NEFROLOGIA. Vol. XV. Núm. 4, 1995 EDITORIAL Indicaciones y limitaciones del calcitriol i.ntravenoso J B. Cannata Unidad de Investigación. Metabolismo Oseo y Mineral. Instituto Reina Sofia de Investigación Nefrológica. Hospital Central de Asturias. Universidad de Oviedo. Si tenemos en cuenta las importantes variaciones que ha experimentado el concepto de osteodistrofia renal y las posibilidades terapéuticas de esta entidad en los últimos años 1, 2, no debe resultarnos extraño que todavía no hayamos podido estandarizar y homogeneizar el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario. El gran problema radica en la dificultad de poder diseñar un tratamiento «a medida» en una enfermedad en la que año tras año vamos completando el conocimiento de su etiopatogenia 3, 4. Hoy día sería fácil llegar a un cierto grado de consenso sobre qué criterios exigiríamos para el diagnóstico de hiperparatiroidismo secundario 5, 6, pero donde existiría una gran controversia sería en ponernos de acuerdo en cómo trataríamos dicho cuadro. Hace veinte años, cuando el principal peso etiopatogénico recaía sobre la presencia de hipocalcemia, la mayoría de nuestras aproximaciones terapéuticas estaban destinadas a promover un balance positivo de calcio, fundamentalmente a través de los líquidos de diálisis. La posibilidad de poder administrar calcitriol dio un giro sustancial al manejo de estos pacientes, pero a la vez aparecieron numerosos interrogantes para alguno de los cuales todavía no tenemos respuesta definitiva. No obstante, la experiencia que hemos acumulado tras varios años de prescribir calcitriol nos permite abordar algunas de estas dudas de gran trascendencia en la práctica diaria. El objetivo de este editorial no es hacer una revisión exhaustiva de la utilización de vitamina D en la insuficiencia renal, sino centrarse particularmente en l a s indicaciones y limitaciones que tiene el tratam i e n t o con calcitriol intravenoso. La controversia que este tema suscita queda claramente demostrada por los datos existentes en la literatura y por los dos artículos de este mismo número de NEFROLOGIA. 7-9, 13. Correspondencia: Dr. J. B. Cannata Andía. Unidad de Investigación. Hospital Central de Asturias. Apartado, 243. 33080 Oviedo. En la actualidad se acepta que los tres grandes resp o n s a b l e s del desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en la insuficiencia renal crónica son: el déficit de calcitriol, la hipocalcemia y la hiperfosforemia, factores que de forma aislada, pero a su vez también de forma conjunta, regulan la producción de parathormona. Al hablar del papel que juega el calcitriol en el control de la función paratiroidea es n e c e s a r i o distinguir dos efectos diferentes que no siempre se tienen en cuenta; me refiero, por un lado, al papel del calcitriol como hormona que debe ser sustituida a dosis fisiológica como consecuencia de la insuficiencia renal crónica con objeto de normalizar sus niveles en sangre, y por otro lado, a su utilización a dosis farmacológicas, intentando alcanzar niveles elevados de calcitriol que permitan actuar, por un lado, sobre los receptores paratiroideos, y por otro lado, incrementar la calcemia para la frenar la síntesis y liberación de paratormona 14-17. Después de más de quince años de experiencia en la utilización del calcitriol, parece claro que en amb o s casos --dosis fisiológica o farmacológica-- el o b j e t i v o a alcanzar es diferente. La utilización de calcitriol en dosis fisiológicas (0,5 µg a 1,5 µg/semana) tendrían un objetivo fundamentalmente preventivo. Su administración debería iniciarse precozmente 18 para evitar la progresión del hiperparatiroidismo secundario y el tener que enfrentarse con las dificult a d e s que entraña el control de los estadios más avanzados de la enfermedad 2, 19. La situación es diferente cuando nos planteamos la utilización de calcitriol en dosis farmacológicas en pacientes que, por falta de una actitud preventiva y, en definitiva, por u n manejo inadecuado de su hiperparatiroidismo secundario, han desarrollado un cuadro de hiperactividad paratiroidea de mayor envergadura. Estas