NEFROLOGIA. Vol. XVI. Núm. 4. 1996 EDITORIALES Infecciones oportunistas en pacientes con trasplante renal A. Moreno y J. Vilardell Servicio de Enfermedades Infecciosas y Unidad de Trasplante Renal. Hospital Clínic. Barcelona. A pesar de que la supervivencia de los injertos renales trasplantados en los últimos años puede ser de alrededor del 95 % 1-3, las complicaciones en el período postrasplante suelen ser múltiples y entre ellas destacan las de origen infeccioso 4. La mortalidad, aunque baja (actualmente inferior al 5 %) 5, se relaciona con mayor frecuencia con la aparición de infecciones 4, 6-11, que pueden ser transmitidas por el órg a n o trasplantado o por los hemoderivados transfundidos o adquiridas en el período postrasplant e 1 2 , 14 . El agente etiológico más frecuentemente transmitido es el CMV, que origina a menudo infección sintomática en el receptor seronegativo. Sin embargo, las infecciones más frecuentes que aparecen en el receptor son las adquiridas durante el período postrasplante 8. L o s principales factores de riesgo para padecer una infección en el período postrasplante son los siguientes: En primer lugar los factores inherentes al receptor del órgano: 1) efectos secundarios a la enfermedad subyacente, que persiste o incluso puede exacerbarse, 2) falta de inmunidad específica frente a gran cantidad de virus y protozoos, 3) infección latente previa (virus, M. tuberculosis, P.carinii) que pueda reactivarse, 4) colonización por diferentes microorganismos antes de la intervención y 5) ingesta previa de fármacos que modifican la colonización. En algunos estudios se ha demostrado que la edad del receptor superior a 50 años es un factor de riesgo de padecer un mayor número de infecciones 15. En segundo lugar, los factores del trasplante: 1) la localización del trasplante y el tipo de injerto condicionan el lugar y el órgano que con mayor frecuenc i a se infectan 1 6 y 2) traumatismo propio de la cirugía y sus complicaciones (estrés, duración de la intervención, estenosis, fugas o reflujos) 17. La inciCorrespondencia: Dr. A. Moreno Camacho. Servicio de Infeccionosas. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. dencia de infecciones bacterianas y fúngicas es muy superior en los pacientes con doble trasplante (riñón y páncreas), que en los sometidos a trasplante renal simple 18, 19. En tercer lugar hay que considerar la est a n c i a hospitalaria con múltiples tratamientos que implican un riesgo de padecer infecciones por mic r o o r g a n i s m o s multirresistentes 5 . En cuarto lugar, los factores derivados de la inmunosupresión: 1) el t r a t a m i e n t o con corticoides, ciclosporina A (CsA), azatioprina, y otros agentes citotóxicos (sueros antilinfocíticos policlonales y monoclonales), 2) transfusiones pretrasplante, 3) inmunosupresión infecciosa ( l a s infecciones primarias por CMV contribuyen a aumentar el índice de infecciones bacterianas, micóticas y por protozoos) 5. De todos los factores analizados, el más importante en cuanto a originar infecciones es la inmunosupresión yatrogénica 4, 20, 21. Los fármacos inmunosupresores afectan de manera predominante al sistema inmunológico celular, en especial a la función linfocitaria. Las infecciones secundarias a la inmunodepresión, aparecen fundamentalmente a partir de la tercera semana a un mes postraplante, y pueden ser adquiridas en este período o bien haber sido transmit i d a s por el receptor o las transfusiones en el acto quirúrgico 22-24. A pesar de que con la introducción de la CsA en el año 1981, se han reducido las infecciones, aún no se ha conseguido hallar el inmunosupresor ideal que prevenga el rechazo y conserve la inmunidad antimicrobiana. En caso de infecciones graves hay que considerar la posibilidad de disminuir la inmunosupresión además de instaurar el tratam i e n t o antibiótico adecuado 2 5 , 26 . Los principales agentes inmunodepresores pueden dividirse en varias categorías 27. Los corticoides forman parte del régimen inmunosupresor, aunque por sí solos son ineficaces para mantener la supervivencia del injerto. La prednisona a dosis elevadas afecta a la inmunidad humoral y celular y altera la respuesta inflamatoria. Se ha podido demostrar que la asociación de hiperglicemia y corticoides a altas dosis constituían factores determinantes de infecciones (frecuentemente mi291 A. MORENO y J. VILARDELL cóticas) que causaron la muerte en pacientes con trasplante renal. Estudios comparativos demuestran una reducción significativa de infecciones por CMV en los pacientes que recibían dosis inferiores de corticoides 28, aunque en otros estudios no se ha demostrado un aumento significativo de infecciones severas 29 . Las dosis a días alternos de metilprednisolona cursan con una prevalencia inferior de infecciones con