de soluto. En consecuencia, se refiere a diversas magnitudes de peso molecular, por lo que suelen emplearse las cifras relativas a los siguientes solutos: urea, creatinina y vitamina B12. COEFICIENTE DE CRIBADO Es la relación entre las concentraciones de un soluto determinado en el dializado y en el plasma, cuando la depuración se practica mediante transporte convectivo. Viene influida por las proteínas plasmáticas, y se considera una expresión indirecta de la porosidad de la membrana. En consecuencia, la funcionalidad de un dializador viene caracterizada por la combinación de di12