situaciones son paradójicamente cada vez más frecuentes, dado que, si bien por un lado tenemos mayores opciones y posibilidades terapéuticas para el control del hiperparatiroidismo, por otro lado también aumenta la supervivencia de pacientes en diálisis y, como consecuencia, a partir de los 10 años, y especialm e n t e a partir de los 15 años en diálisis, se 307 J. B. CANNATA incrementa de un modo considerable la necesidad de realizar paratiroidectomías como último recurso eficaz para controlar esta alteración 13, 20, 21. Calcitriol oral vs calcitriol intravenoso En principio parece razonable que el reemplazo fisiológico en pauta continua con calcitriol como medida preventiva se haga mediante administración oral a bajas dosis 1 8 , la respuesta ya no es tan simple cuando nos referimos al uso del calcitriol a dosis farmacológicas. La mayoría de trabajos publicados indican que se obtiene un mayor efecto sobre los receptores de calcitriol cuando se consiguen elevaciones no sostenidas del calcitriol en sangre (picos) en comparación c o n ascensos moderados mantenidos durante un tiempo mayor 9, 19, 22-24. Estos picos de calcitriol alcanzan niveles cercanos a 500 pg/ml cuando se utiliza calcitriol intravenoso (2-4 µg) y son significativamente menores cuando se utilizan dosis similares en pulsos orales, infusiones continuas o administración int r a p e r i t o n e a l 2 2 , 24, 30 . El hecho de que el calcitriol sufra una degradación en el intestino antes de su absorción justifica que se necesiten dosis orales superiores para obtener el mismo efecto que con su administración intravenosa. Por otro lado, las dificultades que entraña administrar dosis orales altas (elevado número de comprimidos) justifican que en la actualidad la forma intravenosa sea la más utilizada en estas circunstancias. Si bien existen muchos estudios que intentan resp o n d e r qué tipo de prescripción es la más conveniente, la mayoría son dificilmente comparables porque no existe homogeneidad ni en la selección de pacientes ni en la dosis y pautas de administración del calcitriol. En líneas generales, excepto algún estudio reciente con resultados contradictorios 25, la mayoría parecen indicar que la administración de calcitriol intravenoso resulta más efectiva que los pulsos orales 26-31, siendo algo inferior la incidencia de hipercalcemia e hiperfosforemia con las pautas intravenosas. ¿Existen criterios objetivos para seleccionar qué pacientes van a responder al calcitriol intravenoso? Si bien existen respuestas individuales muy difícil e s de predecir, y en ocasiones, la única forma de comprobar si la administración de calcitriol intraven o s o será efectiva o no es iniciar un período de p r u e b a con la administración del mismo, hoy día disponemos de algunos criterios que pueden colaborar tanto en la selección de los pacientes que se po308 drían beneficiar del calcitriol intravenoso como también en la decisión de suspender precozmente el uso del mismo. U n obstáculo de gran importancia para obtener una respuesta favorable con calcitriol intravenoso es la hiperfosforemia. Si bien no existe un límite preciso, el número de fracasos terapéuticos es elevado con niveles de fósforo superiores a 7 mg/%. El papel que la hiperfosforemia puede jugar en la etiopatogenia del hiperparatiroidismo secundario es múltiple; de ellos, ha ganado importancia en los últimos años el papel de la hiperfosforemia como estimulante directo de la producción de parathormona, por un lado como fruto de los resultados de estudios experimentales 32, 33, pero también como consecuencia de la experiencia clínica, que nos ha enseñado que corregir la calcemia y l o s niveles de calcitriol puede ser poco efectivo o hasta inefectivo en el control del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con hiperfosforemia manten i d a 7 , 9, 12, 25 . Este hecho podría explicar, al menos parcialmente, la amplia gama de respuestas encontradas tras la utilización de calcitriol intravenoso en pacientes que, a priori, serían comparables por su grado de hiperparatiroidismo, pero que a lo largo del tratamiento demuestran grandes diferencias