respecto a cuando se administran diariamente 30. Los fármacos citotóxicos como metotrexato, ciclofosfamida, actinomicina D y azatioprina, son supresores de la médula y producen leucopenia cuando se administran a dosis elevadas. La azatioprina (base del tratamiento inmunosupresor hasta la decada de los 80), cuando se administraba a dosis elevadas desencadenaba leucopenia, que conllevaba un aumento de infecciones bacterianas y micóticas. La CsA supuso un avance considerable, ya que no suprime la médula ósea, y tiene un efecto más centrado en la función de los linfocitos T (superior al que poseen los otros fármacos citotóxicos). Los pacientes con reducción de la cifra de linfocitos CD4 pueden presentar con may o r frecuencia neumonías 3 1 , 32 . Estudios sobre pacientes tratados con CsA demuestran una mayor prev a l e n c i a de infecciones víricas que bacterianas 3 3 , con reducción significativa de infecciones globales durante los tres meses postrasplante 34-36, menos reing r e s o s y reducción de la estancia hospitalaria y el costo económico del trasplante 37. La asociación de azatioprina a CsA y corticoides a dosis bajas, cursó con mayor número de infecciones por CMV 38, aunque otro estudio similar no demostró diferencias en cuanto a infecciones graves a partir de los tres meses 39 . La pauta de CsA y corticoides a dosis elevadas puede cursar con un mayor número de infecciones graves (neumonía intersticial) 40. En los últimos años se ha introducido nuevos inmunosupresores como el FK 506 con una prevalencia de infecciones similar a la descrita con CsA 41, 42. Los estudios que demostraron más infecciones víricas coincidían en el uso de a z a t i o p r i n a y globulina antilinfocítica. Los sueros antilinfocíticos (SAL) y las globulinas antitimocíticas (ATG) se han utilizado para prevenir o tratar el rechaz o , mejorando la supervivencia de los injertos. Se han descrito aumento de infecciones virales (sobre todo por CMV), e incluso de enfermedad linfoproliferativa postrasplante 43, 44. Una pauta con CsA a dosis bajas, SAL y corticoides cursó con la misma incidenc i a de infecciones que el régimen compuesto por CsA a dosis elevadas y corticoides 45. La tasa de neumonía por CMV en los pacientes tratados con azatioprina, prednisona y ATG fue significativamente super i o r que en los pacientes que no seguían este régimen inmunosupresor. Con esta pauta de inmunos u p r e s i ó n , se han descrito reactivaciones de 292 Toxoplasma gondii, aunque asintomáticas 46. Respecto al efecto de los anticuerpos monoclonales (OKT3), eficaces en el tratamiento antirrechazo 47, 48, parece que son responsables de un gran número de infecciones (virales y polimicrobianas), secundarias a la intensa inmunodepresión que provocan 49, 50. Por este motivo, el grupo de la Universidad de Wisconsin 51, que comprobó un aumento significativo de infecciones bacterianas severas, recomienda profilaxis con cotrimoxazol durante la duración de este tratamiento. Después de los primeros 3-4 meses, las reacciones de rechazo son menos frecuentes y la inmunosupresión suele mantenerse en niveles más bajos. Por ello, el riesgo de infección es inferior. A continuación detallamos las principales infecciones oportunistas ligadas a la inmunosupresión. Los virus representan uno de los mayores problemas tanto en su fase aguda como por las complicaciones derivadas de su infección. Se han de valorar cuatro grupos fundamentalmente: el grupo de los herpes virus, virus de la hepatitis, papovirus y adenovirus. Pueden originar problemas infecciosos por ellos m i s m o s , inmunosupresión secundaria que pueden predisponer a sobreinfecciones por otros gérmenes oportunistas (virus, bacterias, hongos, protozoos) 52, 53, contribuir al rechazo del injerto 54-59 y, finalmente debido a su carácter oncogénico, pueden originar neoplasias 60, como sarcoma de Kaposi (relación con la infección crónica por CMV) 61, 62, tumores cutáneos y genitales (se asocian a herpes tipo 2 y papilomavirus) 63-67 . Las infecciones por CMV y por los virus de la hepatitis merecen una revisión más exhaustiva, por lo que no las consideraremos en este artículo. El virus herpes simple (VHS) pertenece a la familia de los herpes virus y es muy frecuente en inmunodeprimidos 68 y en trasplantados renales 69. La prevalencia de estos virus (VHS, herpes zoster [VHZ] y por Epstein Barr [VEB]) en la población general es de alrededor del 80 %. Habitualmente el mecanismo por el que aparece la infección es la reactivación de infecciones latentes en el período postrasplante, aunque existen casos de primoinfección transmitida por el injerto 70. Su frecuencia viene determinada por el grado de inmunosupresión 71, 72. No existe correlación entre la infección por el virus herpes simple y rechazo del inj e r t o , al contrario