en su respuesta y en el control de la fosforemia. El desarrollo de hiperfosforemia con calcitriol oral es, en la mayoría de estudios, superior al que se observa con calcitriol intravenoso 25-31. De hecho, ésta suele ser una de las razones frecuentes para abandonar la vía oral e intentar la intravenosa. No obstante, e s necesario tener en cuenta que con esta última también se produce hiperfosforemia y es importante plantearse la reducción del fósforo de la dieta. Este objetivo es muy difícil de cumplir y habitualmente es necesario aumentar la dosis de captores del fósforo, lo que en ocasiones puede llegar a duplicar o triplicar las necesidades basales 19, 25. Resulta muy dificil controlar el fósforo sérico con carbonato de calcio, por un lado porque facilita la aparición de hipercalcemia y por otro porque su efectividad es menor que la de los compuestos alumínicos. Esto ha conllevado a un incremento en la utilización de hidróxido de aluminio como captor del fósforo 7, 25, 30. Según datos r e c i e n t e s recogidos en 105 centros españoles, un 40 % de un total de 6.560 pacientes en diálisis toman hidróxido de aluminio, ya sea como único captor de fósforo o asociado a carbonato de calcio 34. C o m o ya se ha comentado, la hipercalcemia es otro factor que puede condicionar el tratamiento con calcitriol intravenoso. Si bien debido a la menor sensibilidad de la glándula paratiriodea al calcio son necesarios niveles de calcio en sangre por encima de lo normal para poder reducir la síntesis y liberación de p a r a t h o r m o n a 1 6 , 35, 36 , calcemias superiores a 11,5 mg/% obligan a reducir o suspender temporalmente CALCITRIOL INTRAVENOSO el tratamiento con calcitriol intravenoso. Con objeto de evitar la aparición y la severidad de los episodios hipercalcémicos y poder utilizar dosis elevadas de calcitriol intravenoso es necesario reducir la concentración de calcio del baño de diálisis a 2,5 mEq/l. Las hipercalcemias aisladas que se corrigen fácilmente con suspensión y/o reajuste de la dosis de calcitriol, al igual que las hiperfosforemias, que se cont r o l a n fácilmente con incrementos del captor de fósforo, no deben ser motivo para rechazar definitivamente el tratamiento con calcitriol intravenoso, dado que ambos son fenómenos esperados de la admin i s t r a c i ó n de esta hormona. Además, si bien pretendemos que los picos de calcitriol intravenoso actúen directamente sobre los receptores de la glándula paratiroidea, la mayoría de estudios indican que también existe una relación directa y estrecha entre el ascenso de calcio sérico y el control del hiperparatiroidismo. En aquellos pacientes en los que el control de la calcemia y la fosforemia sean un problema repetitivo y, por lo tanto, sea muy difícil controlar el producto calcio-fósforo, será en quienes resultará imprescindible valorar precozmente la necesidad y/o utilidad de mantener el tratamiento con calcitriol intravenoso y en los que será necesario considerar la paratiroidectomía 7, 8, 11, 36-38. P o r último, otro factor de gran importancia que p u e d e ayudar a presagiar una mayor resistencia al c a l c i t r i o l intravenoso es la presencia de glándulas muy hiperplásicas, especialmente nodulares, las que habitualmente se asocian con niveles muy elevados de parathormona. En estas circunstancias se ha comprobado una escasa densidad de receptores de calcitriol, mucho más acusada en las formas nodulares de hiperplasia; por lo tanto, existe una menor capacidad para poder sensibilizar a la glándula con la administración de calcitriol intravenoso 39, 40. Parece existir una correlación negativa entre densidad de receptores de calcitriol y tamaño glandular 39 y, a su vez, entre este último y la respuesta al calcitriol intravenoso 7. En hiperplasias nodulares se ha descrito una tendencia a la proliferación y al crecimiento monoclonal, que según algunos autores serían indicación suficiente para no retrasar el tratamiento quirúrgico de la glándula 41-43. Si bien los primeros resultados publicados parecían indicar que el calcitriol podría ser eficaz en la reducción del tamaño de glándulas paratir o i d e a s con tamaños cercanos a 1 cm3 4 4 , estudios posteriores no han comprobado reducciones de tamaño en glándulas de 1 a 3 cm3 25, 45, 46. Por lo tanto, en la actualidad no existen datos convincentes que confirmen que con la utilización de calcitriol intravenoso se obtengan reducciones significativas y clínicamente relevantes del tamaño glandular. Los niveles de parathormona también pueden ser un indicador, si bien existen estudios que demues- tran que se puede obtener respuesta con calcitriol intravenoso en pacientes con cifras superiores a 15 veces la concentración máxima normal. En estas circ u n s t a n c i a s extremas se obtiene un elevado porcentaje de fracasos terapéuticos 7, 25. ¿Cuánto tiempo y a qué dosis se debe intentar el uso de calcitriol intravenoso? La respuesta más facil a esta pregunta es la referente a la dosis. La mayoría de estudios indican que las dosis iniciales más efectivas oscilan entre 1 y 2 µg/3 veces por semana, y que son aconsejables incrementos progresivos (0,5 µg/semana) hasta llegar a dosis de 4-5 µg/3 veces por semana, teniendo como límite del incremento de la dosis de calcitriol el desarrollo d e hipercalcemia, hiperfosforemia o de productos calcio-fósforo superiores a 70-75. De hecho, en general, se suele llegar a cualquiera de estos límites antes de alcanzar las dosis máximas señaladas 25, 27. El tiempo que debe mantenerse el tratamiento con calcitriol intravenosos para poder decidir si hay o no respuesta es algo más polémico. No obstante, si se revisa cuidadosamente la literatura se llega a la conclusión de que quienes van a beneficiarse del tratam i e n t o con calcitriol intravenoso con esquemas y dosis como las antes mencionadas muestran signos evidentes de respuesta en las primeras 8-10 semanas de tratamiento 25, 29, 30. En dicho período, los pacientes que catalogaremos como respondedores suelen mostrar descensos significativos de la parathormona y algo más tarde ascensos significativos mantenidos de la calcemia. Durante este primer período se suelen observar las mayores diferencias entre el grupo de pacientes que van a responder o no al calcitriol y, en líneas generales, sólo en los pacientes respondedores se suelen apreciar descensos de parathormona dosis-dependiente 7. Una evaluación muy estrecha de estas 8-10 primeras semanas de tratamiento, con controles frecuentes analíticos, pueden ayudarnos a no retrasar innecesariamente una paratiroidectomía en aquellos pacient e s que se muestren resistentes al tratamiento con calcitriol, muy especialmente en aquellos que sepamos que cumplen uno o más de los criterios que se han mencionado previamente como posibles marcadores de fallo terapéutico al calcitriol intravenoso. Limitaciones del calcitriol intravenoso en el hiperparatiroidsmo secundario avanzado En los casos más avanzados de hiperparatiroidismo secundario es cuando se han utilizado las dosis más elevadas de calcitriol con la intención de actuar de 309 J. B. CANNATA forma directa sobre la glándula sensibilizando a los receptores de calcitriol. En estas situaciones es tamb i é n cuando tenemos menos tiempo para perder esperando una respuesta que tal vez no llegue. La utilización de calcitriol intravenoso en hiperparatiroidismos muy avanzados no fue la indicación inicial de este producto 47. No obstante, la efectividad que desde un primer momento mostró la pauta intravenosa comparada con la pauta continua oral hizo que la primera se convirtiera rápidamente en una alternativa a la paratiroidectomía. En diversos estudios se comprobó su eficacia en pacientes, que tenían elevaciones muy importantes de parathormona (15-25 veces por encima de valores normales) 12, 48 y en los que se intentó este tratamiento para evitar el tratamiento quirúrgico. Estos resultados positivos y el temor a la realización d e paratiroidectomías en pacientes en los que no siempre se había descartado adecuadamente la no existencia de sobrecarga alumínica ­imprescindible antes de cualquier paratiroidectomía­ 49-50 trajeron como consecuencia que el calcitriol intravenoso se haya utilizado especialmente en situaciones de hiperparatiroidismos extremos con la intención