de lo que ocurre con CMV 7 3 . El 60 % de los trasplantados desarrollan lesiones mucocutáneas. Las manifestaciones más comunes del herpes simple (VHS-1) son las ulceraciones cutáneo-muc o s a s en la zona oral, que suelen aparecer en las primeras semanas del trasplante 74. La clínica suele ser más prolongada y grave que en la población normal, pudiendo extenderse a veces a la mucosa esofágica, hecho descrito en relación con traumatismos por tubos endotraqueales o sondas nasogástricas. Se INFECCIONES Y TRASPLANTE RENAL han descrito casos de nefritis intersticial por el VHS1, con mala función del injerto, hecho que ha motivado la trasplantectomía 75. La afectación anogenital por el virus VHS-2 puede adquirir formas extensas y graves con infección secundaria (celulitis y sepsis). Con mucha menor frecuencia se han descrito queratitis y encefalitis. La prevalencia en la población general del VHS-676 es muy elevada (75 %) 77, y su reactivación en el paciente trasplantado es superior al 50 %, comprobándose viremia alrededor del 15 % entre la 2.a y 4.a semana postrasplante 78, 79. No se ha d e m o s t r a d o correlación entre rechazo e infección por este virus 77, 78. Un 10 % de los trasplantados renales desarrollan una infección por el VHZ en el per í o d o comprendido entre los 2 meses y los 3 años postrasplante 80. La reactivación del virus puede cursar solamente con dolor, generalmente radicular y unilateral, sin manifestaciones cutáneas, o con aparición de vesículas afectando a un dermatoma, de modo similar a la clínica de los pacientes inmunocomp e t e n t e s 8 1 . Las primoinfecciones por VHZ se m a n i f i e s t a n habitualmente de forma más grave y pueden cursar con diseminación y afectación viscer al. Se han descrito casos de infección del sistema nervioso central con mortalidad elevada 82. Es particularmente grave en niños, con una mortalidad del 25 % a pesar del tratamiento 83. La forma diseminada (varicela) en los adultos trasplantados evoluciona a la muerte en más de la mitad de los casos si no se instaura tratamiento precoz a dosis óptimas con aciclovir y se reduce la inmunosupresión 84. El VEB es un herpes virus, responsable de mononucleosis infecciosa. Su prevalencia es del 60 % 85. Las manifestaciones clínicas de la infección por VEB son similares a las originadas por CMV. Suelen presentarse como fiebre prolongada, y en una pequeña proporción de casos, como mononucleosis o hepatitis 86-89. Sin embargo, se han descrito casos de encefalitis con demostración del virus por PCR, en ausencia de otros virus, en el SNC 90. Se ha descrito algún caso de leucoplasia oral vellosa 91, a pesar de que la mayoría de estos casos inciden en pacientes afectos del síndrome de inmun o d e f i c i e n c i a adquirida. Se ha podido comprobar que el VEB es un potencial inductor de tumores sólid o s . In vitro, l a depresión de células T supresoras permite que el VEB que infecta a células B induzca una proliferación policlonal originando líneas linfoblastoides 92. Este fenómeno se correlaciona in vivo al p r o d u c i r s e la inmunodepresión yatrogénica de las células T. El VEB induce procesos linfoproliferativos como linfomas 92-94 y menos frecuentemente sarcoma de Kaposi 95, demostrándose su presencia en más del 90 % de los casos mediante PCR 96, 97. En un 20 % de los trasplantados renales que desarrollan linfomas está implicado el virus VEB, demostrado por la presen- cia de antígeno y DNA del virus en las células malignas tumorales 88, 92, 98, 99 mediante hibridación in situ 100 o bien mediante PCR 9 6 , 97 . El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) puede afectar a pacientes en unidades de diálisis, ya que sus mecanismos de transmisión son muy similares a los del virus de la hepatitis B101. Sin embargo, su incidencia es baja a pesar de que se trata de poblaciones que han sido sometidas a politransfusiones sanguíneas, en períodos en los que no se podían detectar los anticuerpos frente al virus y no eran excluidas las personas que pertenecían a grupos de riesgo 102-107. En una reciente comunicación sobre dializados y trasplantados renales de Alemania, se encontraron sólo un 0,6 % de seropositivos para el HIV 108. Sin embargo, a pesar de la introducción de la prueba ELISA para el despistaje p r e t r a s p l a n t e realizado a todos los donantes 1 09 , se h a n comunicado algunos casos de transmisión del VIH y posterior desarrollo de SIDA 102, 108-114, por lo que se recomienda la determinación de antigenemia. La infección aguda puede manifestarse por un sínd r o m e mononucleósico, leucopenia, meningitis o linfoadenopatías generalizadas. Las manifestaciones clínicas que desarrollan los pacientes seropositivos son similares a las que presentan el resto de la población infectada a pesar de recibir CsA, y el manejo y tratamiento son superponibles al de otros pacientes no trasplantados 115, 116. Los virus que con mayor frecuencia originan manifestaciones cutáneas son los Papillomavirus o virus de las verrugas 65, 117-119. Se les ha atribuido carácter oncogénico 120-122. En 30 de 43 casos de lesiones benignas, premalignas y malignas pudo identificarse el tipo 6/11 del Papillomavirus 123. Sin embargo, el tipo 5 es poco frecuente y se asocia en pocos casos con lesiones cutáneas malignas 124. Se han detectado en la orina de pacientes trasplantados, en embarazadas 125, y en la cérvix de mujeres con atipias que pueden evolucionar a neoplasia cervical 126, 127. O t r o género de la familia Papovaviridae e s el género Polyomavirus, compuestos por virus DNA pequeños y sin envoltorio. Los dos prototipos mejor conocidos en relación con la infección humana son los JC y los BK 128. Pueden transmitirse por el injerto 129. En un estudio sobre 496 trasplantes renales, se comprobó que la transmisión a partir del donante era más frecuente con los JC, y que la infección por cualquiera de ambos virus no cursaba con mal pronóstico ni con mayor índice de rechazo 130. Pueden causar un cuadro de encefalopatía desmielinizante y fatal, conocida como leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), y cuadros de pancreatitis, diabetes mellitus insulino-dependiente, estenosis urinaria o enfermedad arterial oclusiva 131, 132. Asimismo, a los virus BK se les ha atribuido potencial oncogénico 133. Los adenovirus son muy frecuentes con una prevalencia del 293 A. MORENO y J. VILARDELL 11 % en la población trasplantada renal 1 3 4 , y una mortalidad de hasta el 18 % 135. Los casos más graves cursan con neumonía necrotizante 136-138, y los m á s frecuentes pertenecen al subgénero B, que causan cistitis hemorrágica y nefritis tubulointerstic i a l necrotizante 1 3 5 , 139, 140 . Se han descrito casos inusuales como el de necrosis hepática con evoluc i ó n fatal 1 4 1 , 142 . Los parvovirus B19 provocan fieb r e y exantema, acompañándose de artralgias y o c a s i n a l m e n t e anemia crónica grave 1 4 3 . Se han descrito casos de diarreas por rotavirus adquiridas e n el ámbito hospitalario 1 4 4 . La infección por influenza o virus de la gripe puede afectar en particular a los inmunodeprimidos. La mayor parte de los casos evolucionan favorablemente, aunque se han d e s c r i t o graves complicaciones en pacientes trasplantados 145, sobre todo en niños lactantes 146 con a s o c i a c i ó n a rechazo. Dada la buena tolerancia a la vacuna, se recomienda vacunar a estos pacientes anualmente 147, 148. Las bacterias constituyen la segunda causa de infección en los trasplantados renales, y la primera dur a n t e el primer mes postrasplante. A partir de este período y en relación con el tratamiento inmunosupresor, unas de las infecciones bacterianas más frecuentes son las causadas por Listeria monocytogenes, generalmente bacteriémicas, y que aproximadamente en el 50 % de los casos cursan con meningitis, meningoencefalitis o cerebritis 149-151. Se han descrito cas o s de neumonías y artritis por este microorganismo 151, 152, pudiendo transmitirse en el ámbito hospitalario en pequeños brotes epidémicos 151. La mortalidad global es que comporta del 25 %. Alrededor de un 5 % de los pacientes trasplantados tienen Listeria monocytogenes en sus heces a lo largo de un año. Es más frecuente en verano y los factores de riesgo son el tratamiento con ranitidina y la consumición de diferentes tipos de quesos en los meses previos al trasp l a n t e 1 5 3 . Otros bacilos Gram-positivos, como Corynebacterium urealyticum, sólo producen infección en pacientes inmunodeprimidos 154 con elevada prevalencia de infecciones urinarias en trasplantados 155 . Las enterobacterias tienen una mayor prevalencia, destacando E. coli como responsable de casos de malacoplaquia (inflamación crónica granulomatosa) en pacientes trasplantados con infección persistente p o r este microorganismo 1 5 6 . La infección por Salmonella entérica es poco frecuente, con una incidencia aproximada de 0 a 2 %. Sin embargo, estos datos corresponden a estudios realizados en países d e s a r r o l l a d o s con elevado nivel higiénico 1 5 7 - 1 5 9 . Como en otros pacientes inmunodeprimidos, la infección por Salmonella entérica se acompaña con gran frecuencia de bacteriemia sin manifestaciones diarreicas y la mortalidad suele ser del 5 % 157. Puede 294 originar metástasis sépticas a senos maxilares, fístulas d e hemodiálisis, testículo, focos endovasculares y p r ó t e s i s 1 6 0 - 1 6 3. Las recidivas son frecuentes (casi el 50 %), sobre todo si el tratamiento es de corta duración, aconsejándose prolongarlo aun sin evidencia clínica de metástasis. Se han descrito infecciones por o t r a s enterobacterias