de no llegar a la cirugía y no en aquellos cuadros menos avanzados, en donde su efectividad es superior. A esta actitud la debemos juzgar desde la óptica actual como parcialmente errónea, pero nos ha permitido comprobar las limitaciones que en esas circunstancias tiene la utilización del calcitriol intravenoso. Los aciertos y los fallos han colaborado en que hoy día podamos conocer con mayor precisión en qué situaciones tenemos posibilidades de éxito y en cuáles éste puede ser dudoso. Hemos aprendido que si bien en muchas circunst a n c i a s extremas puede estar justificado y ser de utilidad un ensayo terapéutico con calcitriol intravenoso, la severidad del cuadro y la coexistencia de algunas circunstancias como las ya analizadas pueden no ser las idóneas para obtener el máximo beneficio de la administracion intravenosa de esta hormona. Haber definido las causas que favorecen la resist e n c i a al tratamiento con calcitriol intravenoso no significa que en esas circunstancias su utilización esté sistemáticamente contraindicada, pero sí significa, que si por distintas razones se decide su administración, ésta deberá estar basada en un análisis cuidadoso y ponderado de la situación, conociendo sus limitaciones para no juzgar como fracaso a aquellos casos que ya se sabe que pueden serlo antes de iniciar el tratamiento. Comentarios finales Es evidente que a la luz de los conocimientos y experiencias actuales es necesario replantearse cuáles son las indicaciones y las limitaciones del uso de cal310 citriol intravenoso. En esta revisión hemos puesto especial énfasis en el análisis de las limitaciones porque son las que nos conducirán a cometer errores o albergar falsas expectativas, pero es muy importante que esto nos conduzca a reflexionar sobre las indicaciones de la administración intravenosa de esta hormona. El control médico del hiperparatiroidismo sec u n d a r i o muy avanzado es sumamente difícil y es u n a de las alteraciones más invalidantes del tratamiento dialítico. Es imprescindible cambiar de actitud, utilizando el calcitriol intravenoso cuando el hiperparatiroidismo secundario es todavía moderado (tal vez a partir de parathormonas Intactas® 5-7 veces el máximo del valor normal), cuando el tamaño gland u l a r sea probablemente todavía reversible 5 1 y no mantener más tiempo del necesario una pauta de tratamiento oral continua inefectiva de reemplazo fisiológico de la hormona y ser simples observadores del agravamiento de la situación. Si adoptamos esta postura, que, a la luz de los conocimientos actuales, parece la más razonable, tenemos que hacer una vigilancia más estrecha de los niveles de parathormona con controles más frecuentes de los que la que habitualmente hacemos cuando se administra el calcitriol oral de forma continua, con objeto de evitar la supresión excesiva de la función paratiroidea, (no disminuir los niveles de parathormona por debajo de 2-3 veces el máximo valor normal), dado que existe el riesgo de inducir la aparición de una enfermedad ósea adinámica, la cual todavía tiene un pronóstico incierto 1, 52-54. Además, si al utilizar el calcitriol intravenoso en pacientes con hiperparatiroidism o moderado, el control de la fosforemia se hace muy difícil y el precio que hay que pagar para controlar el fósforo sérico es utilizar durante periodos prolongados hidróxido de aluminio, será necesario rec o n s i d e r a r nuestra postura dado que en estas circunstancias, aumentaremos la exposición oral al aluminio al mismo tiempo que estamos suprimiendo la función paratiroidea y esta combinación hace más vulnerable al hueso al efecto tóxico del aluminio 55. Agradecimientos Los estudios sobre Metabolismo Oseo y Mineral han rec i b i d o apoyo de FIS 94/1901 E, FICYT, Instituo de Cooperación Iberoamericana y Universidad de Oviedo. A M. L. Rodríguez y a S. Barretto por su colaboración en la preparación de este manuscrito. Bibliografía 1. C a n n a t a JB, Gómez Alonso C, Grosso S, Altadilla y Días López JB: Osteodistrofia Renal: Clasificación y concepto actual. Nefrología 15 (supl 1), 20-24, 1995 . 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