tan poco frecuentes como Rahnella aquatilis 164. Se ha comprobado un aumento d e prevalencia de alteraciones gástricas y Helicobacter pylorii (> 40 %) con respecto a la población general 165. Dentro de los bacilos Gram-negat i v o s , Leptospira interrogans p u e d e originar insuf i c i e n c i a renal aguda en pacientes con trasplante renal 166; Legionella con más de 23 especies y 30 serotipos distintos 167, su prevalencia en el período postrasplante es de alrededor del 20 %, y de ellos evolucionan a neumonía la tercera parte de los casos, en brotes epidémicos según la época del año tanto adquiridos en la comunidad, como nosocomiales 168-175. La clínica es similar a la causada por otros agentes etiológicos, salvo que presenta más manifestaciones extrapulmonares (sistema nervioso central y gastrointestinales). Se ha comprobado una incidencia mayor en los trasplantados que reciben dosis altas de corticosteroides por la consiguiente linfopenia y monocitopenia, y en aquellos pacientes con antecedentes de hemodiálisis de larga duración que provocan activación del complemento y depleción monocítica 176. La infección grave por Legionella sp. puede originar diferentes complicaciones: insuficiencia renal aguda bien por toxinas (acción directa del microorganismo), o por producción de mioglobinuria 177, 178, abscesos pulmonares 179, 180, neumotórax 181 e infección de las fístulas de los hemodializados 182. Los microorganismos del género Nocardia, son bacilos Gram-positivos, que tiempo atrás habían sido clasificados como hongos. Sus peculiaridades clínicas y de laboratorio justifican su descripción dentro de las bacterias. Su importancia como agente causal de infección en trasplantados renales ha disminuido considerablemente en los últimos años 183-186, aunque antes de la década de los 80 se habían comunicado brotes nosocomiales de transmisión persona-persona 187. En una serie sobre 1.255 trasplantes renales, su prevalencia fue del 0,7 % 188. En la serie publicada por Peterson, no está presente como agente responsable de infecciones 5, posiblemente por su excelente sensibilidad a fármacos tan utilizados en la profilaxis como el cotrimoxazol. El cuadro clínico es muy variable. Se han descrito casos de infección asintomática y otros de extrema gravedad que se manifiestan por infección pulmonar ( n ó d u l o s solitarios, focos de neumonía o absceso pulmonar con afectación frecuente de la pleura) y diseminación hematógena con metástasis del sistema nervioso central (hasta el 25 %), piel y tejidos blan- INFECCIONES Y TRASPLANTE RENAL dos 189-194. Lo habitual es que se presente en forma ins i d i o s a y progresiva, en ocasiones como abscesos subcutáneos 195. A veces no se encuentra el foco primario. Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealytic u m s o n bacterias cocoides de pequeño tamaño y crecimiento intracelular que pueden originar bacteriemia 196, artritis séptica 197, e infecciones urinarias y de la herida quirúrgica 198-199. Rhodococcus equii es un bacilo Gram-positivo, a veces ácido-alcohol res i s t e n t e , que produce una neumonía necrotizante crónica en pacientes inmunodeprimidos, fundament a l m e n t e con infección por el HIV, aunque se han descrito en trasplantados renales 2 0 0 , 2 0 1 . Recientemente se han comprobado otras localizaciones como pericarditis o linfadenitis 202. El pronóstico de los pacientes con esta infección es muy grave, a pesar del tratamiento antibiótico. Las bacterias anaerobias pueden causar en el trasplantado renal infecciones similares a las de la población general. La pres e n c i a de localizaciones habituales de estos microorganismos (mucosas y piel) determina que las infecciones aparezcan en estas localizaciones o se diseminen a partir de ahí: cavidad oral, intraabdominal, abscesos pulmonares y cerebrales e infecciones e n órganos isquémicos 8 . Los pacientes con insuficiencia renal crónica y trasplantados renales tienen mayor riesgo de padecer tuberculosis que la población normal 203-205, sin embargo, no existen demasiados datos en la literatura sobre su incidencia real 203, 205-212 . En países industrializados la prevalencia de esta infección es baja (inferior al 1 %) 213. La incidencia en los trasplantados norteamericanos es de 500 casos de tuberculosis por 100.000 habitantes y año, mient r a s que la cifra en la población general en dicho país y en la misma época fue del 13 por 100.000 hab i t a n t e s 2 0 7 - 2 1 4 . En nuestro país, la incidencia es de 259 por 100.000 habitantes, frente a una tasa de 35 por 100.000 en la población general 215. En la revisión realizada por Lichtenstein 207, destaca un 60 % de M.tuberculosis y un 40 % de micobacterias no tuberculosas (M. kansasii, M.chelonei y M.haemophilum). Esta proporción es similar a la descrita en pac i e n t e s con insuficiencia renal crónica, pero d i f e r e n t e a la encontrada en la población general 204, 216, 217. La infección por micobacterias en trasplantados tiene la característica de que se diseminan con frecuencia 218, que producen poca sintomatología clínica y que frecuentemente no dan manifestaciones pulmonares 213, 219 y sí atípicas, como abscesos cutáneos 220-223 o nefritis granulomatosa intersticial 224. Se han comunicado casos de lesiones ulcerosas en las extremidades inferiores, producidas por M.chelonei 225, 226. La mayoría de los casos de tuberculosis en trasplantados son debidos a reactivación, aunque ha habido casos de infección primaria a través del injer- to 207, 227. También se han descrito varios casos por M. haemophilum adquiridos en el hospital 228. No se ha comprobado la relación de rechazo y reactivación de la tuberculosis. La mortalidad en los casos de diseminación es muy elevada (37 %), o cuando se asocia a infecciones por otros patógenos oportunistas 219. La invasión de tejidos causada por hongos constituye un conjunto de enfermedades a las que se denomina micosis profundas o sistémicas. Existen dos categorías de infección oportunista fúngica: 1) hongos que raramente producen infección invasiva en pac i e n t e s inmunocompetentes como especies de Aspergillus spp., Candida spp., Mucor, Cryptococcus neoformans, y 2) diseminación de infección primaria o reactivación de micosis geográficas como histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis y parac o c c i d i o i d o m i c o s i s 2 3 , 24 . Las infecciones fúngicas afectan con relativa frecuencia a los trasplantados, siendo Candida spp. el microorganismo responsable más frecuente 229. Algunos autores han descrito una i n c i d e n c i a muy alta (hasta del 25 %), fundamentalmente en receptores diabéticos, pudiendo causar micosis sistémica 230. Estos agentes pueden dividirse de acuerdo a su morfología, en hongos levaduriformes (Candida sp. y Cryptococcus), hongos filamentosos (Aspergillus, Mucor, etc.) y de hifas septadas (Paecilomyces spp., Scedosporium apiospermum), y hongos dimorfos como Sporothrix schenckii que originan infecciones cutáneas aunque ocasionalmente en estos pacientes pueden producir infecciones sistém i c a s 2 3 1 , 2 3 2 . La localización más habitual de C a n d i d a spp., e s la orofaríngea (Muguet), que en ocasiones se extiende hacia tramos digestivos más bajos (esofagitis), pudiendo originar complicaciones graves como perforaciones. El segundo foco más frec u e n t e es el urinario, no debiéndose considerar la positividad aislada de un solo urocultivo en ausencia de sintomatología. Se han comunicado casos de obstrucción ureteral por «pelotas» de Candida spp. 233. D e b e tenerse en cuenta la contaminación vaginal, que puede ser fuente de infecciones posteriores. En ocasiones, las infecciones urinarias pueden dar lugar a pielonefritis fúngicas con eliminación de «bolas» que tienen la misma forma de los cálices renales. El mantenimiento del foco en el riñón trasplantado puede condicionar episodios de candidemia que provocan metástasis de otros órganos, fundamentalmente ocular (coriorretinitis con pérdida de visión). Las inf e c c i o n e s por otro hongos (Aspergillus spp., Cryptococcus spp. y Mucor), generalmente son menos frecuentes que en otros trasplantes y aparecen en etapas más tardías con respecto al trasplante renal 234, 235. Pueden invadir el pulmón u otros órganos, y su diagnóstico es difícil ya que no tienen un cuadro clínico ni radiológico característico 236. Las micosis invasivas 295 A. MORENO y J. VILARDELL son relativamente poco frecuentes, y a menudo se a s o c i a n con otros microorganismos como CMV o bacterias 5. Los cuadros más habituales son la invasión pulmonar por Aspergillus spp. 234, la infección diseminada por Candida spp. (generalmente en pacientes con factores predisponentes como antibioticoterapia previa, catéteres, etc.), afectación del SNC por Cryptococcus neoformans y Aspergillus spp. y, finalmente, la invasión de senos paranasales por hong o s filamentosos como Mucor o Aspergillus spp. (más frecuentes en pacientes diabéticos) 237-245. Los factores de riesgo que se asocian a infección por estos hongos invasivos son el tratamiento múltiple inmunosupresor con fármacos como OKT3 o suero antilinfocitario, con antibióticos de amplio espectro, e insuficiencia renal importante previamente a la aparición de la infección micótica 234 . Estas infecciones f ú n g i c a s invasivas comportan la mayor causa de mortalidad en los pacientes con trasplante de órgano sólido, alcanzando cifras de hasta un 30 a 100 % de los casos 6, 234, 246. La mortalidad de los pacientes con meningitis por Cryptococcus neoformans es de aprox i m a d a m e n t e el 50 % a pesar del tratamiento con anfotericina B y 5-fluorocitosina 247, 248. El diagnóstico a menudo es difícil, y se requiere la confirmación por cultivo de la invasión fúngica del parénquima correspondiente, con procedimientos agresivos 249. Se han d e s c r i t o casos aislados de infecciones por hongos inusuales como: hialohifomicosis cutánea por P. lilacinus con buena respuesta al tratamiento con griseofulvina oral 250, por Exophiala sp. que requirió desbridamiento quirúrgico 251, por Conidiobolus coronatus o Apophysomyces elegans cuya clínica y alteraciones histológicas fueron similares a la producida por Mucor 238, 252, 253, por Hansenula anómala como responsable de una infección de las vías urinarias 254, por Trichosporon beigelii a partir de lesiones cutáneas 255, y por Phialemonium spp. 256. El grupo de hongos constituido por las llamadas micosis regionales, denominadas de esta manera por presentarse en determinadas áreas geográficas como el territorio americano, no las vamos a detallar dada la escasa repercusión en nuestro medio 150, 257-266. Las infecciones parasitarias son escasas en los trasplantados renales. Pueden clasificarse en dos grupos: El que constituye reactivaciones de una parasitosis en cualquier área geográfica, y las primoinfecciones adquiridas en un área determinada donde es endémica. Se considerarán las debidas a protozoos, que pueden s e r de distribución universal como P.carinii y Toxoplasma gondii, o de distribución regional como Leishmania donovani. En segundo lugar las debidas a helmintos de las que se considerarán Strongyloides s t e r c o r a l i s y Schistosoma. L a infección por Pneumocystis carinii en el paciente inmunodeprimi296 do suele asociarse con otros patógenos, generalmente virus (en particular CMV), aunque también se han descrito asociado a hongos (Aspergillus spp.) 267. El cuadro de neumonía que provocan por separado es superponible, aunque en fases iniciales el bloqueo a l v é o l o - c a p i l a r es más intenso en la infección por P.carinii. La mayoría de las personas, ya desde la infancia, están infectadas por el parásito de forma asint o m á t i c a , quedando el protozoo latente en el pulmón. Se ha descrito una incidencia de un 3 a 9 %, siendo superior en los que reciben CsA como fármaco inmunosupresor 268, 269. Las primeras manifestaciones clínicas suelen ser fiebre elevada y tos seca con la aparición de un infiltrado intersticial hiliofugal que va extendiéndose hacia la periferia. La radiología de tórax incluye la presencia de infiltrados pulmonares generalmente bilaterales, de comienzo perihiliar y expansión centrífuga, con patrón radiológico intersticial y espacio aéreo. Habitualmente respeta los vértices. En ocasiones puede presentarse con patrones radiológicos atípicos, incluyendo afectación unilateral, derrame lobar, consolidación lobar, etc. 268. La infección es mucho menos frecuente en el trasplantado, que en el enfermo con SIDA. Se ha comprobado un aumento de la prevalencia en pacientes trasplantados que se han relacionado con enfermos afectos de SIDA, motivo por el que algunos autores consideran la posibilidad de transmisión de este protozoo entre pacientes inmunodeprimidos 270, 271. De forma similar a lo que sucede con la reactivación del CMV, la enfermedad puede presentarse de forma subclínica. Como profilaxis se ha utilizado cotrimoxazol a dosis bajas, administrado durante el período postrasplante en el que es más frecuente esta infección, generalmente coincidiendo con una mayor inmunosupresión farmacológica. También se han utilizado otras pautas de profilaxis como pentamidina inhalada, o dapsona y pirimetamina asociadas 272. Toxoplasma gondii es un protozoo que se encuentra infectando de forma latente a un elevado porcentaje de la población general y trasplantada 273. Es muy poco frecuente en el trasplantado renal 274, habiendo desaparecido como patógeno de algunas series, posiblemente a su susceptibilidad al cotrimoxazol (frecuente en la profilaxis de estos pacientes) 5. Se han comunicado alreded o r de 20 casos con afectación cerebral 2 7 5 . Se describen reactivaciones del parásito en el curso del t r a t a m i e n t o inmunodepresor antirrechazo, aunque sin sintomatología clínica 46, 276, así como primoinfecciones 277, 278. En el período postrasplante, la clínica se caracteriza por fiebre, leucopenia, infiltrados pulm o n a r e s , afectación del sistema nervioso central (SNC), que puede llevar a la muerte del paciente si no se trata precozmente 277, 279, 280. La leishmaniasis p o r L. donovani p u e d e afectar a pacientes adultos INFECCIONES Y TRASPLANTE RENAL normales, pero sólo se presenta como agente oportunista en pacientes con alguna enfermedad de base 281-289. Fernández-Guerrero y cols. 288 realizaron una revis i ó n en el que el 23 % de las leishmaniasis en pacientes inmunocomprometidos afectaban a trasplant a d o s renales. La enfermedad puede reactivarse o adquirirse en el período postrasplante. El cuadro clínico en el paciente inmunodeprimido puede diferir del clásico. La mayoría de los pacientes se presentan con fiebre y pancitopenia, y menos frecuentemente con hepatoesplenomegalia y/o hipergammaglobulinemia. Se ha descrito un caso de neumonía intersticial en un paciente con trasplante renal, en el que se demostró el parásito mediante lavado bronquioalveolar 290. Las infestaciones por otros parásitos son poco frecuentes en nuestro medio, por lo que se reseñan brevemente: Estrongiloides stercoralis puede causar una infección diseminada de extraordinaria gravedad en enfermos inmunodeprimidos entre los que destacan los insuficientes renales crónicos y los trasplantados renales, particularmente entre los pacientes que viven o han visitado áreas endémicas 291, 292. Se trata c a s i siempre de reactivaciones de una infección existente, aunque en ocasiones ha sido transmitido por el riñón trasplantado 291, 293-295. Las manifestaciones suelen ser gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) y respiratorias (tos, disnea, hemoptisis, infiltrados pulmonares, insuficiencia respiratoria), en gen e r a l con fiebre y ocasionalmente evolucionan a shock, pudiendo afectarse cualquier órgano 291, 292. Es frecuente que se asocie con otras infecciones, habitualmente bacterianas, que residen en el tubo digestivo. La mortalidad en pacientes inmunodeprimidos es superior al 50 % 296. Se han descrito más de 60 casos de esquistosomiasis tanto en donante como en receptor por S. mansoni y S. haematobium. Receptores y donantes (vivos) que recibieron tratamiento durante tres semanas antes del trasplante con praziquantel y oxamniquina, presentaron más infecciones urinarias y cálculos renales que los que no padecieron dicha infestación. Se reinfectaron por Squistosoma el 23 % de los pacientes con riesgo elevado 297. La enfermedad de Chagas originada por Trypasosoma cruzi suele transmitirse por transfusiones de sangre, clínicam e n t e asintomáticos la mayoría de los casos, sólo demostrada por serología 276, 298. La mejor forma de controlar y luchar por la supervivencia de estos pacientes y de forma secundaria, del injerto, es realizar un programa de profilaxis de las infecciones más comunes en cada trasplante, y que deben contemplarse en los programas de trasplante renal. Para ello, debe tenerse en cuenta que las infecciones en los receptores de órganos puede deberse tanto a la adquisición de un agente microbiano exógeno, como a la reactivación de un micro- organismo presente en el receptor en estado latente. Pueden prevenirse infecciones bacterianas, por micobacterias, víricas, fúngicas y por parásitos, mediante una serie de medidas que, de forma resumida, incluy e n : calendarios de vacunaciones usuales: Virus influenzae 147, virus de la hepatitis B 299, 300, varicela 83, CMV (de dudosa eficacia) 301, 302, neumococos en especial en esplenectomizados 303-306. Debido a la grav e d a d que implica fundamentalmente la infección por el virus VIH, se aconseja no aceptar órganos de donantes que formen parte de algún grupo de riesgo conocido (hemofilia, drogadicción, etc.), a pesar de la negatividad serológica, ya que podría encontrarse e n el período de incubación. Asimismo, es conveniente determinar Ac y Ag para VIH a los presuntos donantes antes de ser transfundidos con cantidades masivas que puedan diluir y negativizar falsamente los tets 109. Profilaxis antimicrobiana frente a bacterias u s u a l e s que originan infección urinaria frecuentemente 23, 51, 189, 307-310 y oportunistas (Salmonella sp., Listeria sp., Nocardia sp.) 23, 189, 305, 311. Profilaxis frente a protozoos con cotrimoxazol (P. carinii y Toxoplasma gondii) 5, 272, 305,307, 309, 312-314; antifúngica en período de mayor inmunodepresión y/o diabéticos con imidazoles o anfotericina 246, 305, 315, 316; antituberculosa (isoniacida) en pacientes de riesgo 207, 317-320 y antivírica (aciclovir o ganciclovir) para prevenir la infección primaria por CMV y VHS 321-333. Bibliografía 1. O c h i a n i T, Toma H, Oka T, Takagi H, Kashiwabara H, Ishibashi M, Fukao K, Ota K, Hashimoto I, Sonoda T e Iwasaki Y: A japanese trial of cyclosporine in living related and cadaveric renal transplantation Transplant Proc 17:2035, 1985. 2. Vincenti F, Amend W, Feduska NJ, Duca RM y Salvatierra O: Improved outcome following renal transplantation with reduction in the immunosuppression therapy for reyection episodes. Am J Med 69:1, 1980. 3. Lai K, Huang CC, Chu SH, Chuang CK y Huang JY: Clinical analysis of 206 cases of kidney transplantation. J Formos Med Assoc 91 (4):405-412, 1992. 4. 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